《消旋1,1＇联2萘酚的优先结晶拆分法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《消旋1,1＇联2萘酚的优先结晶拆分法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103121923 A (43)申请公布日 2013.05.29 CN 103121923 A *CN103121923A* (21)申请号 201210569797.8 (22)申请日 2012.12.25 C07C 37/86(2006.01) C07C 39/14(2006.01) (71)申请人 广西壮族自治区化工研究院 地址 530001 广西壮族自治区南宁市望州路 北二里 7 号 (72)发明人 孙果宋 陈渊川 阮恒 韦志明 章慧 郑明贤 刘宇宏 张燕娟 (54) 发明名称 消旋 1,1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分法 (57) 摘要 本发明公开了消。
2、旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的一 种简易的手性拆分方法。其步骤是在饱和或过 饱和消旋 BINOL 和 Me4NCl 混合溶液中循环加入 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 使其 对映异构体稍稍过量而造成不对称环境， 这样， 与 晶种手性相同的异构体就会从溶液中结晶出来， 经重结晶及解离便可分别得到 e.e. 值大于 99 的 R-BINOL 和 S-BINOL。该方法操作简单、 成本低 廉、 绿色环保， 可以得到高对映纯度的联萘酚。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明。
3、专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103121923 A CN 103121923 A *CN103121923A* 1/1 页 2 1. 一种消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于， 在饱和或过饱和消 旋 BINOL 和 Me4NCl 混合溶液中循环加入 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 使其 对映异构体稍稍过量而造成不对称环境， 这样， 与晶种手性相同的异构体就会从溶液中结 晶出来， 经重结晶及解离便可分别得到 e.e. 值大于 99的 R-BINOL 和 S-BINOL ； 该方法包括。
4、以下步骤 ： (1)晶种 ： 将一对映纯BINOL分别加入溶剂中， 加入Me4NCl， 加热搅拌， 使Me4NCl完全溶 解后继续加热至沸腾， 静置析晶， 得到对应的 BINOLMe4NCl 晶种 ； (2) 结晶 ： 往溶剂中加入消旋 BINOL 和 Me4NCl， 加热搅拌， 待消旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 趁热过滤， 滤液冷却后加入步骤 (1) 所得对应的对映纯 BINOLMe4NCl 晶种， 搅拌析晶， 得该对映纯 BINOLMe4NCl 晶体产物 ； 补充原料和溶剂， 加 热搅拌， 滤液冷却至室温后加入步骤(1)所得另一对映纯BINOL Me4NCl。
5、晶种， 搅拌析晶， 得 另一对映纯 BINOLMe4NCl 晶体产物 ； 重复以上结晶操作， 可再分别得到 R-BINOLMe4NCl 产物和 S-BINOLMe4NCl 产物 ； (3) 拆分 ： 分别收集步骤 (2) 各步产物， 对两对映纯 BINOLMe4NCl 晶体粗产物分别进 行重结晶， 收集针状晶体， 针状晶体 e.e 值大于 99； 将针状晶体溶于乙醚水 (1 1) 混合 液中， 分液， 分别收集两相溶液， 风干 ； 从两对映纯 BINOLMe4NCl 晶体乙醚相收集得到为相 反手性的一对手性 BINOL 产物， 而从水相收集得到的固体均为四甲基氯化铵 ； 所述的对映纯 BINO。
6、L 为 R-BINOL 和 S-BINOL ； 所述的溶剂为甲醇。 2. 如权利要求 1 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 1) 中， 所述对映纯 BINOL 与 Me4NCl 的摩尔比为 1 1。 3. 如权利要求 1 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 1) 中， 所述对映纯 BINOL 与溶剂量的比为 0.5g 10mL。 4. 如权利要求 1 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 1) 中， 所述静置析晶的时间为 48h。 5. 如权利要求 1。
7、 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 2) 中， 所述消旋 BINOL 与 Me4NCl 的摩尔比为 1 1。 6. 如权利要求 1 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 2) 中， 所述加入 BINOLMe4NCl 晶种的量为溶液中 BINOL 和 Me4NCl 总量的 0.01 0.10。 7. 如权利要求 1 所述的消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分方法， 其特征在于在 步骤 2) 中， 所述搅拌析晶的时间为 16h。 8.如权利要求1所述的消旋1， 1-联-2-萘酚的优先结晶拆。
8、分方法， 其特征在于在步 骤 2) 中， 所述补充原料的量为前一步析出的晶体量， 所述补充溶剂的量为损失的溶剂量。 权 利 要 求 书 CN 103121923 A 2 1/3 页 3 消旋 1,1 - 联 -2- 萘酚的优先结晶拆分法 技术领域 0001 本发明涉及一种手性化合物的拆分方法， 具体是 ： 消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚一种绿 色简易的手性拆分方法。 背景技术 0002 优先结晶法是一种传统的外消旋体拆分方法， 它操作简单、 成本低廉， 但仅适用 于能形成聚集体的外消旋混合物 (Conglomerate， 简称 Congl.) 的拆分。虽然消旋 BINOL 本身为外消旋化。
9、合物， 但研究表明， 在外消旋 BINOL 的甲醇溶液中加入等摩尔质量的四甲 基氯化铵， 在不同浓度下可分别得到两种包结络合物， 文献报道已证实其中一种包结络 合物为外消旋聚集体 Congl.， 而另一种为外消旋化合物 (Yoshizawa K， Toyota S， Toda F.Tetrahedron， 2004， 60 ： 7767-7774)。因此， 我们可以采用优先结晶法对能形成 Congl. 的包结络合物进行诱导结晶， 分批次得到的结晶产物经重结晶和解离可得对映纯的手性 BINOL。除了 Toda 等的细致研究外， 前人已总结出一系列影响优先结晶拆分的因素 ( 叶秀 林， 立体化学，。
10、 北京 ： 北京大学出版社， 1999 ； 尤启东， 林国强主编， 手性药物 - 研究与应用， 北京 ： 化学工业出版社， 2004， 第 6 章 ； 美 伊莱尔 E L， 威伦 S H， 多伊尔 M P 著， 基础有机 立体化学， 邓并主译， 北京 ： 科学出版社， 2005， 第 6-7 章 .)。我们在前人的研究基础上， 进 一步摸索出优先结晶法拆分外消旋 BINOL 的实验条件。对影响拆分效率的操作方法和条件 进行优化， 可达到很好的拆分效果。 发明内容 0003 本发明的目的旨在提供消旋 1， 1 - 联 -2- 萘酚的一种简易的手性拆分方法。 原理是 ： 在饱和或过饱和消旋 BIN。
11、OL 和 Me4NCl 混合溶液中循环加入 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 使其对映异构体稍稍过量而造成不对称环境， 这样， 与晶种手性相 同的异构体就会从溶液中结晶出来， 经重结晶及解离便可分别得到 e.e. 值大于 99的 R-BINOL 和 S-BINOL。 0004 本发明的具体拆分路线如下 ： 0005 (1)晶种 ： 将一对映纯BINOL分别加入溶剂中， 加入Me4NCl， 加热搅拌， 使Me4NCl完 全溶解后继续加热至沸腾， 静置析晶， 得到对应的 BINOLMe4NCl 晶种 ； 0006 (2) 结晶 ： 往溶剂中加入消旋 BINOL 和。
12、 Me4NCl， 加热搅拌， 待消旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 趁热过滤， 滤液冷却后加入步骤 (1) 所得对应的对映纯 BINOL Me4NCl 晶种， 搅拌析晶， 得该对映纯 BINOL Me4NCl 晶体产物 ； 补充原料和溶剂， 加热 搅拌， 滤液 冷却至室温后加入步骤 (1) 所得另一对映纯 BINOLMe4NCl 晶种， 搅拌析晶， 得 另一对映纯 BINOLMe4NCl 晶体产物 ； 重复以上结晶操作， 可再分别得到 R-BINOLMe4NCl 产物和 S-BINOLMe4NCl 产物 ； 0007 (3) 拆分 ： 分别收集步骤 (2) 各步产物。
13、， 对两对映纯 BINOLMe4NCl 晶体粗产物分 别进行重结晶， 收集针状晶体， 针状晶体 e.e 值大于 99 ； 将针状晶体溶于乙醚水 (1 1) 说 明 书 CN 103121923 A 3 2/3 页 4 混合液中， 分液， 分别收集两相溶液， 风干 ； 从两对映纯 BINOLMe4NCl 晶体乙醚相收集得到 为相反手性的一对手性 BINOL 产物， 而从水相收集得到的固体均为四甲基氯化铵 ； 0008 在步骤 (1) 中， 所述溶剂为甲醇 ； 所述对映纯 BINOL 为 R-BINOL 或 S-BINOL ； 所述 对映纯 BINOL 与 Me4NCl 的摩尔比为 1 1 ； 所。
14、述对映纯 BINOL 物质的量与溶剂体积比为 0.5g 10mL ； 所述静置析晶的时间为 48h。 0009 在步骤 (2) 中， 所述溶剂为甲醇 ； 所述消旋 BINOL 与 Me4NCl 的摩尔比为 1 1 ； 所 述加入 BINOL Me4NCl 晶种的量为溶液中 BINOL 和 Me4NCl 总量的 0.01 0.10； 所述搅 拌析晶的时间为 16h ； 所述补充原料的量为前一步析出的晶体量， 所述补充溶剂的量为损 失的溶剂量。 0010 在步骤 (3) 中所述对两对映纯 BINOLMe4NCl 晶体产物分别进行重结晶， 是用甲 醇对粗产物进行重结晶 ； 所述混合溶剂为乙醚水 (1。
15、 1) 混合液。 附图说明 0011 图 1 为 R-BINOL Me4NCl 晶体的 HPLC 分析。在图 1 中， 横坐标为时间 T/min， 纵坐 标为电压 A/mAU。 0012 图 2 为 S-BINOL Me4NCl 晶体的 HPLC 分析。在图 2 中， 横坐标为时间 T/min， 纵坐 标为电压 A/mAU。 0013 图3为(R)-BINOL Me4NCl和(S)-BINOL Me4NCl晶体的CD谱图分析。 在图3中， 横 坐标为波长 /nm， 纵坐标为相对吸收强度 /(dm3mol-1cm-1) ； 实线为 (R)-BINOL Me4NCl 晶体 ； 虚线为 (S)-BI。
16、NOLMe4NCl 晶体。 具体实施方式 0014 以下实例对本发明做进一步说明。 0015 实施例 1 0016 将 R-BINOL 和 S-BINOL 各 0.5000g 溶于 10mL 甲醇中， 加入 0.1930g Me4NCl， 加热 搅拌使 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 静置析晶 48h， 分别得到 0.6027g 和 0.6122g 的 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 产率为 86.97和 88.34。 0017 将 5.70g rac-BINOL 和 2.20g Me4NCl 加 入 70mL 甲 醇 中，加 热 搅 拌 待 消 。
17、旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 趁热过滤， 滤液冷却至室温后加入 3.0mgR-BINOLMe4NCl 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 R-BINOLMe4NCl 0.83g ； 补充消旋 BINOLMe4NCl 0.83g 并补充甲醇至总体积 70mL， 加热搅拌待消旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶 解后继续加热至沸腾， 滤液冷却至室温后加入 3.0mg S-BINOL Me4NCl 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 S-BINOLMe4NCl1.18g。重复以上结晶操作， 可再分别得到 R-BINOLMe4NCl 产物 0.74g 和 S-BIN。
18、OLMe4NCl 产物 0.72g。 0018 分别收集各步产物， 得到 1.57g 的 R-BINOLMe4NCl 和 1.90g 的 S-BINOLMe4NCl 粗产物。用甲醇分别对粗产物进行重结晶， 收集针状晶体， 其 e.e 值大于 99。将针状晶体 溶于乙醚水 (1 1) 混合液中， 分液， 收集两相溶液， 风干。从乙醚相收集得到为相反手性 的一对手性 BINOL 产物， 而从水相收集得到的固体为四甲基氯化铵。 0019 实施例 2 说 明 书 CN 103121923 A 4 3/3 页 5 0020 将 R-BINOL 和 S-BINOL 各 1.0000g 溶于 20mL 甲醇。
19、中， 加入 0.3860g Me4NCl， 加热 搅拌使 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 静置析晶 48h， 分别得到 1.2014g 和 1.2490g 的 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 产率为 86.68和 90.12。 0021 将 11.40g 消 旋 BINOL 和 4.40g Me4NCl 加 入 140mL 甲 醇 中， 加 热 搅 拌 待 消 旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 趁热过滤， 滤液冷却至室温后加入 6.0mgR-BINOLMe4NCl 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 R-BINOLMe4。
20、NCl 1.76g ； 补充消旋 BINOL Me4NCl 1.76g 并补充甲醇至总体积 140mL， 加热搅拌使消旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶 解后继续加热至沸腾， 滤液冷却至室温后加入 6.0mg S-BINOL Me4NCl 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 S-BINOLMe4NCl 2.60g。重复以上结晶操作， 可再分别得到 R-BINOLMe4NCl 产物 1.76g 和 S-BINOLMe4NCl 产物 1.56g。 0022 分别收集各步产物， 得到 3.52g 的 R-BINOLMe4NCl 和 4.16g 的 S-BINOLMe4NCl 粗产物。用甲醇分别。
21、对粗产物进行重结晶， 收集针状晶体， 其 e.e 值大于 99。将针状晶体 溶于 乙醚水 (1 1) 混合液中， 分液， 收集两相溶液， 风干。从乙醚相收集得到为相反手性 的一对手性 BINOL 产物， 而从水相收集得到的固体为四甲基氯化铵。 0023 实施例 3 0024 将 R-BINOL 和 S-BINOL 各 1.5000g 溶于 30mL 甲醇中， 加入 0.5790g Me4NCl， 加热 搅拌使 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 静置析晶 48h， 分别得到 1.8680g 和 1.9012g 的 R-BINOLMe4NCl 和 S-BINOLMe4NCl 晶种， 产率为。
22、 89.85和 91.45。 0025 将 17.10g 消 旋 BINOL 和 6.60g Me4NCl 加 入 210mL 甲 醇 中， 加 热 搅 拌 待 消 旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶解后继续加热至沸腾， 趁热过滤， 滤液冷却至室温后加入 9.0mgR-BINOLMe4NCl 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 R-BINOLMe4NCl 2.01g ； 补充消旋 BINOL Me4NCl 2.01g 并补充甲醇至总体积 210mL， 加热搅拌使消旋 BINOL 和 Me4NCl 完全溶 解后继续加热至沸腾， 滤液冷却至室温后加入 9.0mg S-BINOL Me4NCl。
23、 晶种， 搅拌析晶 16h， 得产物 S-BINOLMe4NCl 2.97g。重复以上结晶操作， 可再分别得到 R-BINOLMe4NCl 产物 2.47g 和 S-BINOLMe4NCl 产物 3.12g。 0026 分别收集各步产物， 得到 4.48g 的 R-BINOLMe4NCl 和 6.09g 的 S-BINOLMe4NCl 粗产物。用甲醇分别对粗产物进行重结晶， 收集针状晶体， 其 e.e 值大于 99。将针状晶体 溶于乙醚水 (1 1) 混合液中， 分液， 收集两相溶液， 风干。从乙醚相收集得到为相反手性 的一对手性 BINOL 产物， 而从水相收集得到的固体为四甲基氯化铵。 0。
24、027 对重结晶后的 R-BINOL Me4NCl 和 S-BINOL Me4NCl 晶体进行 HPLC 分析和 CD 光谱 测试， 可得到图 1 3 等结果。其中图 1 为 R-BINOL Me4NCl 晶种的 HPLC 分析谱图， 图 2 为 S-BINOLMe4NCl 晶体的 HPLC 分析谱图， 图 3 为 (R)-BINOLMe4NCl 和 (S)-BINOLMe4NCl 晶体的溶液 CD 光谱。 说 明 书 CN 103121923 A 5 1/2 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103121923 A 6 2/2 页 7 图 3 说 明 书 附 图 CN 103121923 A 7 。