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1、10申请公布号CN102333545A43申请公布日20120125CN102333545ACN102333545A21申请号201080009795222申请日2010030161/156,12920090227USA61K45/06200601A61K31/4045200601A61K31/4164200601A61K31/0020060171申请人赫尔辛医疗美国有限公司地址美国新泽西州72发明人WJ波尔维诺74专利代理机构北京北翔知识产权代理有限公司11285代理人张广育胡洪慧54发明名称基于生长激素释放肽模拟物的增强的偏头痛治疗57摘要本发明涉及增强对偏头痛药物的吸收并因而通过对需要治。
2、疗的受试者共同给予以下物质来治疗偏头痛的方法，所述物质即有效量的生长激素释放肽模拟物或其可药用的盐、水合物或溶剂合物和至少一种选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、止痛剂或其任意结合物的偏头痛药物。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011082986PCT申请的申请数据PCT/US2010/0257252010030187PCT申请的公布数据WO2010/099522EN2010090251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页CN102333559A1/2页21一种提高对选自5羟色胺5HT1。
3、B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛剂的第二分子的吸收速度的方法，其包括对患有偏头痛的受试者给予有效量的生长激素释放肽模拟物和所述第二分子。2一种治疗患有偏头痛的受试者的方法，其包括对所述受试者给予有效量的生长激素释放肽模拟物和第二分子，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛剂。3权利要求1的方法，其中所述偏头痛伴随特征为胃潴留、恶心或呕吐的胃肠不适。4一种治疗偏头痛并发症或症状的方法，其中所述并发症或症状选自胃潴留、恶心、呕吐、畏光和恐响症，所述方法包括对患有一种或多种所述并发症或症状的受试者给予有。
4、效量的生长激素释放肽模拟物和第二分子，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛剂。5权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物是阿拉莫林、伊帕瑞林、1141，或其可药用盐。6权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物是阿拉莫林或其可药用盐，其给药的剂量基于游离碱的重量计为约20至约200MG。7权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物是伊帕瑞林或其可药用盐，其给药的剂量基于游离碱的重量计为约05至约400MG。8权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述5羟。
5、色胺5HT1B/1D受体激动剂选自舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、弗洛曲普坦和麦角胺。9权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述色胺衍生物选自舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、和弗洛曲普坦。10权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述麦角灵衍生物选自麦角酸、麦角碱和棒麦角素。11权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述麦角灵衍生物选自麦碱、麦角新碱、甲麦角新碱、美西麦角、麦角酰二乙胺、麦角胺、麦角克碱、麦角柯碱、麦角隐亭、溴隐亭、麦角瓦灵、田麦角碱、野麦角碱、麦角醇、培高利特和麦角乙脲。12权利要求1、2、3或4中任一项的。
6、方法，其中所述非类固醇类消炎药选自水杨酸酯类、芳基链烷酸类、N芳基邻氨基苯甲酸类灭酸类、吡唑烷衍生物类、昔康类、COX2抑制剂类和磺苯胺类。13权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述非类固醇类消炎药选自阿司匹林、AMOXIPRIN、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、FAISLAMINE、水杨酸甲酯、水杨酸镁、双水杨酸酯、双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸、舒洛芬、甲芬那酸、甲氯芬那酸、保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗、磺吡酮、昔康类、吡罗昔康、。
7、氯诺昔康、美洛昔康、替诺昔康、塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、帕瑞考昔、罗非考昔、伐地考昔和尼美舒利。14权利要求1、2、3或4中任一项的方法，其中所述镇痛药是对乙酰氨基酚。15一种包含有效量的生长激素释放肽模拟物和第二分子的药物组合物，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇权利要求书CN102333545ACN102333559A2/2页3痛剂。16权利要求15的组合物，其中所述生长激素释放肽模拟物是阿拉莫林、伊帕瑞林、1141，或其可药用盐。17权利要求15的组合物，其中所述生长激素释放肽模拟物是阿拉莫林或其可药用盐，其给药的剂量基。
8、于游离碱的重量计为约20至约200MG。18权利要求15的组合物，其中所述生长激素释放肽模拟物是伊帕瑞林或其可药用盐，其给药的剂量基于游离碱的重量计为约05至约40MG。权利要求书CN102333545ACN102333559A1/11页4基于生长激素释放肽模拟物的增强的偏头痛治疗0001相关申请0002本申请基于35USC119要求2009年2月27日提交的USSN61/156,129的优先权。背景技术0003偏头痛在人群中广泛分布并且可对个人的健康和生活质量具有重要影响。仅在美国，就有18的女性和6的男性报告称在之前几年发生过至少一次偏头痛发作SILBERSTEIN，“MIGRAINE”L。
9、ANCET2004；363381391。由于药物费用和劳动生产力降低或丧失，偏头痛也可具有经济影响。偏头痛通常折磨年轻的成人，即主要劳动力人群。偏头痛的不可预测性或周期性可造成暂时的劳动生产力丧失或长期的劳动力丧失，更不必说会影响个人的正常活动。0004偏头痛通常造成特定类型的血管性头痛，其特征在于中等至强烈的头痛，经常被患者描述为脉动或搏动，当未治疗时持续时间最长达472小时。偏头痛的疼痛经常位于头部的一侧即，单侧的，但疼痛也可存在于头部的两侧即，两侧的。偏头痛也伴随至少一种或多种症状，其包括对刺激例如，光和声音的极度敏感性、胃肠不适和视觉障碍或先兆。0005因为促成偏头痛的原因仍未被充分了。
10、解，所以预防和避免引发通常不能有效控制偏头痛。更通常地，偏头痛患者依于赖症状控制或用于缓解个体头痛的顿挫疗法。尽管偏头痛的治疗正在不断进步，但大多数现有的治疗起效缓慢，具有有限的效力，或具有不良的副作用。0006舒马曲坦SUMATRIPTAN和其他曲坦类TRIPTAN分子代表针对偏头痛发作的主要标准治疗。舒马曲坦是5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂，其引起颅内血管收缩。舒马曲坦是在美国和世界范围内广泛作为在成人有先兆或无先兆的急性偏头痛治疗的处方。琥珀酸舒马曲坦以IMITREX片剂、鼻喷剂和可注射剂型的形式出售。DOENICKEETAL，LANCET，1988，VOL1，130911；和FEN。
11、IUKHUMPHREY，DRUGDEVELOPMENTRESEARCH，1992，26，23540。作为5HTIB/ID受体激动剂作用的其他市售曲坦类包括利扎曲坦RIZATRIPTAN、依立曲坦ELETRIPTAN、佐米曲坦ZOLMITRIPTAN、那拉曲坦NARATRIPTAN、阿莫曲坦ALMOTRIPTAN和弗洛曲普坦FROVATRIPTAN。0007据报导称曲坦类具有几个缺点，包括偏头痛复发。具体地，已观察到用舒马曲坦治疗的患者的偏头痛经常在初次治疗8或24小时内复发。为克服该问题，PLACHETKA等人在美国专利6,060,499中已提出将舒马曲坦与长效作用的NSAID如甲氧萘丙酸钠结。
12、合。根据PLACHETKA，THEADDITIONOFALONGACTINGNSAIDTOA5HTAGONISTEXTENDSTHEPERIODOFEFFECTIVEANTIMIGRAINEACTIONANDPREVENTSTHERELAPSEHEADACHEFROMOCCURRINGORREBOUNDMIGRAINES，WHATEVERISITSCAUSE也参见SMITHETAL，HEADACHE2005；4598391；和SIMITCHIEVA等人的美国专利6,384,034提出舒马曲坦或利扎曲坦和选择性COX2抑制剂如罗非考昔ROFECOXIB或塞来考昔CELECOXIB说明书CN102。
13、333545ACN102333559A2/11页5结合。0008曲坦类也会有药代动力学性质缓慢以及因此疗效延迟的问题。在健康成人中，在给予舒马曲坦后平均需要20小时以达到其在血浆中的最大浓度。在偏头痛发作期间，吸收甚至更缓慢，直至给药后25小时才达到最大血液浓度。参见IMITREX片剂的处方信息PRESCRIBINGINFORMATIONFORIMITREXTABLETS。研究者已提出该增加的吸收时间是由胃肠道的减速造成，但是基于所述延迟的胃肠道蠕动的药物介入仍然是不足的。参见DEPONTIETAL，FUNCTNEUROL2000；15SUPPL3439。0009为克服该延迟的作用，MAICH。
14、LE等人WO2007/127207已提出将曲坦与双氯芬酸结合，成为促进双氯芬酸在胃肠道中的吸收的特定配制的剂型。据称所述结合物在曲坦类可起效之前在短至15分钟的时间内通过双氯芬酸提供快速的缓解作用。虽然所述剂型具有一些效用，但是仍不能解决曲坦吸收的问题，以及曲坦可获得的疗效延迟的问题。0010因此，本发明的目标是改进口服给药时曲坦类和其他偏头痛药物的吸收率。另一目标是改进在偏头痛发作期间口服给药时曲坦类和其他偏头痛药物的吸收率。0011又一目标是使用联合用药法治疗偏头痛的伴随症状，以提供比单独使用曲坦和其他偏头痛药物所实现的缓解作用更大的缓解作用。0012因此，另一目标是提供一种比单独使用曲坦。
15、类或其他偏头痛药物时更快治疗经常伴随偏头痛的一种或多种症状的联合用药法，其中所述症状选自恶心、畏光、恐响症、疼痛和反跳性头痛。0013在另一实施方案中，所述联合用药法治疗经常伴随偏头痛的一种或多种症状时比单独使用曲坦或其他偏头痛药物时更好，其中所述症状选自恶心、畏光、恐响症、疼痛和反跳性头痛。发明内容0014本发明涉及一种通过共同给药本发明的生长激素释放肽GHRELIN模拟物和偏头痛药物，治疗患有偏头痛的受试者或者预防具有偏头痛病史或有发展为偏头痛的风险的受试者的偏头痛的方法，从而提高所述偏头痛药物的吸收速度和/或治疗效果。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种提高第二分子的吸收速度或治疗效。
16、果速度的方法，包括对患有偏头痛的受试者给予有效量的生长激素释放肽模拟物和所述第二分子，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛药。0015在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患有偏头痛的受试者的方法，其包括对受试者给予有效量的生长激素释放肽模拟物和第二分子，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛药。0016在又一个实施方案中，本发明涉及对患有偏头痛症状或并发症的患者的治疗，以及改进的吸收速度和/或效率。因此，在又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗一种或多种偏头痛症状或。
17、并发症，和/或对患有所述并发症或症状的患者提高吸收速度或治疗效果速度的方法，其中所述并发症或症状选自胃潴留、恶心、呕吐、畏光和恐响症，所述方法包括对患有一种或多种所述并发症或症状的受试者给予有效量的本发明的生长激素释放肽模拟物和第二分子，所述第二分子选自5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵说明书CN102333545ACN102333559A3/11页6衍生物、非类固醇类消炎药和镇痛药。0017本发明另外涉及一种治疗由偏头痛所引起的胃肠道不适和其他病症的方法。胃肠道不适包括一种或多种以下症状胃潴留、呕吐EMESIS、恶心或呕吐VOMITING。所述方法包括对需要治疗的受试者给。
18、予治疗有效量的本发明的生长激素释放肽模拟物和至少一种另外的治疗剂，如5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。0018本发明另外提供用于治疗偏头痛的药物组合物，其包含本发明的生长激素释放肽模拟物以及以下物质的至少一种5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。0019根据对本发明优选实施方案的以下更具体的描述，本发明的上述的和其他目标、特征和优点将是明显的。具体实施方式0020通过参照对本发明优选实施方案和其中所包括的实施例的以下详细说明，本发明可更容易地理解。0021定义。
19、0022除非上下文中另外清楚地指出，如说明书和权利要求中所使用的，单数形式一、一个和所述包括复数指代对象。例如，术语药用赋形剂可指用于目前所公开的制剂和方法中的一种或多种药用赋形剂。0023当给出药物和其盐的剂量时，除非本文中作出相反的说明，应理解所计算的剂量是基于基本药物的分子量计，不包括盐部分的重量。因此，在阿拉莫林盐酸盐ANAMORELINHYDROCHLORIDE中盐酸盐部分的重量将排除在计算之外。0024当通过分别详细说明范围的上限和下限而给定范围时，应理解所述范围可通过选择性地将任一下限变量与任一算术可能的上限变量结合而定义。0025当在本文中使用时，术语“约”将补偿制药工业中所允。
20、许的和药物产品中固有的变化性，例如由于制造方案变化和时间诱导的产品降解而导致的产品浓度差异。该术语考虑到任何在制药学实践中允许所评价的产品被认为与所述浓度生物等价的变化。0026本文所使用的“受试者”指动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类如人类、牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔子、荷兰猪、大鼠、小鼠或其他牛科、绵羊科、马科、犬科、猫科、啮齿目或鼠科物种。在一个优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。0027如本文中所使用的“治疗”或“疗法”是指降低、减少、抑制、减弱、减小、阻止、稳定或消除疾病或失调的发展、进展或状态。在本发明的上下文中，本发明的方法、药物组合物和试剂盒可用于减少或消除受试者的偏。
21、头痛或偏头痛症状，例如头痛、胃肠不适、对刺激敏感。0028如本文所使用的“预防”或“防止”是指在受试者中失调发生的减少或发生失调或其伴随症状的风险的减少。在本发明的上下文中，本发明的方法和组合物可用于预防受试者的偏头痛或与偏头痛相关的症状。所述预防可为完全的，例如偏头痛和/或其症状的完全消失。预防也可为部分的，使得偏头痛发生的可能性比不接受本发明的受试者发生的可能性低。说明书CN102333545ACN102333559A4/11页70029讨论0030本发明涉及一种治疗患有偏头痛例如，普通型偏头痛或典型偏头痛的受试者的方法。本发明还涉及一种预防具有偏头痛病史或具有发生偏头痛风险的受试者的偏头。
22、痛的方法。所述方法包括对需要治疗的受试者共同给药治疗有效量的本发明的生长激素释放肽模拟物和治疗有效量的至少一种另外的治疗剂，例如5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。所述另外的治疗剂例如5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药或镇痛药可作为其可药用盐、水合物或溶剂合物的形式给予。0031本发明另外涉及一种治疗由偏头痛所引起的胃肠不适和其他病症的方法。胃肠不适包括以下症状的一种或多种胃潴留、呕吐EMESIS、恶心或呕吐VOMITING。所述方法包括对需要治疗的受试者给予治疗有效量的生长激素释放。
23、肽模拟物和至少一种另外的治疗剂，例如5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。所述生长激素释放肽模拟物和5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药或镇痛药，可作为其可药用盐、水合物或溶剂合物的形式给予。0032本发明另外涉及用于治疗偏头痛的药物组合物，其包含本发明的生长激素释放肽模拟物以及以下物质的至少一种5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。所述药物组合物可另外包含镇静剂、血管收缩药或咖啡因中的一种或多种。虽然优选作为单一药物组合。
24、物的形式共同给药，但是可也分别地共同给予所述生长激素释放肽模拟物以及以下物质的至少一种5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂、色胺衍生物、麦角灵衍生物、非类固醇类消炎药、镇痛药，或其任意结合物。0033偏头痛0034如本文所使用的，术语“偏头痛”是指其特征在于头痛或偏头痛以及伴随的症状的神经障碍。然而，术语“偏头痛”也可描述包括无头痛的症状的神经障碍，例如无头痛型偏头痛和腹型偏头痛。头痛的另外的类型意欲被包括在本发明的范围内并在本文中称为偏头痛，包括自发性偏头痛、视觉诱导的偏头痛、发作间期偏头痛、儿童周期综合征、视网膜性偏头痛和可能偏头痛。0035偏头痛通常造成特定类型的血管性头痛，其特征在于中等。
25、到强烈的头痛，经常被患者描述为脉动或搏动，当未治疗时持续时间最长达472小时。偏头痛的疼痛经常位于头部的一侧即，单侧的，但疼痛也可存在于头部的两侧即，两侧的。偏头痛也伴随至少一种或多种症状，包括对刺激例如，光和声音的极度敏感性、胃肠不适例如，恶心和呕吐和视觉障碍或先兆。0036偏头痛的两个最普遍类型是“普通型偏头痛”和“典型偏头痛”。约三分之二的偏头痛患者经历普通型偏头痛。据估计典型偏头痛发生在约五分之一至三分之一的偏头痛患者中。两种偏头痛类型之间的主要不同是表现为早于或伴随着典型偏头痛或“先兆”的神经学现象。先兆的性质可为视觉的、感觉的或运动的。视觉先兆是所经历的最常见类型，其中人可看见闪光。
26、或曲折线，或可短暂失去视力。典型偏头痛的症状也可包括语言障碍、手臂或腿虚弱、面部或手发麻和意识混乱。本发明的方法、药物组合物和试剂盒可用于治疗或预说明书CN102333545ACN102333559A5/11页8防本文所描述的偏头痛类型或所述偏头痛的症状。一些患者能够预测偏头痛发作的开始，因为发作之前具有视觉先兆。考虑到了对发作之前具有视觉先兆的偏头痛的预防。0037恶心和/或呕吐也是偏头痛的常见症状。不仅胃肠不适导致不舒适，而且受损的胃肠蠕动也因为恶心和/或呕吐而可阻碍口服给药。另外，胃潴留可通过放缓口服给予的药物向吸收所述药物的肠的运送而降低其效力。本发明还涉及缓解胃肠不适的症状或病症，其。
27、包括但不限于，胃潴留、恶心、呕吐或其任意组合。0038本发明的方法还考虑到了对偏头痛其他症状和并发症例如，畏光和恐响症的改进的治疗。因此，药物的组合可用于治疗与偏头痛有关的多种症状和病症从而达到比单独使用任一药物更大的程度。因此，本发明的方法可定义为一种治疗一种或多种偏头痛的症状或并发症的方法，包括对需要治疗的患者单独地或结合地给予本发明的结合物，所述症状或并发症选自头痛、胃潴留、恶心、呕吐、畏光或恐响症。0039因此，在多个实施方案中，本发明用于治疗个体的偏头痛、头痛、胃潴留、恶心、呕吐、畏光或恐响症以及其任意组合，包括0040偏头痛胃潴留0041偏头痛头痛恶心畏光恐响症0042头痛恶心畏光。
28、恐响症0043头痛恶心畏光0044头痛恶心恐响症0045头痛恶心0046头痛畏光0047头痛恐响症0048胃轻瘫相关的失调0049胃轻瘫或胃潴留是无机械性梗阻时延迟性胃排空的失调。其临床表现为一组大多数非特异性的症状，所述症状为例如早饱、胃气胀、恶心、厌食、呕吐、腹痛和体重减轻。0050当胃轻瘫使另一种疾病、失调或病症的治疗产生并发症时，其变得问题更大。由胃轻瘫所导致的并发症的一个实例是口服给予的药物的效力降低。当胃蠕动放缓时，口服给予的药物在肠中的吸收速率也减少，导致这些疾病、失调和病症的治疗的并发症。0051患有一些疾病、失调和病症的受试者的特征为患有胃轻瘫。例如，患有糖尿病、硬皮病例如胃。
29、硬皮症；精神病例如抑郁症和进食障碍厌食症、易饿病；胃食管反流疾病；萎缩性胃炎；恶性肿瘤；内分泌和代谢紊乱例如甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能减退症和甲状旁腺功能亢进症；胆囊障碍；胆囊切除术后；肝硬化和门静脉高压的受试者。胃轻瘫还与酒精、抽烟和大麻使用相关。0052因此，本发明提供了用于治疗患有导致胃轻瘫的疾病、病症和失调的受试者的方法和组合物。如本文中所述，本发明提供了生长激素释放肽模拟物和用于共同给予这些生长激素释放肽模拟物的方法，以便增加胃蠕动从而允许所述共同给予的药物的吸收速率增加。0053生长激素促分泌素/生长激素释放肽模拟物0054如本文中所使用，本发明的“生长激素释放肽模拟物”是指一。
30、种促进诱导或提高生长激素释放肽受体GRLN受体，亦称为生长激素促分泌素受体GHSR1A受体的至说明书CN102333545ACN102333559A6/11页9少一种功能特征的物质例如，分子、化合物。示例性生长激素释放肽模拟物是生长激素释放肽激动剂如生长激素促分泌素。在一个实施方案中，所述生长激素释放肽模拟物化合物或生长激素释放肽激动剂结合至GHSR1A受体或生长激素释放肽受体即，为生长激素释放肽或GHS受体激动剂并诱导生长激素的分泌。具有GHS受体激动剂活性的化合物例如，GHS受体或生长激素释放肽受体激动剂可通过任意合适的方法鉴别并评估活性。例如，GHS受体激动剂对GHS受体的结合亲和力可使。
31、用受体结合测定法而测定，并且生长激素刺激可如美国专利6,919,315中所描述的进行测定，所述专利通过引证的方式纳入本文。0055生长激素释放肽受体和GHS受体尤其是在下丘脑、脑垂体和胰腺等组织中表达。这些受体在脑垂体中的活化诱导生长激素的分泌。除了诱导生长激素的分泌外，最近研究已证明所述生长激素促分泌素和生长激素释放肽模拟物可增加食欲和体重。在常用剂量时，还已知生长激素释放肽模拟物诱导IGF1的分泌。示例性生长激素释放肽模拟物化合物是记载于美国专利6,303,620、6,576,648、5,977,178、6,566,337、6,083,908、6,274,584、6,919,315和5,7。
32、67,085中的那些化合物，其全部通过引证的方式全文纳入本文。0056示例性生长激素释放肽模拟物选自阿拉莫林ANAMORELIN、伊帕瑞林IPAMORELIN或本文中所定义的化合物1141，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。阿拉莫林是以化学方式描述为3哌啶羧酸，12甲基丙氨酰基D色氨酰基3苯基甲基，三甲基酰肼，3R，或3R12R22氨基2甲基丙酰基氨基3吲哚3基丙酰基3苄基N，N，N三甲基哌啶3碳酰肼，并且通过以下化学结构表示00570058化合物1141是以化学方式描述为2E41氨基环丁基丁2烯酸N1R1N1R1苄基24羟基哌啶1基2氧乙基N甲基氨基甲酰基2联苯4基乙基N甲基酰胺，并且其通过以。
33、下化学结构表示0059说明书CN102333545ACN102333559A7/11页100060伊帕瑞林是以化学方式描述为甲基丙氨酸L组氨酸D2萘基丙氨酸D苯丙氨酸L赖氨酰胺或HAIBHIS2萘基DALADPHELYSNH2，并具有以下化学结构006100625羟色胺5HT1B/1D受体激动剂0063如本文所使用的，“5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂”是指活化5羟色胺5HT1B和5HT1D受体的药物。所述化合物模拟神经递质5羟色胺的作用并已被证明可有效治疗偏头痛和偏头痛症状。不局限于任何具体的理论，所述激动剂的作用是通过活化颅内血管中的5羟色胺5HT1B和5HT1D受体导致其收缩并随后抑制。
34、促炎症神经肽释放来缓解偏头痛。这些药物也可为有效的，因为其作用于神经末稍和血管中的5羟色胺受体。本发明使用的示例性5羟色胺5HT1B/1D受体激动剂包括但不限于曲坦类和一些麦角灵衍生物，例如麦角胺ERGOTAMINE。0064色胺衍生物0065如本文中所使用的“色胺衍生物”或“曲坦”是指衍生自包含吲哚环结构的单胺生物碱即色胺的药物，并且其在化学上涉及氨基酸色氨酸。色胺在哺乳动物大脑中以痕量存在并且被认为其作为神经调节剂或神经递质起作用。色胺衍生物包括生物学活性化合物，例如神经递质和迷幻剂。说明书CN102333545ACN102333559A8/11页110066曲坦类包括，但不限于，舒马曲坦。
35、，或132二甲基氨基乙基1H吲哚5基N甲基甲磺酰胺；利扎曲坦，或N，N二甲基251，2，4三唑1基甲基1H吲哚3基乙胺；那拉曲坦，或N甲基231甲基4哌啶基1H吲哚5基乙磺酰胺；佐米曲坦，或4S432二甲基氨基乙基1H吲哚5基甲基1，3噁唑烷2酮；依立曲坦，或32R1甲基吡咯烷2基甲基52苯基磺酰基乙基1H吲哚；阿莫曲坦，或N，N二甲基25吡咯烷1基磺酰基甲基1H吲哚3基乙胺；和弗洛曲普坦，或6甲基氨基6，7，8，9四氢5H咔唑3甲酰胺。不局限于任何具体的理论，曲坦类的作用归因于其对颅内血管中5羟色胺5HT1B和5HT1D受体的结合导致其收缩并随后抑制促炎症神经肽释放。存在证据表明这些药物是有。
36、效的，因为其作用于神经末梢还有血管中的5羟色胺受体。用于本发明的示例性曲坦类包括但不限于，舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦和弗洛曲普坦。0067舒马曲坦的优选剂量，当口服给药时为约25至约200MG，当肠胃外特别是皮下给药时为约2至约8MG或4MG，以及当鼻内给药时为5至20MG。对于依立曲坦，另外的剂量范围是1060或2040；对于利扎曲坦，2520或510；对于佐米曲坦，1575或2550MG；对于那拉曲坦，0550或1025MG；对于阿莫曲坦，25150或625125MG；以及对于弗洛曲普坦，1050MG。0068麦角灵衍生物0069如本文中所使用的“麦角灵衍生。
37、物”是指衍生自麦角灵生物碱的药物，其存在于真菌和植物中。麦角灵衍生物用于治疗偏头痛有时与咖啡因结合并且在临床上作为5HT1激动剂用于血管收缩。麦角灵衍生物在高剂量时是有毒的，并且一些具有致幻的或迷幻的作用，但在低剂量时和/或常规使用时，麦角灵衍生物可用于治疗偏头痛。0070麦角灵衍生物包括但不限于，麦角酸例如，麦碱、麦角新碱、甲麦角新碱、美西麦角和麦角二乙胺；麦角碱ERGOPEPTINE例如，麦角胺、麦角克碱、麦角柯碱、麦角隐亭、溴隐亭和麦角瓦灵；棒麦角碱例如，田麦角碱、野麦角碱和麦角醇；培高利特PERGOLIDE；和麦角乙脲LISURIDE。适合用于本发明的示例性麦角灵衍生物包括但不限于，麦。
38、角胺、麦碱、麦角新碱、甲麦角新碱、美西麦角、麦角二乙胺、麦角克碱、麦角柯碱、麦角隐亭、溴隐亭、麦角瓦灵、麦角日亭、麦角考宁、麦角隐亭、溴隐亭、麦角瓦灵、田麦角碱、野麦角碱、麦角醇、培高利特和麦角乙脲。0071非类固醇类消炎药和镇痛药0072如本文所使用的“镇痛药”是指用于缓解疼痛的不同药物种类中的任意一种。镇痛药以多种方式作用于外周和中枢神经系统。镇痛药包括对乙酰氨基酚、非类固醇类消炎药NSAID例如水杨酸酯、2芳基丙酸，以及COX2选择性抑制剂、麻醉剂例如吗啡、具有麻醉性质的合成药物例如曲马多和多种其他药物。用于本发明的示例性镇痛药包括但不限于对乙酰氨基酚和非类固醇类消炎药。对乙酰氨基酚和某。
39、些NSAID通常是廉价的并且可不用处方而获得。0073如本文中所使用的“非类固醇类消炎药”或“NSAID”，是指具有镇痛的、解热的和消炎作用的药物，即能够减少疼痛、发热和炎症。术语“非类固醇类”用于将这些药物与类固醇类区分，类固醇类具有相似的消炎作用，但还具有多种其他作用。作为镇痛药，NSAID是说明书CN102333545ACN102333559A9/11页12不常见的，因为其是非麻醉性的。0074NSAID包括但不限于水杨酸酯类例如，阿司匹林、AMOXIPRIN、贝诺酯、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、FAISLAMINE、水杨酸甲酯、水杨酸镁和双水杨酸酯SALICYLSALICYLATE，双水杨。
40、酯；芳基链烷酸类例如，双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸和托美丁；2芳基丙酸类洛芬类例如，布洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻洛芬酸和舒洛芬；N芳基邻氨基苯甲酸类灭酸类例如，甲芬那酸和甲氯芬那酸；吡唑烷衍生物类例如，保泰松、阿扎丙宗、安乃近、羟布宗OXYPHENBUTAZONE和磺吡酮；昔康类例如，吡罗昔康、氯诺昔康、美洛昔康和替诺昔康；COX2选择性抑制剂类例如，塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布LUMIRACOXIB、帕瑞考昔、罗非考昔和伐地考昔；磺苯胺类SULPHONANILIDE例如，尼美舒利；利克。
41、飞龙LICOFELONE；和3脂肪酸。该类药物中常见的成员是阿司匹林、布洛芬和萘普生，因为其是廉价的且通常可不用处方而获得。用于本发明的示例性NSAID包括但不限于阿司匹林、布洛芬和萘普生。0075如本文中所使用的“治疗有效量”指足以引起所需生物应答的量。在本发明中，所需生物应答是治疗或预防偏头痛。0076治疗有效量或剂量将取决于患者的年龄、性别和体重，以及患者的当前身体条件。技术人员将能够根据这些和其他因素而确定适当剂量，从而实现所需的生物应答。初始药物例如曲坦的剂量通常是与当单独给药时所使用的剂量的相同剂量。0077生长激素释放肽模拟物其通常以与初始药物相同的频率给药的合适剂量可以在约01。
42、MG至约2,000MG或1MG至1000MG的范围内。对于通常口服给予的阿拉莫林盐酸盐，其优选的日剂量是在10MG至300MG、20MG至200MG或25MG至100MG的范围内。对于伊帕瑞林二乙酸盐其通常经肠胃外给予，优选的剂量是在05MG至40MG、10至25MG或20至15MG范围内。0078联合给药0079生长激素释放肽模拟物的给药可发生在用另一种治疗剂的治疗之前、之后或同时，所述另一种治疗剂例如一种或多种用于治疗偏头痛的另外的药剂，包括本文中所公开的那些药剂。本文中所使用的“联合给药”或“共同给药”是指在给定时间范围内给予至少两种治疗剂。共同给予并不暗含必须给予的至少两种治疗剂的任何。
43、具体次序。所述治疗剂可约同时单独给予或者可通过存在于相同的药物组合物中而同时给予。0080药物组合物和给药模式0081本发明的生长激素释放肽模拟物可加入药物组合物中。所述组合物通常包括生长激素释放肽模拟物和可药用载体。本文中所使用的语言“可药用载体”包括溶剂、分散介质、涂布剂、杀细菌剂和杀真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，其适于给药。补充的活性化合物也可加入所述组合物中。所述补充的活性化合物包括但不限于镇静剂、血管收缩剂和咖啡因。0082所述药物组合物可与给药说明一起包括在容器、袋或分配器中。0083药物组合物可配制为与其目的给药路径相容。给药路径的实例包括肠胃外、口服、经粘膜和直肠给药。用于本发。
44、明方法的化合物可配制为用于通过任意合适的路径给药，如口服或肠胃外给药，例如经粘膜例如，舌下、舌、经颊、鼻内、经皮和经直肠给药。说明书CN102333545ACN102333559A10/11页130084合适的组合物和剂型包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、软胶囊GELCAP、糖锭、分散剂、悬液、溶液、糖浆、颗粒、小珠、凝胶、粉末、小丸、乳浆剂、锭剂、圆片DISC、栓剂、液体喷雾剂或干燥粉末。0085优选地，所述化合物是经口服给药。合适的口服剂型包括，例如片剂、胶囊或囊片，其通过常规方法用可药用赋形剂制备，所述赋形剂例如粘合剂例如，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙。
45、；润滑剂例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅；崩解剂例如，羟基乙酸淀粉钠；或润湿剂例如，十二烷基硫酸钠。如果需要，所述片剂可使用适合的方法包衣，例如以使得易于吞咽或提供活性物质的延迟释放。用于口服给药的液体制剂可为溶液、糖浆或悬液的形式。液体制剂例如，溶液剂、悬浮剂和糖浆剂也适合用于口服给药，并且可通过常规方法用可药用添加剂来制备，所述添加剂例如悬浮剂例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪；乳化剂例如，卵磷脂或阿拉伯胶；非水性载体例如，杏仁油、油性酯或乙醇；和防腐剂例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸。0086本文所使用的术语“可药用盐”是指用可药用非毒性酸而制备的待给药化合物的盐，所述酸。
46、包括无机酸、有机酸、其溶剂合物、水合物或包合物。所述无机酸的实例是氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自，例如有机酸中的脂族酸、芳族酸、羧酸和磺酸类，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸EMBONICACID扑酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸BESYLATE、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻酸、半乳糖醛酸等。0087所公开的生长激素释放肽模拟物可以任意可药用盐的形式存在，虽然优选阿拉莫林盐酸盐并且优选伊。
47、帕瑞林二乙酸盐。初始活性组分例如曲坦也可以任意可药用盐形式存在。同样，活性组分可作为其水合物例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等和作为溶剂合物存在。0088实施例0089药代动力学研究是用舒马曲坦琥珀酸盐25MG/剂实施，以评价经口服给予的本发明生长激素释放肽模拟物阿拉莫林100MG/剂，基于盐的重量计当同时给予时对所述经口服给予的舒马曲坦的生物利用度的影响。所述研究是在22个年龄在1845岁的健康正常男性和女性中进行的两个周期的交叉研究，其以开放标签形式进行。舒马曲坦是作为一个口服片剂给予；阿拉莫林是作为425MG的口服胶囊给予；并且所有药物是用200ML水给药。在周期之。
48、间的七天洗脱期WASHOUT使受试者空腹过夜。在给药之前10分钟以及给药后15MIN、30MIN、45MIN、1小时、125小时、15小时、2小时、25小时、3小时、35小时和4小时取血浆PK样品。所有样品是使用验证过的生物分析方法LCMSMS进行分析。结果在以下表1和2中示出0090表10091说明书CN102333545ACN102333559A11/11页140092表200930094其他实施方案0095从上述说明中，明显的是可对本文所述的本发明做出变异和改变以使其适合于多种用途和条件。所述实施方案也在以下权利要求的范围内。0096对本文变量的任意定义中一系列元素的列举包括对该变量作为任意单一元素或所列举元素的组合或亚组合的定义。对本文中实施方案的列举包括作为任意单一实施方案或作为与任意其他实施方案或其部分结合的实施方案。0097本文中所列举的所有参考文献，包括专利、专利申请和公开的专利申请全部通过引证的方式纳入本文，无论是否均另外独立地通过引证的方式纳入。说明书CN102333545A。