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1、(10)申请公布号 CN 103130798 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103130798 A *CN103130798A* (21)申请号 201110389400.2 (22)申请日 2011.11.30 C07D 451/10(2006.01) A61K 31/46(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (71)申请人 连云港润众制药有限公司 地址 222069 江苏省连云港市连云港经济技 术开发区大浦工业区金桥路 16 号 (72)发明人 李其德 张爱明 张喜全 (54) 发明名称 噻托溴铵的新颖结晶。
2、 (57) 摘要 本发明涉及噻托溴铵的新颖结晶， 具体地 说， 本发明涉及噻托溴铵结晶、 制备该结晶的方 法、 含有该结晶的结晶组合物、 药物组合物及 其在医药领域的用途。本发明的噻托溴铵结晶 能满足制备吸入制剂所必须具备的苛刻条件， 并具备适宜吸入和工业化生产的物理性质。本 发明的结晶 XRD 光谱用晶面距 d 值表示在约 处有衍射峰。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103130798 A CN 103130798 A *CN。
3、103130798A* 1/1 页 2 1. 噻 托 溴 铵 结 晶， 其 特 征 是 X- 射 线 粉 末 衍 射 光 谱 用 晶 面 距 d 值 表 示 在 约 处有衍射峰。 2. 权利要求 1 所述的结晶， 其特征是 X- 射线粉末衍射光谱用晶面距 d 值表示在约 处有衍射峰。 3. 权利要求 2 所述的结晶， 其特征是 X- 射线粉末衍射光谱用晶面距 d 值表示在约 处有衍射峰。 4. 权利要求 3 所述的结晶， 其特征是 X- 射线粉末衍射光谱用晶面距 d 值表示在约 处有衍射峰。 5. 权利要求 1-4 任一项所述结晶， 其特征是平均粒径为 0.5 10m。 6. 权利要求 5 所。
4、述结晶， 其特征是平均粒径为 1 3m。 7.一种结晶组合物， 其特征是权利要求1-6任一项所述结晶占结晶组合物重量的50 以上， 较好是 80以上， 更好是 90以上， 最好是 95以上。 8. 噻托溴铵结晶药物组合物， 其特征是包含治疗有效量权利要求 1-6 的结晶或权利要 求 7 的结晶组合物。 9.权利要求1-6任一项所述的结晶或权利要求7所述的结晶组合物或权利要求8所述 的药物组合物在制备治疗治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。 10.权利要求1-6任一项所述结晶或权利要求7所述结晶组合物的制备方法， 所述制备 方法包括 ： (1) 以噻托溴铵粗品或噻托溴铵一水合物为起始原料， 加入甲醇。
5、、 丙酮与水的混合溶 液， 加热使其溶解， 缓慢冷却析晶， 过滤， 干燥， 得噻托溴铵精制品 ； (2) 将步骤 (1) 的噻托溴铵精制品以气流粉碎方法微粉化， 至平均粒径小于 10m。 权 利 要 求 书 CN 103130798 A 2 1/4 页 3 噻托溴铵的新颖结晶 技术领域 0001 本发明涉及一种噻托溴铵结晶及其制备方法和药物组合物， 还包括其作为抗胆碱 药物、 用于治疗气喘和 COPD( 慢性阻塞性肺病 ) 的用途。 背景技术 0002 噻托溴铵 (Tiotropium bromide) 化学名为 ： (1R， 2R， 4S， 5S， 7S)-7-2- 羟基 -2， 2- 二 。
6、(2- 噻吩基 ) 乙酰氧基 -9， 9- 二甲基 -3- 氧杂 -9- 氮鎓三环 3.3.1.02， 4 壬烷溴化 物， 该化合物公开于欧洲专利申请 EP418716A1， 其化学结构式如下 ： 0003 0004 噻托溴铵是一种新颖的长效抗胆碱药物， 可用于治疗呼吸系统疾病， 尤其是在治 疗气喘和 COPD 中极微量给药即可提供优越的治疗效果。其活性成分为噻托溴铵中阳离子 部分噻托品鎓 (tiotropium)。 0005 噻托溴铵优选的施用方式为吸入给药， 可以将适量的可吸入粉末包装在适宜的容 器内 ( 如胶囊 ) 并选择适当的粉雾吸入器给药。另外， 也可制成适宜的可吸入气雾剂给药， 其。
7、中也包括含有推进剂气体的可吸入气雾剂。 0006 制造适用于吸入给药的含有活性物质的组合物必须基于多种参数， 这些参数例 如 ： 活性物质在多种环境条件下的活性稳定性， 药物制剂制造过程中的稳定性以及最终药 物组合物的稳定性。可用于制备可吸入药物组合物的活性物质应具有尽可能高的纯度， 并 保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性。 这是防止药物组合物中活性物质分解为 其它产物的关键， 一旦发生分解， 胶囊 内的活性物质含量将低于预先设计的含量。 0007 不同的晶型可以影响产品的熔点、 溶解度和溶解速率， 间接影响药物在体内的吸 收和生物利用度等。 0008 针对以吸入给予噻托溴铵必须提供微。
8、粉化形式的活性物质， 为了获得具有适合粒 径的活性物质， 需将噻托溴铵结晶经过微粉化处理。基于吸入给药制剂对于活性成分粒径 的要求， 需要噻托溴铵结晶在微粉化后需要具备稳定粒径值。 0009 目前比较常用的制备结晶的方法包括 ： 溶剂结晶法、 喷雾法、 熔融结晶法等， 尽管 有文献报道， 在微粉化过程中， 由于能量输入和晶体表面产生应力， 可能导致晶型变化。但 是上述的变化仅发生在晶体表面的区域， 未见到有关于以微粉化作为结晶制备方法的报 说 明 书 CN 103130798 A 3 2/4 页 4 道。 发明内容 0010 本发明的目的在于提供一种无水噻托溴铵结晶及其制备方法。 本发明的噻托。
9、溴铵 结晶能满足以上提到的制备吸入制剂所必须具备的苛刻条件， 并具备适宜吸入和工业化生 产的物理性质。特别是， 本发明的无水噻托溴铵结晶， 其为微粉化形式， 能够在储存过程中 保持良好的粒径稳定性和活性稳定性。 0011 本发明的噻托溴铵结晶 XRD(X- 射线粉末衍射 ) 光谱用晶面距 d 值表示在约 处有衍射峰， 优选地在约 处有衍射峰， 进一步优选地在约 处有衍射峰， 最优选地在约 处有衍射峰。 0012 需要说明的是， 在 XRD 中， 由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是 特征性的， 其中谱带 ( 尤其是在低角度 ) 的相对强度可能会因为结晶条件、 粒径和其它测 定条件的差。
10、异而产生的优势取向效果而变化。因此， 衍射峰 的相对强度对所针对的晶型 并非是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的相对位置而不是它 们的相对强度。在 XRD 图谱中通常用 2 角或晶面距 d 表示峰位置， 由于 2 角与入射 X 射线的波长有关， 因此用晶面距 d 表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系 ： d /2sin， 其中 d 代表晶面距， 代表入射 X 射线的波长 ( 对于 Cu-K， )， 为衍射角。对于同种化合物的同种晶型， 其 XRD 谱图在整体上具有相似性， 表征峰位 置的 d 值误差一般在 2之内， 大部分误差不超过 1； 相对强度误差可较大，。
11、 但变化趋 势一致。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因为并不是一条衍射线代表一个 物相， 而是一套特定的 “d-I/I0” 数据才代表某一物相。还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降， 结晶度降低等因素会造成部分衍射线无法达到检测线， 此时， 无需依赖高纯 试样中观察到的全部谱带， 甚至几条谱带也可能对给定的噻托溴铵结晶是特征性的。 0013 本发明的噻托溴铵结晶平均粒径大小为 0.5 10m， 更优选为 0.8 6m， 最优 选为 1 3m。 0014 除非另有说明， 本发明中的平均粒径是指颗粒的中值粒径， 通常也称为D50， 也就是 样品的累计粒度分布百分数达到。
12、50时所对应的粒径。 中值粒径包括质量中值粒径和体积 中值粒径， 对于单一成分的样品而言， 两者具有相同的数据。 本发明所述的中值粒径是以激 光衍射仪， 以干法测定的数值， 例如以激光粒度仪 (HELOS)， Sympatec GmbH， HELOS(H2544)& RODOS 测定所得。 0015 本发明的另一个方面在于提供了一种噻托溴铵结晶组合物， 其中噻托溴铵结晶占 结晶组合物重量的 50以上， 较好是 80以上， 更好是 90以上， 最好是 95以上。在该 结晶组合物中， 除了本发明的噻托溴铵结晶外， 还含有无定型态的噻托溴铵或噻托溴铵的 其它结晶形式。 说 明 书 CN 103130。
13、798 A 4 3/4 页 5 0016 本发明的再一方面提供了噻托溴铵结晶药物组合物， 该药物组合物中包含治疗有 效量上述噻托溴铵结晶或噻托溴铵结晶组合物， 此外， 该药物组合物中还可以含有或不含 有药学上可接受的辅料。 0017 在一种优选的实施方式中， 本发明的噻托溴铵结晶可以直接和一种或多种 药用 赋形剂制备成适合吸入用的制剂， 并选择适合的吸入器施用， 所述的适合吸入的制剂是粉 雾剂和气雾剂。 0018 粉雾剂是将一定剂量的微粉化的噻托溴铵结晶与载体装入胶囊、 泡囊等储存小室 中。此制剂可采用专门的粉雾吸入装置由患者主动吸入雾化药物至肺部。在本发明中每 个贮存单位装有微粉化的噻托溴铵。
14、结晶 17 27g， 优选 20 25g。其载体可选用单 糖 ( 如葡萄糖或阿拉伯糖 )， 双糖 ( 如乳糖、 蔗糖、 麦芽糖 )， 寡糖及多糖 ( 如糊精 )， 多元醇 ( 如山梨纯、 甘露醇、 木糖醇 )， 盐类 ( 如氯化钠， 碳酸钙 ) 或这些载体的混合物， 优选使用单 糖或双糖， 更优选乳糖或葡萄糖， 最优选乳糖或其一水合物。每个储存单位装有载体 10 50mg， 优选 20 30mg， 更优选 24 26mg。 0019 气雾剂是指将噻托溴铵作为活性物质完全溶解在溶剂中， 并用特定的吸入器吸 入。所述的气雾剂中噻托溴铵的浓度介于 0.01g 0.06g 每 100ml， 所用的溶剂。
15、为水、 乙醇 或其混合物， 以酸调其 pH 值使溶液介于 2.7 3.1 之间， 优选 2.8 3.0 之间， 除了活性成 分之外， 还可加入防腐剂、 络合剂、 稳定剂等添加剂的一种或一种以上。其中所用的酸优选 无机酸， 最优选盐酸 ； 络合剂优选乙二胺四乙酸， 最优选乙二胺四乙酸二钠 ； 防腐剂优选氯 苄烷铵。 0020 本发明的再一个目的在于提供噻托溴铵结晶和其药物组合物作为抗胆碱药在治 疗呼吸系统疾病尤其是气喘和 COPD 中的用途。 0021 本发明中用于制备噻托溴铵结晶的原料为噻托溴铵粗品或其一水合物， 噻托溴铵 粗品的制备方法记载于欧洲专利申请 EP418716A1， 噻托溴铵一水。
16、合物的制备方法记载于公 开号为 CN1469877A 的中国专利申请。 0022 本发明所述的噻托溴铵结晶的制备方法如下 ： 0023 (1) 以噻托溴铵粗品或噻托溴铵一水合物为起始原料， 加入甲醇、 丙酮与水的混合 溶液， 加热使其溶解， 缓慢冷却析晶， 过滤， 干燥， 得噻托溴铵精制品 ； 0024 (2) 将步骤 (1) 的噻托溴铵精制品以气流粉碎方法微粉化， 至平均粒径小于 10m， 得到本发明的噻托溴铵结晶。 0025 在上述制备方法步骤 (1) 中， 加热溶解温度为 40至回流温度， 优选为 80； 冷却 析晶温度为 -15 30， 优选 -10 25 ； 冷却时间为 6 小时以上。
17、， 优选在 24 48 小 时 ； 干燥温度为 40 100， 优选 60 80 ； 干燥时间 1 小时以上， 优选 8 30 小时 ； 干 燥时可在减压或常压条件下进行， 优选减压干燥。 0026 在上述制备方法步骤 (2) 中， 以本领域公知的气流粉碎方法微粉化至平均粒径大 小为 0.5 10m， 优选为 0.8 6m， 最优选为 1 3m。 0027 本发明的微粉化噻托溴铵结晶和其药物组合物可作为抗胆碱药， 在制成吸入制剂 后可用于治疗呼吸系统疾病尤其是哮喘和 COPD。 附图说明 说 明 书 CN 103130798 A 5 4/4 页 6 0028 图 1 是本发明的噻托溴铵结晶 X。
18、RD 谱图。 具体实施方式 0029 以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式， 而非任何对本发明的限制。 0030 实施例 1 ： 0031 将 19.8g 噻托溴铵粗品用 150ml 甲醇、 150ml 丙酮和 5ml 水的混合溶剂加热溶解， 稍冷， 加2g活性碳加热回流30分钟， 过滤， 滤液加热浓缩至约60ml， 冷冻析晶， 抽滤， 真空干 燥 20 小时， 得 19.3g 白色结晶， 收率 97.5。 0032 实施例 2 ： 0033 将19.8g噻托溴铵一水合物用150ml甲醇、 150ml丙酮和5ml水的混合溶剂加热溶 解， 稍冷， 加 2g 活性碳加热回流 30 分钟， 过滤。
19、， 滤液加热浓缩至约 60ml， 冷冻析晶， 抽滤， 真 空干燥 20 小时， 得 18.6g 白色结晶， 收率 97.5。 0034 实施例 3 ： 0035 按上述方法制得的无水噻托溴铵结晶是使用 AO 型台式微型气流粉碎机， 使用空 气作为研磨气体并且设以下的研磨参数进行研磨 ： 气流粉碎压力 0.5 0.7MPa， 加料压力 0.3 0.5Mpa， 下料频率 47 75Hz。产品熔点 ： 218.2， 含量为 99.8， D50 1.41m。 以该微粉化处理过的噻托溴铵进行 XRD 测试， 得到具有图 1 的 X 射线粉末衍射图。 0036 实施例 4 ： 0037 将实施例3制备得到。
20、的噻托溴铵结晶， 根据中华人民共和国药典2010版二部附录 X IXC 中规定的加速实验条件下， 考察在加速条件下的性状、 熔点、 含量和平均粒径， 在温度 40 +2， 相对湿度 75 5的条件下放置 6 个月。分别于第 1、 2、 3、 6 月取样进行检测。 结果见下表。 0038 0039 粒径测量方法 ： 0040 测量设备 ： 激光粒度仪 (HELOS)， Sympatec GmbH， HELOS(H2544)& RODOS 0041 软件 ： WINDOX 5。 说 明 书 CN 103130798 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103130798 A 7 。