高活性哌虫啶异构体及其制备方法.pdf

本发明提供了高活性哌虫啶异构体及其制备方法。具体地，本发明涉及高活性哌虫啶异构体：式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶，及其制备方法：一是对映异构体A34的制备方法；二是单一构型异构体式A4所示化合物的不对称手性合成方法。本发明所提供的异构体活性显著高于现有的哌虫啶工业化产品。本发明所提供的方法可以简便地去除低药效的异构体，从而显著提高杀虫剂的药效。(11R，14S)哌虫啶    (11S，14R)哌虫啶。

权利要求书一种哌虫啶的光学异构体，其特征在于，所述的异构体为式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶：

(11R，14S)哌虫啶    (11S，14R)哌虫啶。
一种农用组合物，其包含：
(A)0.001‑99.99重量％的权利要求1中所述的光学异构体、所述光学异构体的农药学上可接受的盐、或者它们的组合；以及
(B)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。
一种如权利要求2所述农用组合物的用途，其特征在于，用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的害虫；或用作用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的杀虫剂组合物。
一种如权利要求1所述光学异构体、所述光学异构体农药学上可接受的盐、或者其组合的用途，其特征在于，用于制备杀虫剂组合物。
一种如权利要求1所述光学异构体的制备方法，其特征在于，包括步骤：对含有式A3和/或式A4所示光学异构体的哌虫啶原料进行拆分，从而得到式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶。
如权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述方法为手性HPLC拆分法。
一种如权利要求1所述式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和式A4所示的(11S，14R)哌虫啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)对含有式A3和式A4所示光学异构体的哌虫啶原料，在混合溶剂中，任选地在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(b)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(c)任选地，将收集的母液在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述方法在步骤(a)之前还包括所述哌虫啶原料的制备步骤：
在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，将式B化合物和正丙醇反应，从而形成式A化合物，即哌虫啶。

如权利要求7或8所述制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(I)在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，将式B化合物和正丙醇反应，从而形成式A化合物，即哌虫啶；
(IIa)在混合溶剂中，将哌虫啶进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(IIb)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(IIc)任选地，将收集的母液在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
如权利要求7‑9任一项所述制备方法，其特征在于，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、草酰氯、甲基磺酰氯、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
如权利要求7‑9任一项所述制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为A和B两组溶剂的任意组合：
A组溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、或其组合；
B组溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、二氧六环、水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合；
A和B两组溶剂的体积比为20∶1～1∶20。
一种如权利要求1所述式A4所示(11S，14R)哌虫啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式C化合物与酸催化剂反应，从而形成式B4化合物；

其中，
R1或R2各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述酸催化剂包括：盐酸、醋酸、三氟乙酸、Fe(OTs)3·6H2O、樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)、TsOH、或其组合；
(2)在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在下，将式B4化合物与正丙醇反应，从而形成式A4化合物；

其中，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、草酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
如权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)之前还包括步骤：
(1a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，将式G化合物与二硫化碳和R3I共同反应，从而形成式F化合物；

其中，R1、R2和R3各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合；
(1b)在惰性溶剂中，将式F化合物与乙二胺反应后，从而形成式E化合物；

其中，R1、R2和R3定义如上所述；
(1c)在碱性条件下，将式E化合物与式D化合物反应，从而形成式C化合物；

其中，R1、R2定义如上所述；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合。
如权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1a)之前还包括步骤：
(1a‑1)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，将硝基甲烷与巴豆醛反应，从而形成式H化合物；

其中，所述催化剂包括：二芳基取代的脯胺醇的硅醚衍生物，L‑脯氨酸，(+)‑酒石酸、(+)‑樟脑‑10‑磺酸、含甘氨酸的手性二肽、或其组合；
(1a‑2)在惰性溶剂中，将式H化合物和醛基保护基试剂反应，从而形成式G化合物；

其中，所述醛基保护基试剂为HO‑(CH2)n‑OH或者HO‑C(OR1)(OR2)(OR4)，
所述R1、R2和R4各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数。

说明书高活性哌虫啶异构体及其制备方法
技术领域
本发明涉及农药领域，更具体地涉及高活性哌虫啶异构体及其制备方法。
背景技术
哌虫啶(即式A化合物)是一类低毒对环境友好的杀虫剂，目前已获得农药临时登记证及生产证，即将在国内上市。该类化合物对吡虫啉抗性稻褐飞虱品系具有高活性，其活性显著超过吡虫啉，有望在吡虫啉抗性品系的防治中发挥重要作用。

哌虫啶结构中含有两个手性碳原子，因此具有式A1化合物(即(11R，14R)哌虫啶)、式A2化合物(即(11S，14S)哌虫啶)、式A3化合物(即(11S，14R)哌虫啶)和式A4化合物(即(11R，14S)哌虫啶)四种立体异构体。

(11R，14R)哌虫啶    (11S，14S)哌虫啶

(11R，14S)哌虫啶    (11S，14R)哌虫啶
WO2007101369中采用了将式B4化合物在浓盐酸催化下，得到式A化合物，此方法反应时间长(36小时以上)，且最终产物为四个光学异构体的混合物。

农药分子结构普遍都具有手性，目前商品化的农药品种中约四分之一是有手性的。外消旋农药由于其含有低效或无效的对映异构体，不仅会降低药效、污染环境和降低农产品质量，还可能会导致药害或产生抗药性。
因此，迫切需要一种可以去除低活性异构体从而得到高活性异构体的简单有效的方法，或者一种可以直接制备得到单一构型的异构体的方法，以提高杀虫剂的田间应用的药效。
发明内容
本发明的一个目的是提供去除低活性异构体从而得到高活性异构体的简单有效的方法。
本发明的另一个目的是提供一种可以直接制备得到单一构型的异构体的方法。
本发明第一方面提供了一种哌虫啶的光学异构体，所述的异构体为式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶：

(11R，14S)哌虫啶    (11S，14R)哌虫啶。
本发明第二方面提供了一种农用组合物，其包含：
(A)0.001‑99.99重量％的本发明第一方面中所述的光学异构体、所述光学异构体的农药学上可接受的盐、或者它们的组合；以及
(B)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在另一优选例中，组分(A)占所述农用组合物的0.01‑99.9重量％，优选0.05‑90重量％。
在另一优选的实施方式中，所述农用组合物用于杀灭或预防选自下组的害虫：鞘翅目、鳞翅目、半翅目、直翅目、等翅目或双翅目昆虫。
在另一优选例中，所述害虫具有刺吸式或锉吸式口器。
在另一优选例中，所述害虫为蚜虫、飞虱、粉虱、叶蝉、蓟马、棉铃虫、菜青虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、或粘虫。
在另一优选例中，所述农用组合物还包含其它活性物质，所述其它活性物质选自：杀虫剂、饵剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂或生长控制剂。
本发明第三方面提供了一种本发明第二方面所述农用组合物的用途，用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的害虫；或用作用于杀灭或预防农业害虫、卫生害虫和危害动物健康的杀虫剂组合物。
本发明第四方面提供了一种本发明第一方面所述光学异构体、所述光学异构体农药学上可接受的盐、或者其组合的用途，用于制备杀虫剂组合物。
本发明第五方面提供了一种本发明第一方面所述光学异构体的制备方法，包括步骤：对含有式A3和/或式A4所示光学异构体的哌虫啶原料进行拆分，从而得到式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶。
在另一优选例中，所述哌虫啶原料为固体或液体，并且含有式A3化合物和式A4化合物或至少含有式A4化合物。
在另一优选例中，所述哌虫啶原料是同时含有式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物的外消旋的哌虫啶。
在另一优选例中，所述方法包括结晶拆分法、化学拆分法、手性HPLC拆分法、柱色谱法、或其组合。
在另一优选例中，所述方法为手性HPLC拆分法。
本发明第六方面提供了一种本发明第一方面所述式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和式A4所示的(11S，14R)哌虫啶的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)对含有式A3和式A4所示光学异构体的哌虫啶原料，在混合溶剂中，任选地在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(b)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(c)任选地，将收集的母液在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
在另一优选例中，重复步骤(b)‑(c)一次或多次。
在另一优选例中，重复步骤(b)‑(c)1‑3次。
在另一优选例中，重结晶加热温度控制在40～100℃。
在另一优选例中，所述方法在步骤(a)之前还包括所述哌虫啶原料的制备步骤：
在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，将式B化合物和正丙醇反应，从而形成式A化合物，即哌虫啶。

在另一优选例中，所述惰性溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙醚、乙腈、或其组合。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(I)在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，将式B化合物和正丙醇反应，从而形成式A化合物，即哌虫啶；
(IIa)在混合溶剂中，将哌虫啶进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(IIb)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(IIc)任选地，将收集的母液在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
在另一优选例中，重复步骤(IIb)‑(IIc)一次或多次。
在另一优选例中，重复步骤(IIb)‑(IIc)1‑3次。
在另一优选例中，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、草酰氯、甲基磺酰氯、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
在另一优选例中，所述质子酸或路易斯酸为氯化铝、草酰氯、氯化亚砜、甲基丙烯酰氯、或盐酸。
在另一优选例中，所述混合溶剂为A和B两组溶剂的任意组合：
A组溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、或其组合；
B组溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、二氧六环、水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合；
A和B两组溶剂的体积比为20∶1～1∶20。
在另一优选例中，所述混合溶剂为A和B两组溶剂的任意组合：
A组溶剂为乙二醇、异丙醇、或正丙醇；
B组溶剂为DMF、水、或乙腈；
A和B两组溶剂的体积比为5∶1～1∶10。
本发明第七方面提供了一种本发明第一方面所述式A4所示(11S，14R)哌虫啶的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式C化合物与酸催化剂反应，从而形成式B4化合物；

其中，
R1或R2各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述酸催化剂包括：盐酸、醋酸、三氟乙酸、Fe(OTs)3·6H2O、樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)、TsOH、或其组合；
在另一优选例中，所述酸催化剂为CSA或PPTS。
(2)在惰性溶剂中，在质子酸或路易斯酸存在下，将式B4化合物与正丙醇反应，从而形成式A4化合物；

其中，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、草酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
在另一优选例中，所述质子酸或路易斯酸为盐酸、三氯化铝、草酰氯、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、或甲基丙烯酰氯。
在另一优选例中，所述步骤(1)之前还包括步骤：
(1a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，将式G化合物与二硫化碳和R3I共同反应，从而形成式F化合物；

其中，R1、R2和R3各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合；
在另一优选例中，所述碱为NaH。
(1b)在惰性溶剂中，将式F化合物与乙二胺反应后，从而形成式E化合物；

其中，R1、R2和R3定义如上所述；
(1c)在碱性条件下，将式E化合物与式D化合物反应，从而形成式C化合物；

其中，R1、R2定义如上所述；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合；
在另一优选例中，所述碱为NaH。
在另一优选例中，所述步骤(1a)之前还包括步骤：
(1a‑1)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，将硝基甲烷与巴豆醛反应，从而形成式H化合物；

其中，所述催化剂包括：二芳基取代的脯胺醇的硅醚衍生物，L‑脯氨酸，(+)‑酒石酸、(+)‑樟脑‑10‑磺酸、含甘氨酸的手性二肽、或其组合；
(1a‑2)在惰性溶剂中，将式H化合物和醛基保护基试剂反应，从而形成式G化合物；

其中，所述醛基保护基试剂为HO‑(CH2)n‑OH或者HO‑C(OR1)(OR2)(OR4)，
所述R1、R2和R4各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数。
在另一优选例中，所述醛基保护基试剂包括：原甲酸三甲酯、乙二醇、1，3‑丙二醇、或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了通过实施例1方法拆分哌虫啶得到的四个异构体的HPLC；图中从左到右依次为式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物，保留时间分别为7.500、8.790、10.618和13.487min。
图2显示了通过实施例2方法拆分哌虫啶得到的四个异构体的HPLC；图中从左到右依次为哌虫啶异构体：式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物，保留时间分别为3.722、3.976、4.666和5.624min。
图3显示了哌虫啶的HPLC。
图4显示了1次重结晶得到的固体和哌虫啶的HPLC对照图；P3是哌虫啶的HPLC图；SH01是重结晶得到的固体的HPLC图。
图5显示了通过3次重结晶后得到的固体和哌虫啶的HPLC对照图；P3是哌虫啶的HPLC图；SH01是3次重结晶后得到的固体的HPLC图。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了，与消旋的哌虫啶比较，对映异构体A34、单一构型的式A3化合物或式A4化合物具有更加优异的杀虫活性。
此外，发明人还意外地发现了一种制备、分离纯化对映异构体A34的方法，通过酸催化原料反应，再经碱化、萃取和混合溶剂重结晶，可以有效地去除低杀虫活性的异构体，从而得到杀虫活性显著的哌虫啶的对映异构体A34。
另外，发明人还发现了一种不对称手性合成单一构型异构体式A4化合物的制备方法。以有机小分子催化剂催化α，β‑不饱和烯醛与硝基甲烷发生不对称Michael加成反应，引入了手性甲基，然后通过一系列反应，合成得到具有高光学纯度的式B4化合物，再进一步醚化，从而得到杀虫活性更显著的哌虫啶的光学异构体式A4化合物。
在上述基础上，发明人完成了本发明。
术语
本发明所述“含有式A3和/或式A4所示光学异构体的哌虫啶原料”可以是含有式A3化合物和式A4化合物或至少含式A4化合物。
在另一优选例中，所述“哌虫啶原料”是同时含有式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物的外消旋的哌虫啶。
本发明中所述“对映异构体A34”或者“A34”，均指通过本发明制备方法获得的式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体。两者可以互换使用。
本发明中所述“哌虫啶”和“式A化合物”，均指式A所示化合物，也就是由式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物组成的两对对映异构体的混合物。两者可以互换使用。
术语“C1‑4的烷基”是指含有1‑4个碳原子的直链，含支链或环状的饱和烷基。
本发明活性物质的杀虫活性
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指哌虫啶的光学异构体、或所述光学异构体农药学上可接受的盐，其具有优异的杀虫活性，杀虫谱广，以及稳定性强。
术语“农药学上可接受的盐”意指该盐的阴离子在形成杀虫剂药学上可接受的盐时为已了解的和可接受的。该盐较好的为水溶性的。合适的，由式A3化合物和/或式A4化合物形成的酸加成盐包括有无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐；及包括有机酸形成的盐，如醋酸盐，苯甲酸盐。
本发明的活性物质能用作控制和消灭广泛的农林植物害虫、贮藏谷类的害虫、危害动物健康的害虫以及公共卫生害虫等。在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。
害虫的例子包括但不限于：鞘翅目昆虫，如玉米象(Sitophilus zeamais)，赤拟谷盗(Tribolium castaneum)，马铃薯瓢虫(Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八星瓢虫(Henosepilachna sparsa)，细胸叩头虫(Agriotes fuscicollis)，红脚绿金龟(Anomala cupripes)，四纹丽金龟(Popillia quadriguttata)，马铃薯叶甲(Monolepta hieroglyphica)，松天牛(Monochamus alternatus)，稻根象(Echinocnemus squameus)，泡桐叶甲(Basiprionota bisignata)，星天牛(Anoplophora chinensis)，桑天牛(Apripona germari)，脐腹小蠹(Scolytus schevy)，或细胸金针虫(Agriotes fuscicollis)；鳞翅目昆虫，如舞毒娥(Lymantria dispar)，天幕毛虫(Malacosoma neustria testacea)，黄杨绢野螟(Diaphania perspectalis)，大袋蛾(Clania variegata)，黄刺蛾(Cnidocampa flauescens)，马尾松毛虫(Dendrolimus punctatus)，古毒蛾(Orgyia gonostigma)，白杨透翅蛾(Paranthrene tabaniformis)，斜纹夜蛾(Spodoptera litura)，二化螟(Chilo suppressalis)，玉米螟(Ostrinia nubilalis)，粉斑螟(Ephestia cautella)，棉卷蛾(Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾(laspyresia splendana)，小地老虎(Agrotis fucosa)，大蜡螟(Galleria mellonella)，菜蛾(Plutella xylostella)，桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)，或东方粘虫(Mythimna separata)；同翅目昆虫，如黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcus comstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphis gossydii)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班网蝽(Stephanitis nashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)；直翅目昆虫，如德国小蠊(Blattella germanica)，美国大蠊(Periplaneta american)，非洲蝼蛄(Gryllotalpa africana)，或亚洲飞蝗(Locus migratoria)；等翅目昆虫，如入侵红火蚁(Solenopsis invicta)，或家白蚁(Coptotermes formosanus)；双翅目昆虫，如家蝇(Musca domestica)，埃及伊蚊(Aedes aegypti)，种蝇(Delia platura)，库蚊(Culex sp.)，或中华按蚊(Anopheles sinensis)；危害动物健康的害虫，如微小牛蜱(Boophilus microplus)，长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)，小亚璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)，牛皮蝇(Hypoderma spp.)，肝片吸虫(Fasciola hepatica)，贝氏莫尼茨绦虫(Moniezia blanchard)，奥斯特线虫(Ostertagia spp.)，原虫(Trypanosoma enansi，Babesia bigemina)、兔球虫(Occidiosis)，绦虫(tapeworm)，球虫(Coccidium)等。
本发明涉及的化合物尤其对刺吸式、锉吸式口器害虫如：蚜虫、叶蝉、飞虱、蓟马、粉虱等农林害虫有特效。
含本发明活性物质的杀虫剂组合物
可将本发明的活性物质以常规的方法制备成杀虫剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂；气雾剂，用活性物质浸渍的天然的和合成的材料，在多聚物中的微胶囊，用于种子的包衣复方，和与燃烧装置‑块使用的制剂，例如烟熏药筒，烟熏罐和烟熏盘，以及ULV冷雾(Cold mist)和热雾(Warm mist)制剂。
这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环己酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。
就液化气的稀释剂或载体说，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。
固体载体可用磨碎的(ground)天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和磨碎的合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯‑脂肪酸酯类，聚氧乙烯‑脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。
可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。
本发明的这些活性化合物可与其他活性化合物制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，这些其他的活性化合物为杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线虫剂，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。
此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。
这些制剂通常含有占所述杀虫剂组合物0.001‑99.99重量％，优选0.01‑99.9重量％，更优选0.05‑90重量％的本发明的活性化合物。从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001‑100％(g/v)，最好在0.0001与1％(g/v)之间。
本发明化合物的制备方法
本发明式A3化合物和/或式A4化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
式A3化合物和/或式A4化合物的制备方法
本发明的式A3化合物和/或式A4化合物的制备方法，包括步骤：对含有式A3和/或式A4所示光学异构体的哌虫啶原料进行拆分，从而得到式A3所示的(11R，14S)哌虫啶和/或式A4所示的(11S，14R)哌虫啶。
在另一优选例中，所述哌虫啶原料为固体或液体，并且含有式A3化合物和式A4化合物或至少含有式A4化合物。
在另一优选例中，所述哌虫啶原料是同时含有式A1化合物、式A2化合物、式A3化合物和式A4化合物的外消旋的哌虫啶。
在另一优选例中，所述方法包括结晶拆分法、化学拆分法、手性HPLC拆分法、柱色谱法、或其组合。
在另一优选例中，所述方法为手性HPLC拆分法。
异构体A34的制备
本发明的对映异构体A34制备方法，可按照以下步骤进行：
(a)对含有式A3和式A4所示光学异构体的哌虫啶原料，在混合溶剂中，任选地在质子酸或路易斯酸催化剂存在下，进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(b)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(c)任选地，将收集的母液在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
在另一优选例中，重复步骤(b)‑(c)一次或多次。较佳地，重复步骤(b)‑(c)1‑3次。
在另一优选例中，重结晶温度控制在40～100℃。
在另一优选例中，所述混合溶剂为A和B两组溶剂的任意组合：
A组溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、或其组合；
B组溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、二氧六环、水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合；
A和B两组溶剂的体积比为20∶1～1∶20。
较佳地，A组溶剂为乙二醇、异丙醇、或正丙醇；B组溶剂为DMF、水、或乙腈；其体积比为A∶B为5∶1～1∶10。
在另一优选例中，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、草酰氯、甲基磺酰氯、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
较佳地，所述质子酸或路易斯酸为氯化铝、草酰氯、氯化亚砜、甲基丙烯酰氯、或盐酸。
还可以按照以下步骤实现：
(I)在惰性溶剂中，在上述质子酸或路易斯酸催化剂存在下，将式B化合物和正丙醇反应一段时间(如1‑72小时或1‑60小时)，从而形成式A化合物，即哌虫啶；

在另一优选例中，所述惰性溶剂包括：乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙醚、乙腈、或其组合。
(IIa)将哌虫啶用混合溶剂(同上)进行重结晶后，从而形成式A3化合物和式A4化合物组成的对映异构体A34的结晶；
(IIb)分离出对映异构体A34的结晶，并收集母液；
(IIc)任选地，将收集的母液经过萃取和浓缩后，在质子酸或路易斯酸催化剂存在下进行重结晶，从而形成对映异构体A34的结晶。
在另一优选例中，重复步骤(IIb)‑(IIc)一次或多次。
在另一优选例中，重复步骤(IIb)‑(IIc)1‑3次。
其中，所述萃取所用的溶剂包括：乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、或其组合。
式A4化合物的制备
本发明式A4化合物的手性合成方法，可按照流程1实现：
流程1

具体步骤如下：
(1)在惰性溶剂中，在有机小分子催化剂存在下，将硝基甲烷与巴豆醛于室温反应一段时间(如3‑5天)，从而形成式H化合物，引入了手性甲基；

其中，所述催化剂包括：二芳基取代的脯胺醇的硅醚衍生物，L‑脯氨酸，(+)‑酒石酸、(+)‑樟脑‑10‑磺酸、含甘氨酸的手性二肽、或其组合；
(2)在惰性溶剂中，将式H化合物和醛基保护剂在冰浴中(大约0℃)反应一段时间(如5‑30min)，从而形成式G化合物；

其中，R1、R2和R4各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
其中，所述醛基保护基试剂包括：原甲酸三甲酯、乙二醇、1，3‑丙二醇、或其组合；
(3)在惰性溶剂中，将式G化合物和碱于室温反应一段时间(如0.5‑4小时或1‑3小时)后，与二硫化碳和R3I室温混合，然后升温至一定温度(如50‑70℃)共同反应一段时间(如12‑36小时或12‑24小时)，从而形成式F化合物；

其中，R1、R2和R3各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合；
在另一优选例中，所述碱为NaH。
(4)在惰性溶剂中，将式F化合物与乙二胺回流反应一段时间(如3‑12小时或6‑9小时)后，形成式E化合物；在碱性条件下，将式E化合物与式D化合物于室温反应一段时间(如1‑4小时或2‑2.5小时)，从而形成式C化合物；

其中，R1、R2和R3各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述碱包括：NaH、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、或其组合；
在另一优选例中，所述碱为NaH。
(5)在惰性溶剂中，将式C化合物与酸催化剂反应，从而形成式B4化合物；

其中，R1、R2各自独立地为C1‑4的烷基；或者，R1和R2共同构成‑(CH2)n‑，其中，n为2‑4的整数；
所述酸催化剂包括：盐酸、醋酸、三氟乙酸、Fe(OTs)3·6H2O、樟脑磺酸(CSA)、对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)、TsOH、或其组合；
在另一优选例中，所述酸催化剂为CSA或PPTS。
(6)在惰性溶剂中，式B4化合物与正丙醇混合后，低温(如‑20～0℃)下，慢慢加入质子酸或路易斯酸，再回流反应1‑30小时，从而形成式A4化合物；

其中，所述质子酸或路易斯酸包括：盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、草酰氯、甲基丙烯酰氯、或其组合。
在另一优选例中，所述质子酸或路易斯酸为盐酸、三氯化铝、草酰氯、氯化亚砜、对甲苯磺酰氯、或甲基丙烯酰氯。
本发明的主要优点：
(1)本发明提供了一类具有高杀虫活性的哌虫啶的光学异构体，分别是对映异构体A34、式A3化合物和式A4化合物。所述异构体可用于进一步研究不同构型的哌虫啶的生物活性、毒性和选择性环境行为，进而实现手性哌虫啶的生产与应用。
(2)本发明还提供了一种制备高杀虫活性的对映异构体A34的方法。
(3)本发明还提供了一种制备单一构型式A4化合物的方法。
(4)本发明还提供了一种制备哌虫啶的四个光学异构体的方法。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：手性HPLC分离得到哌虫啶四个异构体
仪器与条件
高校液相色谱仪：岛津，LC‑20ATvp，SPD‑M20Avp；
色谱柱：CHIRALPAK IC(Daicel，30×250mm，5μm)；
流动相：乙醇＝100
流速：1‑20mL/min；
进样体积：2μL‑2mL；
检测波长：325nm；
柱温：20‑35℃。
实验步骤
取哌虫啶配置样品乙醇溶液，取样品溶液按上述条件进行高校液相色谱制备，收集目标组分，取样分析并记录色谱图。结果如图1所示，图中从左到右依次为哌虫啶异构体A1，A2，A3和A4，保留时间分别为7.500，8.790，10.618和13.487min，实现了对四个异构体的基线分离。
最终采用上述条件对哌虫啶四个立体异构体进行大量分离。
式A1化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(s，1H)，7.75(s，1H)，7.19(s，1H)，4.91‑4.73(m，1H)，4.47(s，2H)，3.73(d，J＝7.2Hz，1H)，3.68‑3.53(m，2H)，3.47(dd，J1＝12.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，3.33(d，J＝1.7Hz，2H)，3.19(s，1H)，2.06(s，1H)，1.73‑1.55(m，1H)，1.44(s，2H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ158.7，150.8，149.2，139.2，130.9，124.2，109.9，83.2，70.2，52.5，49.4，45.9，36.1，27.8，22.9，19.7，10.4ppm。
式A2化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.76(s，1H)，7.22(s，1H)，4.85(d，J＝15.1Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.76(d，J＝8.9Hz，1H)，3.62(dt，J1＝15.6Hz，J2＝7.6Hz，2H)，3.55‑3.44(m，1H)，3.36(s，2H)，3.25(s，1H)，2.09(d，J＝5.2Hz，1H)，1.69(d，J＝3.7Hz，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，2H)，1.14(d，J＝5.2Hz，3H)，0.82(dd，J1＝8.0Hz，J2＝3.0Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ158.7，150.8，149.2，139.3130.9，124.3，110.0，83.2，70.2，52.5，49.4，45.8，36.1，27.8，22.9，19.7，10.5ppm。
式A3化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(s，1H)，7.75(s，1H)，7.26(dd，J1＝12.0Hz，J2＝3.9Hz，1H)，4.77(d，J＝15.0Hz，1H)，4.64‑4.52(m，1H)，4.47(s，1H)，3.93(s，1H)，3.72‑3.59(m，1H)，3.54‑3.30(m，5H)，1.93(s，2H)，1.55(d，J＝3.5Hz，2H)，1.18(d，J＝3.2Hz，3H)，0.93‑0.80(m，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ157.1，150.7，149.1，139.1，131.0，124.3，110.0，84.9，70.3，52.3，49.1，45.7，33.1，28.3，23.0，19.2，10.6ppm。
式A4化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.72(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.75(d，J＝14.3Hz，1H)，4.63‑4.53(m，1H)，4.47(d，J＝2.2Hz，1H)，3.93(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71‑3.56(m，1H)，3.56‑3.27(m，5H)，1.92(s，2H)，1.53(d，J＝3.7Hz，2H)，1.17(d，J＝3.7Hz，3H)，0.87(dd，J1＝4.0Hz，J2＝2.8Hz，3H)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ157.1，150.8，149.1，139.1，131.0，124.3，110.0，84.9，70.3，52.3，49.1，45.7，33.1，28.3，23.0，19.1，10.6ppm。
实施例2：手性HPLC分离得到哌虫啶异构体A34
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津，LC‑20ATvp，SPD‑M20Avp；
色谱柱：CHIRALPAK IC(Daicel，30×250mm，5μm)；
流动相：二氯甲烷∶甲醇∶二乙胺＝50∶50∶0.1
流速：1‑20mL/min；
进样体积：2μL‑2mL；
检测波长：325nm；
柱温：20‑35℃。
实验步骤
取哌虫啶配置样品乙醇溶液，按上述条件进行高校液相色谱制备，收集目标组分，取样分析并记录色谱图，结果如图2所示，图中从左到右依次为哌虫啶异构体A1，A2，A3和A4，保留时间分别为3.722，3.976，4.666和5.624min，分离得到哌虫啶异构体A34。
实施例3：消旋体哌虫啶以及其四个单一构型异构体的杀虫活性测试
我们对单一构型的四个异构体进行杀虫活性测试。根据哌虫啶异构体等对室内苜蓿蚜(Aphis craccivora Koch)种群生物活性测定报告(表1)显示，对映异构体A34和单一构型的异构体式A4化合物或式A3化合物的杀虫活性显著高于异构体A1和A2。
表1哌虫啶异构体等对苜蓿蚜活性测试结果
  化合物  LC50(mg/L)  95％置信限  Slope  A1  288.139  246.395‑340.344  2.942±0.243  A2  50.090  42.460‑59.330  4.368±0.343  A3  19.401  14.130‑26.744  4.502±0.338  A4  14.364  9.679‑21.455  4.033±0.303  A34*  21.518  15.843‑28.277  4.375±‑0.350  消旋体哌虫啶  31.481  20.510‑48.373  4.542±0.376
*A34的制备方法见实施例2。
实施例4：对映异构体A34的制备
4.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(正丙醇)中，然后加入4倍量的正丙醇。低温下(‑20～0℃)慢慢滴加3倍量的草酰氯，固体逐渐溶解，变为棕红色澄清溶液，之后又变为浑浊液。加热回流约3～48h，TLC跟踪，原料消失，停止反应。冰水浴将溶液冷却至低温，然后在低温条件下将反应液慢慢倾倒入50mL的碱性水溶液(碳酸钠水溶液)中，再加入20mL饱和食盐水分液，水层再用50mL萃取溶剂(乙醚)萃取两次。合并有机层，减压蒸干溶剂，得到9.23g淡黄色固体哌虫啶(式A化合物)。
HPLC检测结果如图3所示，HPLC条件：RX‑C18，4.6×250mm，62：38，Acetone：buffer；325nm 6.923min 74.363％12.34min 23.776％。Mp＝130.2‑131.9℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31‑8.33(m，1H)，7.86(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，0.5H)，7.82(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.2Hz，0.5H)，7.33(dd，J1＝0.8Hz，J2＝1.2Hz，0.5H)，7.31(dd，J1＝0.8Hz，J2＝1.2Hz，0.5H)，4.88(d，J＝15.2Hz，0.5H)，4.82(d，J＝15.2Hz，0.5H)，4.61‑4.67(m，1H)，4.55(dd，J1＝3.6Hz，J2＝6.0Hz，0.5H)，4.50(t，J＝3.6Hz，0.5H)，3.95‑4.02(m，0.5H)，3.81‑3.86(m，0.5H)，3.64‑3.72(m，1H)，3.35‑3.59(m，5H)，2.14‑2.21(m，0.5H)，1.99‑2.01(m，1H)，1.75‑1.82(m，0.5H)，1.54‑1.65(m，2H)，1.22‑1.27(d，J＝6.8Hz，0.5H)，1.23(d，J＝6.8Hz，0.5H)，0.95(t，J＝6.2Hz，0.5H)，0.92(t，J＝6.2Hz，0.5H)ppm；HRMS(EI+)calcd for C17H23N4O335Cl(M+)，366.1459；found，366.1487。
4.2对映异构体A34的纯化

4.2.1一次重结晶
(a)重结晶
将40mL A和B混合溶剂(甲醇/乙腈(V∶V为3∶1))加入到式A化合物中，加热至全部溶解，然后冷却至低温，抽滤，滤饼再用30mL上述混合溶剂淋洗，得到淡黄色固体A345.09g(收率45.1％)，HPLC检测结果如图4所示，SH01是对映异构体A34的HPLC图，P3是哌虫啶消旋体的HPLC图。
母液加入50mL萃取溶剂(同上)和20mL饱和食盐水萃取，水层再用50mL萃取溶剂萃取一次，合并有机层，加入7g无水硫酸钠干燥。
(b)母液处理
将合并的母液浓缩至一半，在低温下向溶液中慢慢滴加1.7mL(20mmol)草酰氯，加热回流约3～48h。冰水浴将溶液冷却至低温，然后在低温下将反应液慢慢倾倒入15mL碱性水溶液(同上)中，再加入10mL饱和食盐水萃取，水层再用30mL萃取溶剂萃取一次，合并有机层，减压蒸干溶剂，得到棕黄色固体。
4.2.2二次重结晶
(a)重结晶
将24mL的A和B混合溶剂(同上)加入到固体中，加热至全部溶解，然后冷却至低温，抽滤，滤饼再用15mL上述混合溶剂淋洗，得到淡黄色固体A342.26g(收率20％)；
母液加入30mL萃取溶剂(同上)萃取一次和10mL饱和食盐水萃取，水层再用30mL萃取溶剂(同上)萃取一次，合并有机层。加入5g无水硫酸钠干燥。
(b)母液处理
将合并的母液浓缩至30mL，在低温下向溶液中慢慢滴加0.3mL(3.80mmol)草酰氯，加热回流约3～48h。冰水浴将溶液冷却至低温，然后在低温下将反应液慢慢倾倒入6mL碱性溶液(同上)中，再加入2.5mL饱和食盐水萃取，水层再用30mL萃取溶剂(同上)萃取一次，合并有机层，减压蒸干溶剂，淡黄色固体。
4.2.3三次重结晶
将18mL混合溶剂(同上)加入到固体中，加热至全部溶解，然后冷却至低温，抽滤，滤饼再用15mL上述混合溶剂淋洗，得到淡黄色固体A341.39g(收率12.3％)。
合并上述所得的A34固体，总重8.74g(总收率77.4％)。HPLC检测结果如图5所示，SH01是对映异构体A34的HPLC图，P3是哌虫啶消旋体的HPLC图。可见，通过3次重结晶得到的固体是对映异构体A34。
表2实施例4‑11的相关试剂

实施例5：对映异构体A34的制备
5.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(二氯甲烷)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)缓慢滴加如3倍量的草酰氯后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到9.08g淡黄色固体哌虫啶。
5.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重8.53g(总收率75.0％)。
实施例6：对映异构体A34的制备
6.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(乙酸乙酯)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)缓慢滴加入3倍量的草酰氯后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到8.93g淡黄色固体哌虫啶。
6.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重8.24g(总收率72.5％)。
实施例7：对映异构体A34的制备
7.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(乙腈)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)分批加入5倍量的三氯化铝后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到8.76g淡黄色固体哌虫啶。
7.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重8.15g(总收率71.7％)。
实施例8：对映异构体A34的制备
8.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(二氯甲烷)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(‑20～0℃)分批加入5倍量的三氯化铝后，加热回流约5～20h，变为红棕色溶液，TLC跟踪反应结束后。处理反应，操作同实施例3.1，具体使用的试剂见表2，得到8.58g淡黄色固体哌虫啶。
8.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶合并所得的异构体A34总重8.09g(总收率71.2％)。
实施例9：对映异构体A34的制备
9.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(正丙醇)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)缓慢滴加入氯化亚砜后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到8.44g淡黄色固体哌虫啶。
9.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重8.04g(总收率70.7％)。
实施例10：对映异构体A34的制备
10.1化合物A的合成

10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(乙酸乙酯)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)缓慢滴加入氯化亚砜后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到8.29g淡黄色固体哌虫啶。
10.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重7.95g(总收率69.9％)。
实施例11：对映异构体A34的制备
11.1化合物A的合成

将10g(31mmol)化合物B溶于100mL反应溶剂(乙酸乙酯)中，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(0℃)缓慢滴加入氯化亚砜后，加热回流约3～48h，TLC跟踪，反应结束后，处理反应，操作同实施例4.1，具体使用的试剂见表2，得到8.15g淡黄色固体哌虫啶。
11.2对映异构体A34的纯化

对式A化合物进行重结晶，共3次，操作同实施例4.2，具体使用的试剂见表2。
最后合并三次重结晶所得的A34固体，总重7.79g(总收率69.0％)。
实施例12：式A4化合物的制备
12.1式H化合物的合成

将L‑二苯基脯氨醇硅醚(501mg，1.5mmol)溶于100mL溶剂(CH3OH∶CH2Cl2＝9∶1)中，在搅拌下分别滴加巴豆醛(6.0mL，0.7mol)和硝基甲烷(12.0mL，0.2mol)，最后加入醋酸锂(0.7g，6.9mmol)。反应液于室温下搅拌4天，TLC检测反应完全。停止反应，浓缩，所得粗产物加如适量的二氯甲烷萃取三次，合并有机相。有机相再分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压除溶剂，剩余物经快速柱层析纯化得5.0g黄色油状液体式H化合物，产率为53％。[α]D23 0.9(c 1.20，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.77(s，1H)，4.34‑4.45(m，2H)，2.84‑2.93(m，1H)，2.66(dd，J1＝18.2Hz，J2＝6.1Hz，1H)，2.53(dd，J1＝18.2Hz，J2＝7.0Hz，1H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.6，80.1，47.0，27.2，17.4。
12.2式G1化合物的合成

将式H化合物(7.0g，53.8mmol)溶于30mL二氯甲烷中，向其中滴加原甲酸三甲酯(14.7mL，0.1mol)，将反应瓶置于冰浴中冷却至0℃。再称取对甲苯磺酸一水合物(3.1g，16.4mmol)，分批加入反应液中，待全部加入后，继续在冰浴下搅拌15分钟。然后将反应液移至室温，在室温下反应，TLC跟踪反应，待化合物完全反应后，停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠的水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，收集有机相。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压除溶剂，剩余物经快速柱层析分离纯化，得7.8g淡黄色油状液体式G1化合物，产率为83％。[α]D23 5.3(c 1.08，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.47‑4.40(m，2H)，4.23‑4.18(m，1H)，3.31(s，6H)，2.52‑2.45(m，1H)，1.73‑1.66(m，1H)，1.60‑1.54(m，1.54)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ102.5，81.2，52.9，52.9，36.4，29.0，17.6。
12.3式F1化合物的合成

将NaH(含量为60％，1.7g，43.7mmol)，N2保护下加入5mL干燥的四氢呋喃溶液，再称取式G1化合物(1.5g，8.8mmol)溶于3mL干燥的THF溶剂中，并在搅拌下滴加到上述反应液中，室温下搅拌2小时；然后吸取碘甲烷(5.0mL，80.3mmol)和二硫化碳(5.0mL，83.1mmol)，混合均匀，在室温下滴加入反应液中，再将反应升温至60℃反应。TLC追踪反应，24小时后，反应结束。停止反应，将反应液冷却至室温，向反应液中缓慢加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相层。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压除溶剂，剩余物经快速柱层析分离纯化，得到600mg黄色油状液体的式F1化合物，产率为25％。[α]D23 66.4(c 1.19，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.40(t，J＝10.4Hz，1H)，3.68‑3.63(m，1H)，3.33‑3.32(overlapping，6H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87‑1.72(m，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ157.83，134.6，102.6，53.2，52.8，37.1，32.8，18.7，17.4，16.7。
12.4式E1化合物的合成

将式F1化合物(1.1g，4.1mmol)溶于30mL乙醇中，再向其中滴加乙二胺(0.9mL，13.5mmol)，加热回流。8小时后，TLC检测显示反应结束。停止反应，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，所得粗产物经快速柱层析分离纯化，得379mg淡黄色固体式E1化合物，产率为38％。[α]D23 141.9(c 0.652，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.27‑4.24(q，J＝7.8Hz，1H)，3.83‑3.77(m，4H)，3.29(s，3H)，3.26(s，3H)，3.61‑3.55(m，1H)，2.41‑2.34(m，1H)，1.76‑1.69(m，1H)，1.31(d，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ162.3，109.7，103.7，54.1，51.4，44.0，34.4，28.9，17.1。
12.5式D化合物的合成

在氮气保护下，将2‑氯‑5‑羟甲基吡啶(3.8g，26.7mmol)溶于二氯甲烷40mL中，向其中滴加三乙胺(5.8mL，40.1mmol)，于‑40℃下搅拌15分钟。再向其中滴加MsCl(2.5mL，32.3mmol)，并在‑40℃下继续反应，1小时后，TLC检测显示反应结束。将反应液冷却至室温后，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷淬灭反应，分层收集有机相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压除溶剂，得白色固体，经重结晶，得到6.0g白色晶体式D化合物，产率为99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.42(d，1H)，5.26(s，2H)，3.06(s，3H)。
12.6式C1化合物的合成

将式E1化合物(662mg，2.7mmol)溶于20mL干燥的DMSO中，在氮气保护下加入NaH(含量为60％，240mg，6.0mmol)，于室温下搅拌2小时，再称取式D化合物(304mg，1.4mmol)在氮气保护下分批加入反应液中，加入完毕后，反应液在室温下搅拌过夜，停止反应，将反应液置于冰浴中冷却，往反应液中加入适量的水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液，保留有机相。有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压除溶剂，剩余物经柱层析得180mg淡黄色液体式C1化合物，产率为18％。[α]D23 141.9(c 0.652，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71‑7.69(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.29(t，J＝5.6Hz，1H)，3.76‑3.73(m，4H)，3.49‑3.45(m，1H)，3.26(d，J＝8.8Hz，6H)，2.30‑2.23(m，1H)，1.86‑1.80(m，1H)，1.27‑1.26(m，3H).HRMS(ESI)：m/z[M‑OMe]‑calcd for C15H20ClN4O3：339.1224；found：339.2018。
12.7式A4化合物的合成

将10g(31mmol)式C1化合物溶于100mL反应溶剂(二氯甲烷)中，加入酸(盐酸)脱保护，然后加入8倍量的正丙醇。低温下(‑20～0℃)将2倍量的催化剂(醋酸)慢慢滴加，加热回流约5～20h，变为红棕色溶液，TLC跟踪，化合物消失，停止反应。冰水浴将溶液冷却至低温，然后在低温条件下将反应液慢慢倾倒入50mL的碱性水溶液中，再加入20mL饱和食盐水分液，水层再用50mL萃取溶剂萃取两次。合并有机层，减压蒸干溶剂，得到5.22g淡黄色固体A4，收率46％。[α]D23 76.5(c0.005，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.72(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.75(d，J＝14.3Hz，1H)，4.63‑4.53(m，1H)，4.47(d，J＝2.2Hz，1H)，3.93(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71‑3.56(m，1H)，3.56‑3.27(m，5H)，1.92(s，2H)，1.53(d，J＝3.7Hz，2H)，1.17(d，J＝3.7Hz，3H)，0.87(dd，J1＝6.5Hz，J2＝3.3Hz，3H)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ157.1，150.8，149.1，139.1，131.0，124.3，110.0，84.9，70.3，52.3，49.1，45.7，33.1，28.3，23.0，19.1，10.6ppm。
实施例13：式A4化合物的制备
13.1式G2化合物的合成

将式H化合物(1.1g，8.3mmol)溶于40mL无水二氯甲烷中，在氮气保护下，向反应液中分别滴加1，2‑乙二醇(1.0mL，17.8mmol)和BF3·Et2O(0.5mL，3.9mmol)。滴加结束后，置于室温下反应，TLC追踪反应。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。二氯甲烷萃取，有机相再分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压蒸除溶剂，剩余物经快速柱层析得到690mg淡黄色油状液体式G2化合物，产率为47％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.93(t，J＝4.6Hz，1H)，4.53(dd，J1＝5.5Hz，J2＝12.0Hz，1H)，4.24‑4.19(m，1H)，3.98‑3.82(m，4H)，2.63‑2.55(m，1H)，1.71(t，J＝6.2Hz，2H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)。
13.2式F2化合物的合成

操作同实施例12.3，得600mg式F2化合物，产率54.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.91(t，J＝4.6Hz，1H)，3.98‑3.95(m，2H)，3.86‑3.83(m，2H)，3.77(q，J＝7.1Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01‑1.94(m，1H)，1.82‑1.75(m，1H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)。
13.3式E2化合物的合成

操作同实施例12.4，得379mg式E2化合物，产率72.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.29(s，1H)，4.75(dd，J1＝3.4Hz，J2＝7.3Hz，1H)，3.94‑3.97(m，1H)，3.94‑3.88(m，1H)，3.82‑3.76(m，6H)，2.70‑2.64(m，1H)，2.53‑2.46(m，1H)，1.70‑1.63(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
13.4式C2化合物的合成

操作同实施例12.6，得404mg式C2化合物，收率70.4％。[α]D23 44.6(c 0.763，CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72‑7.70(m，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.32(t，J＝5.6Hz，1H)，3.78‑3.73(m，4H)，3.51‑3.46(m，1H)，4.05‑3.95(d，J＝4.8Hz，4H)，2.33‑2.26(m，1H)，1.89‑1.85(m，1H)，1.30‑1.28(m，3H).HRMS(ESI)：m/z[M]+calcd for C16H21ClN4O4：368.1251；found：368.1248。
13.5式A4化合物的合成

操作同实施例12.7，得到315mg式A4化合物，收率78.0％。[α]D23 76.5(c 0.005，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.72(s，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，4.75(d，J＝14.3Hz，1H)，4.63‑4.53(m，1H)，4.47(d，J＝2.2Hz，1H)，3.93(d，J＝7.7Hz，1H)，3.71‑3.56(m，1H)，3.56‑3.27(m，5H)，1.92(s，2H)，1.53(d，J＝3.7Hz，2H)，1.17(d，J＝3.7Hz，3H)，0.87(dd，J1＝6.5Hz，J2＝3.3Hz，3H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ157.1，150.8，149.1，139.1，131.0，124.3，110.0，84.9，70.3，52.3，49.1，45.7，33.1，28.3，23.0，19.1，10.6ppm。
实施例14：本发明化合物对苜蓿蚜种的杀虫活性
对实施例1‑2和实施例4‑13制备得到的化合物进行杀虫活性测试。其中，实施例1和实施例13制备得到的化合物A4和实施例1、实施例5和实施例6制备得到的化合物A34对室内苜蓿蚜(Aphis craccivora Koch)种群生物活性测定报告(表3)显示，根据本发明方法制备得到的对映异构体A34和单一构型的异构体式A4化合物的杀虫活性极好。
表3对苜蓿蚜活性测试结果对比
  化合物  LC50(mg/L)  95％置信限  Slope  A4(实施例1)  14.364  9.679‑21.455  4.033±0.303
  A4(实施例13)  17.238  11.976‑24.677  2.844±0.204  A34(实施例2)  21.518  15.843‑28.277  4.375±0.350  A34(实施例5)  28.420  24.686‑32.546  3.645±0.284  A34(实施例6)  23.894  19.429‑28.982  4.125±0.325
实施例15：含有本发明化合物的杀虫剂组合物的制备
(a)油状悬浮液
按比例准备以下组分：25％(重量百分比，下同)式A3化合物、式A4化合物、或对映异构体A34中任一种化合物；5％聚氧乙烯山梨醇六油酸酯；70％高级脂肪族烃油。将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5微米以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也可在水中乳化后使用。
(b)水悬浮液
按比例准备以下组分：25％式A3化合物、式A4化合物、或对映异构体A34中任一种化合物；3％水合硅镁土(hydrate attapulgit)；10％木质素磺酸钙；0.5％磷酸二氢钠；61.5％水。将各组分在球磨机中一起研磨，直到固体颗粒降至约10微米以下为止。该水悬浮液可直接使用。
(c)饵剂
按比例准备以下组分：0.1‑10％式A3化合物、式A4化合物、或对映异构体A34中任一种化合物；80％小麦面粉；19.9‑10％糖蜜。将这些组分完全混合，按需要形成饵形状。可食用饵可以分散到卫生害虫所侵染的场所，例如家居或工业场所，诸如厨房、医院或商店或户外区域，以通过口服摄入来防治害虫。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。