噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途.pdf

本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和药物组合物和应用，其中，R为CH3或CF3；R’、R”为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～9；B为取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、未取代的二氢咪唑啉基、取代的二氢噁唑基、未取代的二氢噁唑基、取代的二氢噻唑基、未取代的二氢噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的嘧啶基、或取代的嘧啶基。与现有技术相比，本发明的噁唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。

权利要求书一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，

其中：R为CH3或CF3；R’、R”为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～9；B为取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、未取代的二氢咪唑啉基、取代的二氢噁唑基、未取代的二氢噁唑基、取代的二氢噻唑基、未取代的二氢噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的四氮唑基、或取代的四氮唑基。
如权利要求1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述烷基为甲基；n为2～4。
如权利要求1所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述取代的三氮唑基为C1～C6烷基取代的三氮唑基；
所述取代的二氢咪唑啉为C1～C6烷基取代的二氢咪唑啉基；
所述取代的二氢噁唑基为C1～C6烷基取代的二氢噁唑基；
所述取代的二氢噻唑基为C1～C6烷基取代的二氢噻唑基；
所述取代的噻二唑基为C1～C6烷基取代的噻二唑基、巯基取代的噻二唑基或C1～C6烷硫基取代的噻二唑基；
所述取代的噁二唑基为C1～C6烷基取代的噁二唑基、巯基取代的噁二唑基、C1～C6烷硫基取代的噁二唑基、或磺酰基取代的噁二唑基；
所述取代的四氮唑基为C1～C6烷基取代的四氮唑基。
如权利要求3所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述C1～C6烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基、异丙基取代的三氮唑基、环丙基取代的三氮唑基；
所述C1～C6烷基取代的二氢咪唑啉为甲基取代的二氢咪唑啉、乙基取代的二氢咪唑啉、异丙基取代的二氢咪唑啉；
所述C1～C6烷基取代的二氢噁唑基为异丙基取代的二氢噁唑基、甲基取代的二氢噁唑基、乙基取代的二氢噁唑基；
所述C1～C6烷基取代的二氢噻唑基为甲基取代的二氢噻唑基、乙基取代的二氢噻唑基、异丙基取代的二氢噻唑基；
所述C1～C6烷基取代的噻二唑基为甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、三氟甲基取代的噻二唑基、异丙基取代的噻二唑基、环丙基取代的噻二唑基、环己基取代的噻二唑基、苯基取代的噻二唑基；
所述C1‑C6烷硫基取代的噻二唑基为三氟甲硫基取代的噻二唑基、甲硫基取代的噻二唑基、乙硫基取代的噻二唑基、异丙硫基取代的噻二唑基；
所述C1～C6烷基取代的噁二唑基为甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、三氟甲基取代的噁二唑基、异丙基取代的噁二唑基、环丙基取代的噁二唑基、环己基取代的噁二唑基、苯基取代的噁二唑基；所述C1‑C6烷硫基取代的噁二唑基为三氟甲硫基取代的噁二唑基、甲硫基取代的噁二唑基、乙硫基取代的噁二唑基、异丙硫基取代的噁二唑基；所述磺酰基取代的噁二唑基为三氟甲磺酰基取代的噁二唑基、甲磺酰基取代的噁二唑基、乙磺酰基取代的噁二唑基；
所述C1～C6烷基取代的四氮唑基为三氟甲基取代的四氮唑基、甲基取代的四氮唑基、乙基取代的四氮唑基、异丙基取代的四氮唑基。
如权利要求1～4任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药物上可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐选自由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。
如权利要求5所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
如权利要求1～6任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐包括：
1)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[3‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
2)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
3)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
4)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
5)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
6)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基丙氧基)苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
7)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
8)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
9)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
10)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
11)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
12)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
13)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
14)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
15)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
16)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
17)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
18)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
19)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
20)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
21)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
22)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
23)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
24)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
25)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
26)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
27)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
28)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
29)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
30)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[5‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
31)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
32)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
33)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
34)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
35)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
36)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
37)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
38)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
39)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
40)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
41)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
42)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
43)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
44)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
45)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
46)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
47)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
48)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
49)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
50)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
51)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
52)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
53)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
54)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
55)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
56)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基(丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
57)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
58)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(5‑甲基‑1，3，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
59)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(3‑甲基‑1，2，4‑三氮唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
60)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑乙硫基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
61)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
62)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
63)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
64)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
65)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
66)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
67)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
68)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
69)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
70)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
71)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙基‑1，3，4‑噁二唑
72)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
73)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
74)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
75)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
76)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
77)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
78)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
79)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
80)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
81)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
82)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
83)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
84)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙基‑1，3，4‑噻二唑
85)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
86)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
87)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
88)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
89)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
90)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(1‑甲基‑3‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
91)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
92)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
93)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
94)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(1‑甲基‑3‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
95)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
96)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
97)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【4‑氨基5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
98)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(4‑氨基‑5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
99)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噻二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
100)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
101)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
102)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
103)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
104)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
105)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
106)3‑[4‑【(4‑甲基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
107)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
108)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
109)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
110)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
111)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
112)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
113)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
114)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
115)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
116)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
117)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
118)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
119)3‑[4‑【(N‑甲基‑4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
120)5‑【3‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丙基】‑2‑甲基‑四氮唑
121)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙磺酰基‑1，3，4‑噻二唑。
一种如权利要求1～7中任一所述的式(I)所示结构的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到中间体(Ib1)和(Ib2)，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；

(2)然后化合物(Ib1)再与羟胺反应，然后闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

或者，化合物(Ib2)与肟闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

或者，化合物(Ib2)与氯化亚砜反应生产酰氯，与水合肼缩合制成酰肼，然后闭环制备式(I)所示结构的目标化合物；


或者，化合物(Ib2)与氯化亚砜反应生产酰氯直接与2‑氨基化合物闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

其中，R、R’、R”和A的定义如同前述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐的定义，R1、R2和R3为烷基、芳基、烷硫基，Q为O、S，M为O、S、N。
药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1～7中任一所述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含1～99重量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐和1～99重量％的药学上可接受的载体，优选为5～75重量％的所述噁唑类化合物或其药学上可接受的盐。
如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的载体包括抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、缓冲剂、乳化剂、增溶剂；其中，所述抗氧剂为硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠；所述抑菌剂为0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；所述pH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠；所述缓冲剂为磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；所述乳化剂为聚山梨酯‑80、没酸山梨坦、普流罗尼克F‑68、卵磷酯、豆磷脂；所述增溶剂为吐温‑80、甘油。
如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述治疗有效量为10～500mg/天，优选为20～300mg/天。
一种在制备用于治疗由柯萨奇病毒引起的疾病如权利要求1～7所述的化合物和权利要求9～12所述的药物组合物的应用。

说明书噁唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种噁唑类化合物，具体地说，本发明涉及噁唑类化合物及其制备方法、以及含有它们的药物组合物以及其用途。
背景技术
由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(New enteroviruses)等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上，可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。另外鼻病毒、流感病毒属小RNA病毒科，生物特性与肠道病毒相似，是引发感冒的主要病毒。本专利为了设计合成毒性更小更安全的化合物，开发抗肠道病毒药物。
J.Med.Chem.，28：748‑752(1985)；28：1906‑1915(1985)；31：540‑544(1988)；35：1002‑1005(1992)，4628‑4633(1992)；36：3240‑3250(1993)；37：2421‑2436(1994)；38：1355‑1371(1995)；US4942241报道了下列结构式化合物(II)用于治疗人鼻病毒。

其中：R1和R2分别是氢、烷基、卤素；n为1‑9。
其中化合物(III)抗人鼻病毒活性最好，由于毒性较大目前还没有上市。

专利CN1687060A公开了如下结构式化合物用于治疗流感病毒：

其中：R1是烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R2和R3分别是氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氯甲基或硝基；R4是烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环基、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2‑三氟乙基、(4‑甲基‑苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N‑烷基取代酰氨基；R5是氢、卤素或烷基；X是O或S；n为0～5；m为0～5。
到目前为止，还没有抗柯萨奇病毒的有效药品，因此，急需寻找活性佳、毒性低、安全性好的化合物用做抗柯萨奇病毒药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)的式(I)所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，目的是降低所设计化合物的毒性，提供安全性更高的化合物，用于治疗由柯萨奇病毒导致的疾病。

所述式(I)所示的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐，

其中：R为CH3或CF3；R’、R”为H、烷基或卤素；A为O、S；n为1～9；B为取代的三氮唑基、未取代的三氮唑基、取代的二氢咪唑啉基、未取代的二氢咪唑啉基、取代的二氢噁唑基、未取代的二氢噁唑基、取代的二氢噻唑基、未取代的二氢噻唑基、取代的噻二唑基、未取代的噻二唑基、取代的噁二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的四氮唑基、或取代的四氮唑基。
本发明的优选实施方案中，所述烷基为甲基；n为2～4。
本发明的优选实施方案中，所述取代的三氮唑基为C1～C6烷基取代的三氮唑基；所述取代的二氢咪唑啉为C1～C6烷基取代的二氢咪唑啉基；所述取代的二氢噁唑基为C1～C6烷基取代的二氢噁唑基；所述取代的二氢噻唑基为C1～C6烷基取代的二氢噻唑基；所述取代的噻二唑基为C1～C6烷基取代的噻二唑基、巯基取代的噻二唑基、或C1～C6烷硫基取代的噻二唑基；所述取代的噁二唑基为C1～C6烷基取代的噁二唑基、巯基取代的噁二唑基、C1～C6烷硫基取代的噁二唑基、或磺酰基取代的噁二唑基；所述取代的四氮唑基为C1～C6烷基取代的四氮唑基。
本发明的更优选实施方案中，所述C1～C6烷基取代的三氮唑基为三氟甲基取代的三氮唑基、甲基取代的三氮唑基、乙基取代的三氮唑基、异丙基取代的三氮唑基、环丙基取代的三氮唑基；所述C1～C6烷基取代的二氢咪唑啉为甲基取代的二氢咪唑啉、乙基取代的二氢咪唑啉、异丙基取代的二氢咪唑啉；所述C1～C6烷基取代的二氢噁唑基为异丙基取代的二氢噁唑基、甲基取代的二氢噁唑基、乙基取代的二氢噁唑基；所述C1～C6烷基取代的二氢噻唑基为甲基取代的二氢噻唑基、乙基取代的二氢噻唑基、异丙基取代的二氢噻唑基；所述C1～C6烷基取代的噻二唑基为甲基取代的噻二唑基、乙基取代的噻二唑基、三氟甲基取代的噻二唑基、异丙基取代的噻二唑基、环丙基取代的噻二唑基、环己基取代的噻二唑基、苯基取代的噻二唑基；所述C1‑C6烷硫基取代的噻二唑基为三氟甲硫基取代的噻二唑基、甲硫基取代的噻二唑基、乙硫基取代的噻二唑基、异丙硫基取代的噻二唑基；所述C1～C6烷基取代的噁二唑基为甲基取代的噁二唑基、乙基取代的噁二唑基、三氟甲基取代的噁二唑基、异丙基取代的噁二唑基、环丙基取代的噁二唑基、环己基取代的噁二唑基、苯基取代的噁二唑基；所述C1‑C6烷硫基取代的噁二唑基为三氟甲硫基取代的噁二唑基、甲硫基取代的噁二唑基、乙硫基取代的噁二唑基、异丙硫基取代的噁二唑基；所述磺酰基取代的噁二唑基为三氟甲磺酰基取代的噁二唑基、甲磺酰基取代的噁二唑基、乙磺酰基取代的噁二唑基；所述C1～C6烷基取代的四氮唑基为三氟甲基取代的四氮唑基、甲基取代的四氮唑基、乙基取代的四氮唑基、异丙基取代的四氮唑基。
本发明的优选实施方案中，所述药物上可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、或有机碱盐；所述无机酸盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任一种或其组合；所述有机酸的盐选自由对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；所述无机碱盐为碱土金属盐；所述有机碱盐为有机胺盐。本发明的更优选实施方案中，所述碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
最好，式(I)所示的化合物为：
1)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[3‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
2)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
3)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
4)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
5)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
6)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基丙氧基)苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
7)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
8)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
9)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
10)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
11)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
12)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
13)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
14)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
15)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
16)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
17)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
18)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
19)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
20)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
21)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
22)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
23)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
24)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
25)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
26)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
27)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
28)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
29)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
30)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[5‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
31)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
32)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
33)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
34)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
35)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
36)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
37)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
38)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
39)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
40)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
41)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
42)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
43)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
44)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
45)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
46)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
47)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
48)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
49)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
50)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
51)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
52)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑苯基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
53)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
54)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
55)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【3‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
56)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑环己基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基(丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
57)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(3‑异丙基‑1，2，4‑噁二唑‑5‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
58)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(5‑甲基‑1，3，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
59)3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(3‑甲基‑1，2，4‑三氮唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
60)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑乙硫基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
61)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
62)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
63)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
64)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
65)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
66)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
67)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
68)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
69)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
70)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
71)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙基‑1，3，4‑噁二唑
72)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
73)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
74)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】乙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
75)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
76)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
77)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环己基‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
78)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
79)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
80)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
81)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
82)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
83)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
84)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙基‑1，3，4‑噻二唑
85)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
86)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲磺酰基)‑1，3，4‑噁二唑‑2‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
87)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
88)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
89)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
90)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(1‑甲基‑3‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
91)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
92)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑环丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
93)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
94)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(1‑甲基‑3‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑5‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
95)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
96)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丁氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
97)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【4‑氨基5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
98)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑(4‑氨基‑5‑异丙基‑1，2，4‑三氮唑‑3‑基)丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
99)3‑【3，5‑二甲基‑4‑【2‑【5‑(三氟甲硫基)‑1，3，4‑噻二唑‑2‑基】丙氧基】苯基】‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
100)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
101)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
102)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
103)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
104)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
105)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
106)3‑[4‑【(4‑甲基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
107)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
108)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
109)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
110)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
111)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
112)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噻唑‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
113)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
114)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
115)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑
116)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)乙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
117)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
118)3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丁氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
119)3‑[4‑【(N‑甲基‑4‑异丙基‑4，5‑(二氢)咪唑啉‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑
120)5‑【3‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丙基】‑2‑甲基‑四氮唑
121)2‑【4‑【2，6‑二甲基‑4‑【5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基】苯氧基】丁基】‑5‑乙磺酰基‑1，3，4‑噻二唑。
本发明的另一个目的在于提供一种抗柯萨奇病毒的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的前面所述的含氮氧硫杂原子的衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
本发明的又一个目的在于提供一种含噁唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗由柯萨奇病毒导致的疾病药物的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
该方法包括以下步骤：
(1)化合物(Ia)与卤代烷在碱存在下缩合得到中间体(Ib1)和(Ib2)，碱可以分别为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯；

(2)然后化合物(Ib1)再与羟胺反应，然后闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

或者，化合物(Ib2)与肟闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

或者，化合物(Ib2)与氯化亚砜反应生产酰氯，与水合肼缩合制成酰肼，然后闭环制备式(I)所示结构的目标化合物；

或者，化合物(Ib2)与氯化亚砜反应生产酰氯直接与2‑氨基化合物闭环制得式(I)所示结构的目标化合物；

其中，R、R’、R”和A的定义如同前述的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐的定义，R1、R2和R3为烷基、芳基、烷硫基，Q为O、S，M为O、S、N。
本发明的另一个目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒活性的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本发明的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。
本发明的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。
本发明的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。
本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。
本发明的优选实施方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精(α‑环糊精、β‑环糊精或γ‑环糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL‑10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。
本发明的优选实施方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠、缓冲剂(如磷酸二氧钠和磷酸氢二钠组成的缓冲剂)；乳化剂，例如聚山梨酯‑80、没酸山梨坦、普流罗尼克F‑68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温‑80、甘油等。
本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
本发明的优选实施方案中，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物包含约1‑99重量％的式I所示结构化合物、化合物1‑121或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，以及1‑99重量％适宜的药学上可接受载体。
本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约5‑75重量％的式I所示结构化合物、化合物1‑121或其药物学上可接受的盐的任一种或其组合，余量为药学上可接受载体。
本发明的另一目的在于提供噁唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用于制备抗柯萨奇病毒的药物中的用途。
本发明的优选实施方案中，所述的抗柯萨奇病毒的药物用于防治呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎、感冒或其它疾病中的任一种或其组合。
本发明的优选实施方案中，本发明的噁唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物用抗柯萨奇病毒时的给药剂量约为10‑500mg/天，优选为20‑200mg/天。
与现有技术相比，本发明的噁唑类化合物具有优良的抗柯萨奇病毒活性，并具有较低的毒性和更高的安全性。
附图说明
图1为化合物Ia1的1HNMR图；
图2为化合物16的1HNMR图；
图3为化合物20的1HNMR图；
图4为化合物54的1HNMR图；
具体实施方式
下面，通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。
实施例1：3‑[3，5‑二甲基‑4‑(4‑氰丙氧基)苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(Ia1)的合成

将化合物2，6‑二甲基‑4‑(5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)苯酚20g(77.5mmol)，4‑溴丁腈13.7g(93mmol)，碳酸钾16g(116mmol)，碘化钾(催化量)加入到500ml乙腈中，加热至回流，反应过夜。薄层色谱检测，原料反应完后冷却至室温。过滤，滤饼用甲醇洗，滤液浓缩后得粗品，柱层析分离，得白色固体化合物Ia118g，产率72％。
Ia1的1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.165‑2.211(m，2H)，2.349(s，6H)，2.599‑2.634(t，2H)，3.928‑3.957(t，2H)，7.790(s，2H)。
实施例2：4‑【2，6‑二甲基‑4‑(5‑三氟甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基‑)苯氧基】丁酸(Ia2)的合成

将化合物2，6‑二甲基‑4‑(5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基)苯酚20g(77.5mmol)，4‑溴丁酸乙酯18g(93mmol)，碳酸钾16g(116mmol)，碘化钾(催化量)加入到1000ml乙腈中，加热至回流，反应过夜。薄层色谱检测，原料反应完后冷却至室温。过滤，滤饼用甲醇洗，滤液浓缩后得粗品，柱层析分离，得4‑【2，6‑二甲基‑4‑(5‑三氟甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基‑)苯氧基】丁酸乙酯17g，产率70％。
将上述制备的产品加入到稀碱中，室温反应2小时。薄层色谱监测，原料反应完全。用1N的稀盐酸调节PH值至中性，析出白色固体过滤烘干得到产物Ia2，产率95％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.247(s，3H)，2.194‑2.213(m，2H)，2.349(s，6H)，2.699‑2.734(t，2H)，3.928‑3.957(t，2H)，7.790(s，2H)。
实施例3：3‑[3，5‑二甲基‑4‑[3‑(5‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(1)的合成

将化合物Ia1 10g(30.8mmol)，盐酸羟胺4.2g(61.6mmol)，三乙胺6.2g(61.6mmol)加入到600ml四氢呋喃中，加热回流4小时，薄层色谱检测，反应完全，缓慢加入乙酸酐12.6g(123.2mmol)，加热回流4小时，薄层色谱检测，反应完全后冷却，过滤得目标产物化合物5.3g，产率45％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.247(s，3H)，2.165‑2.211(m，2H)，2.349(s，6H)，2.699‑2.734(t，2H)，3.928‑3.957(t，2H)，7.790(s，2H)。
实施例4～32：按照例1、3同样方法选用不同的溴代氰基化合物及不同的酸酐代替乙酸酐可以制备本发明的化合物2～29，其结构和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ见表一：

表一




实施例33：3‑[3，5‑二甲基‑4‑[5‑(3‑甲基‑1，2，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(30)的合成

将化合物Ia2 10g(29mmol)加入到300ml二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯20g(158mmol)。滴毕，室温反应2小时。蒸去溶剂得到4‑【2，6‑二甲基‑4‑(5‑三氟甲基‑1，2，4‑噁二唑‑3‑基‑)苯氧基】丁酰氯。
将乙腈50g(136mmol)，氢氧化钾13.6g(244mmol)，盐酸羟胺16.8(244mmol)加入到600ml乙醇中，加热至回流后，得产物白色固体品14g，产率80％。
将上述两个制备的化合物溶解在300ml甲苯中，70℃反应1小时，冷却后，用碳酸氢钠调PH至中性，蒸除溶剂后柱层析分离，得本发明化合物(30)6g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.247(s，3H)，2.165‑2.211(m，2H)，2.349(s，6H)，2.699‑2.734(t，2H)，3.928‑3.957(t，2H)，7.790(s，2H)。
实施例34‑60：按照例2、41同样方法选用不同的溴代羧酸化合物及不同的氰基化合物代替乙腈可以制备本发明的化合物31～57，其结构和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ见表二：

表二




实施例61：3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(5‑甲基‑1，3，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(58)的合成

将例2制备的Ia2 10g(29mmol)加入到300ml二氯甲烷中，缓慢滴加草酰氯20g(158mmol)。室温反应2小时后蒸去溶剂后加入15g水合肼，室温反应0.5小时后过滤，得到9g中间体酰肼化合物。
将上述制备的中间体5g与3g乙酰氯加到100ml二氯甲烷中，室温反应1小时制得本发明化合物(75)5.5g。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：2.050‑2.055(m，2H)，2.150(s，6H)，2.620(s，3H)，2.870‑2.880(t，2H)，4.071‑4.091(t，2H)，7.492(s，2H)
实施例62：3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(3‑甲基‑1，2，4‑三氮唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(59)的合成

将例61中制备的酰肼化合物5g和3.2g乙醛加到20ml乙酸中，室温反应12小时后，过滤，用乙醇重结晶得到4.5g本发明化合物(59)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：.050‑2.055(m，2H)，2.150(s，6H)，2.440(s，3H)，2.870‑2.880(t，2H)，4.071‑4.091(t，2H)，7.492(s，2H)
实施例63：3‑[3，5‑二甲基‑4‑[2‑(5‑乙硫基‑1，3，4‑噁二唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(60)的合成

将例61中制备的酰肼化合物5g和1g氢氧化钾加到20ml乙醇中，加入5ml二硫化碳，反应2小时后，过滤得到4.8g固体。
将上述固体3g加到10mlDMF中，加入溴乙烷3.2g，室温反应3小时后，蒸馏DMF后，柱色谱分离得到2.8g本发明化合物(60)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：.271‑1.284(t，3H)，2.050‑2.055(m，2H)，2.150(s，6H)，2.870‑2.880(t，2H)，3.001‑3.024(m，2H)，4.071‑4.091(t，2H)，7.492(s，2H)
实施例64‑102：按照实施例61或62或63同样方法可以制备化合物61～99，其结构和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ见表三：

表三




实施例103：3‑[4‑【(4‑异丙基‑4，5‑(二氢)噁唑‑2‑基)丙氧基】‑3，5‑二甲基]‑苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(100)的合成

将例2制备的Ia2 10g(29mmol)加入到300ml二氯甲烷中，加入30g(0.252mol)氯化亚砜。升温回流反应2小时后蒸去溶剂后加入4.4g(44mmol)L‑缬氨醇，室温反应5小时后过滤，得到4.8g目标产品。
1HNMR(CDCl 3，400MHz)δ：0.910‑0.919(d，6H)，1.800(m，1H)，2.056‑2.067(m，2H)，2.150(s，6H)，2.570‑2.580(t，2H)，3.421‑3.497(d，1H)，3.724‑3.737(m，2H)，4.071‑4.091(t，2H)，7.492(s，2H)
实施例104～124：按照实施例103同样方法可以制备化合物101～121，其结构和1HNMR(CDCl3，400MHz)δ见表四：

表四




实施例125本发明化合物1‑121的抗Cox_B3实验结果
本实施例实验验证本发明化合物1‑121的抗Cox_B3实验结果，采用Pleconaril3‑[3，5‑二甲基‑4‑[5‑(3‑甲基‑1，2‑噁唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑为阳性对照。实验方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染Cox_B3病毒，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed‑Muench法分别计算样品对Cox_B3病毒的半数抑制浓度(IC50)。结果显示本发明的化合物具有优异的抗Cox_B3病毒性能，而比对照物具有更低的毒性。结果见表四。
表四  本发明化合物1‑121的抗Cox_B3实验结果





注明：TC50表示半数有毒浓度；IC50表示对病毒半数抑制浓度。
从实验结果可以看出，本发明中的化合物具有优异的抗小RNA病毒性能，与阳性对照药3‑[3，5‑二甲基‑4‑[5‑(3‑甲基‑1，2‑噁唑基)丙氧基]苯基]‑5‑(三氟甲基)‑1，2，4‑噁二唑(Pleconaril)相比具有更低的毒性。
本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。