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1、(10)申请公布号 CN 103044315 A (43)申请公布日 2013.04.17 CN 103044315 A *CN103044315A* (21)申请号 201310010687.2 (22)申请日 2013.01.12 C07D 211/90(2006.01) (71)申请人 石家庄学院 地址 050035 河北省石家庄市石家庄高新技 术开发区长江大道 6 号石家庄学院化 工学院 (72)发明人 何敬宇 刘斯婕 杨凯 王晓霞 高翔 师维康 安文墨 田竞超 (54) 发明名称 一种以酸性离子液体为催化剂制备 1,4- 二 氢吡啶的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种以酸性离子液。
2、体为催化剂 制备 1,4- 二氢吡啶的方法， 在无溶剂条件下， 以 如式 (I) 所示的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔 酸酯化合物和式 (III) 所述的苯甲醛化合物为原 料， 原料物质的量比为 1 ： 2 4 ： 1， 在酸性离子液 体催化下， 反应温度为 50 100， 反应 0.5 2 小时， 反应液分离处理得到式(IV)所示的1,4-二 氢吡啶。该方法， 制备过程中不使用任何溶剂， 从 而简便了操作过程， 降低了成本 ； 所使用的催化 剂为酸性离子液体， 可循环使用， 工艺过程对环境 友好 ； 反应条件温和， 操作简便， 产物易于分离， 产品质良好、 收率高。 (51)Int.。
3、Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种以酸性离子液体为催化剂制备 1， 4- 二氢吡啶的方法， 其特征在于 ： 以如式 (I) 所述的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔酸酯化合物和式 (III) 所述的苯甲醛化合物 为原料， 原料物质的量比为 1 ： 24 ： 1， 在酸性离子液体催化下， 反应温度为 50-100， 反应 0.5 2 小时， 反应液分离处理得到式 (IV) 所示的 1,4- 二氢吡啶 ； 式中， 胺类化合物 (I) 为。
4、 NH4HCO3， (NH4)2CO3， NH4OAc， (NH4)2SO4， NH4Cl 中的一种 ； 取代基 R1为甲基， 乙基中的一种 ； 取代基 R2为氢， 烃基， 卤素， 羟基， 烷氧基或乙氧羰基中的一种。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征在于胺类化合物 (I) 为 NH4HCO3， (NH4)2CO3， NH4OAc 中 的一种 ； 取代基 R1为甲基 ； 取代基 R2为氢， 甲基， 氯， 溴， 羟基， 甲氧基， 乙氧羰基中的一种。 3. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于胺类化合物 (I)、 所述的丙炔酸酯化合物 (II) 和苯甲醛化合物 (III) 的物质的。
5、量比为 1 ： 23 ： 1。 4. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应温度为 60 80， 反应时间 0.5 1 小时。 5. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于所述酸性离子液体为式 (V) 所示的 1- 乙 酸 -3- 甲基咪唑盐化合物 ； 式中， X 为氯负离子， 溴负离子， 碘负离子， 四氟硼酸根， 六氟硼 酸根， 对甲磺酸根， 十二烷基磺酸根， 硝酸根， 醋酸根中的一种 ； 酸性离子液体的催化剂量为 苯甲醛化合物质量的 540%。 6. 根据权利要求 5 的方法， 其特征在于所述酸性离子液体为式 (V) 所示的 1- 乙 酸 -3- 甲基咪唑盐化合物， 其。
6、中， X 为氯负离子， 溴负离子， 四氟硼酸根， 六氟硼酸根中的 一种 ； 酸性离子液体的催化剂量为苯甲醛化合物质量的 1030%。 7. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于， 所述的分离处理步骤为 ： 反应结束后， 反 应液冷却， 倒入 15 倍体积的冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥可得式 (IV) 所示的 1,4- 二氢吡啶， 酸性离子液体经减压蒸馏脱水、 干燥后重复使用。 8. 根据权利要求 7 的方法， 酸性离子液体减压蒸馏脱水的真空度为 0.1MPa， 温度为 70。 9. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 以酸性离子液体为催化剂制备 1， 4- 二氢吡啶的方法， 其特征。
7、在于， 以如式 (I) 所述的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔酸酯化合物和式 (III) 所 述的苯甲醛化合物为原料， 原料物质的量比为 1 ： 23 ： 1， 在酸性离子液体催化下， 酸性离子 液体的催化剂量为苯甲醛化合物 (III) 质量的 1030%， 反应温度为 60 80， 反应 0.5 权 利 要 求 书 CN 103044315 A 2 2/2 页 3 1小时， 反应结束后， 反应液冷却， 倒入15倍体积的冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥可得式(IV)所 示的 1,4- 二氢吡啶， 酸性离子液体在真空度为 0.1MPa， 温度为 70条件下， 经减压蒸馏脱 水、 干燥后重复使。
8、用。 权 利 要 求 书 CN 103044315 A 3 1/4 页 4 一种以酸性离子液体为催化剂制备 1,4- 二氢吡啶的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备 1,4- 二氢吡啶的方法， 具体涉及一种由苯甲醛、 丙炔酸酯和 胺化合物为原料， 利用酸性离子液体为催化剂， 在无溶剂条件下制备 1,4- 二氢吡啶的方 法。 背景技术 0002 1,4- 二氢吡啶是一种重要的杂环化合物， 其具有良好的生理活性， 在生物、 医药等 方面有着广泛的应用。目前， 临床上已经用于神经保护、 抗血小板凝聚、 血管扩张、 糖尿病、 帕金森疾病的抗脑萎缩剂、 肿瘤治疗的化疗剂、 抗高血压、 心绞痛等。。
9、 鉴于， 其诸多的显著药 理活性， 对于 1,4- 二氢吡啶的研究引起了国内外科研人员的关注。 0003 1,4- 二氢吡啶， 通常采用 Hantzsch 法制备得到， 即芳醛、 乙酰乙酸乙酯、 浓氨 水， 在乙醇中回流得到。该方法存在反映时间长， 产率低以及浓氨水的操作不便性。Tomy Chennat 等人， 对 Hantzsch 合成法进行了改进， 他们采用苯甲醛、 丙炔酸乙酯、 醋酸铵或苄 胺为原料， 以醋酸为溶剂， 水浴中加热， 得到 1,4- 二氢吡啶。该方法， 虽然可以较好产率得 到 1,4- 二氢吡啶， 但醋酸的刺激性和挥发性， 增加了工艺操作的不便， 同时还可造成对生 产设备的。
10、腐蚀。因此， 寻找一种简便、 有效的合成 1,4- 二氢吡啶的方法显得十分必要。 发明内容 0004 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 提供一种成本低、 污染小、 反应时间短、 收率高的， 以酸性离子液体为催化剂制备 1,4- 二氢吡啶的方法。 0005 本发明所采用的技术方案如下 ： 以如式 (I) 所述的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔酸酯化合物和式 (III) 所述的 苯甲醛化合物为原料， 原料物质的量比为 1 ： 24 ： 1， 在酸性离子液体催化下， 反应温度为 50-100， 反应 0.5 2 小时， 反应液分离处理得到式 (IV) 所示的 1,4- 二氢吡啶 ； 式中，。
11、 胺类化合物 (I) 为 NH4HCO3， (NH4)2CO3， NH4OAc， (NH4)2SO4， NH4Cl 中的一种 ； 取代基 R1为甲基， 乙基中的一种 ； 取代基 R2为氢， 烃基， 卤素， 羟基， 烷氧基或乙氧羰基中一种。 0006 本发明所述 1,4- 二氢吡啶合成方法的反应方程式如下 ： 本发明所述的式 (I) 的胺类化合物为 NH4HCO3， (NH4)2CO3， NH4OAc， (NH4)2SO4， NH4Cl 中的 一种， 优选为 NH4HCO3， (NH4)2CO3， NH4OAc 中的一种 ； (II) 所述的丙炔酸酯化合物中， 取代基 R1为甲基， 乙基中的一种。
12、， 优选为甲基 ； (III)所述的苯甲醛化合物中， 取代基R2为氢， 烃基， 卤素， 羟基， 烷氧基或乙氧羰基中一种， 优选为氢， 甲基， 氯， 溴， 羟基， 甲氧基， 乙氧羰基的一 种。 0007 本发明所述的式 (I) 的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔酸酯化合物、 式 (III) 所 述的苯甲醛化合物的物质的量的比为 1 ： 24 ： 1， 优选为 1 ： 23 ： 1。 0008 本发明所述的反应温度为 50100， 优选为 6080 ； 反应时间 0.5 2 小时， 优 选 0.5 1 小时。 说 明 书 CN 103044315 A 4 2/4 页 5 0009 本发明所述。
13、酸性离子液体为式 (V) 所示的 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑盐化合物 ； 式中， X 为氯负离子， 溴负离子， 碘负离子， 四氟硼酸根， 六氟硼酸根， 对甲磺酸根， 十二烷基磺酸 根， 硝酸根， 醋酸根中的一种， 优选氯负离子， 溴负离子， 四氟硼酸根， 六氟硼酸根中的一种 ； 酸性离子液体的催化剂量为苯甲醛化合物质量的 540%， 优选 1030%。 0010 本发明所述分离处理步骤为 ： 反应结束后， 反应液冷却， 倒入 15 倍体积的冰水 中， 抽滤， 洗涤， 干燥可得式 (IV) 所示的 1,4- 二氢吡啶， 酸性离子液体经减压蒸馏脱水、 干 燥后重复使用。酸性离子液体减压蒸馏脱水的。
14、真空度为 0.1MPa， 温度为 70。 0011 本发明的具体操作步骤 ： 以如式 (I) 所述的胺类化合物、 式 (II) 所述的丙炔酸酯化合物和式 (III) 所述的苯 甲醛化合物为原料， 原料物质的量比为 1 ： 24 ： 1， 在酸性离子液体催化下， 酸性离子液体的 催化剂量为苯甲醛化合物 (III) 质量的 540%， 反应温度为 50-100， 反应 0.5 2 小时， 反应结束后， 反应液冷却， 倒入 15 倍体积的冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥可得式 (IV) 所示的 1,4-二氢吡啶。 酸性离子液体在真空度为0.1MPa， 温度为70条件下， 经减压蒸馏脱水、 干 燥后重复。
15、使用。 0012 采用本发明所述的制备方法制得1,4-二氢吡啶的收率可达到85%以上， 产品纯度 高。 0013 采用本发明方法具有以下有益效果 ： (1) 制备过程中没有使用任何溶剂， 方法环保 ； (2) 以酸性离子液体为催化剂， 可循环使用、 降低生产的成本以及减少对环境的污染 ； (3) 反应条件温和， 操作简便， 产物易于分离， 产品质良好、 收率高。 0014 附图说明 ： 图 1 是胺类化合物的结构通式 (I) 图 ； 图 2 是丙炔酸酯化合物的结构通式 (II) 图 ； 图 3 是苯甲醛化合物的结构通式 (III) 图 ； 图 4 是 1,4- 二氢吡啶的结构通式 (IV) 图。
16、 ； 图 5 是 1,4- 二氢吡啶合成方法的反应方程式图 ； 图 6 是酸性离子液体的结构通式 (V) 图。 具体实施方式 0015 下面以具体实施例对本发明技术方案作进一步说明， 但本发明的保护范围不限于 此 ： 实施例 1 将醋酸铵 (7.7g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (16.8g， 200mmol) 和苯甲醛 (10.6g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑氯盐 (1.1g) 作催化剂， 在 50反应 1.0 小时， 冷却， 倒入冰 水 30ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 25.5g， 收率 93.5%。 0016 实施例 2 将碳酸。
17、氢铵 (7.9g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (25.2g， 300mmol) 和对甲基苯甲醛 (12.0g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑溴盐 (2.4g) 作催化剂， 在 80反应 0.5 小时， 冷 却， 倒入冰水 100ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 25.6g， 收率 89.2%。 说 明 书 CN 103044315 A 5 3/4 页 6 0017 实施例 3 将碳酸氢铵 (7.9g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (16.8g， 200mmol) 和间甲氧基苯甲醛 (13.6g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -。
18、3- 甲基咪唑溴盐 (0.7g) 作催化剂， 在 70反应 1.0 小时， 冷却， 倒入冰水 150ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 27.5g， 收率 91.0%。 0018 实施例 4 将碳酸铵 (9.6g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (16.8g， 200mmol) 和对甲氧基苯甲醛 (13.6g， 100mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(1.4g)作催化剂， 在70反应1.0小 时， 冷却， 倒入冰水 110ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 27.0g， 收率 89.3%。 0019 实施例 5 将醋酸铵 (7.7g， 100mm。
19、ol)、 丙炔酸甲酯 (33.6g， 400mmol) 和对氯苯甲醛 (14.1g， 100mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑六氟硼酸盐(2.8g)作催化剂， 在90反应1.0小 时， 冷却， 倒入冰水 250ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 26.6g， 收率 86.4%。 0020 实施例 6 将氯化铵 (5.4g， 100mmol)、 丙炔酸乙酯 (19.6g， 200mmol) 和对溴苯甲醛 (18.5g， 100mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑六氟硼酸盐(5.6g)作催化剂， 在90反应1.0小 时， 冷却， 倒入冰水 200ml 冰水中， 抽滤，。
20、 洗涤， 干燥， 得产物 32.4g， 收率 85.2%。 0021 实施例 7 将碳酸氢铵 (7.9g， 100mmol)、 丙炔酸乙酯 (29.4g， 300mmol) 和对羟基苯甲醛 (12.2g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑十二烷基磺酸盐 (3.7g) 作催化剂， 在 100反应 0.5 小时， 冷却， 倒入冰水 150ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 27.9g， 收率 88.0%。 0022 实施例 8 将硫酸铵 (13.2g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (25.2g， 300mmol) 和对甲氧羰基苯甲醛 (16.4g， 100。
21、mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑硝酸盐(4.9g)作催化剂， 在70反应1.0 小时， 冷却， 倒入冰水 200ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 30.0g， 收率 90.6%。 0023 实施例 9 将醋酸铵 (7.7g， 100mmol)、 丙炔酸乙酯 (19.6g， 200mmol) 和邻甲氧基苯甲醛 (13.6g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑氯盐 (1.6g) 作催化剂， 在 60反应 1.0 小时， 冷 却， 倒入冰水 100ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 26.3g， 收率 86.8%。 0024 实施例 1。
22、0 将碳酸氢铵 (7.9g， 100mmol)、 丙炔酸乙酯 (29.4g， 300mmol) 和对甲基苯甲醛 (12.0g， 100mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑对甲磺酸盐(3.6g)作催化剂， 在80反应0.5小 时， 冷却， 倒入冰水 100ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 27.9g， 收率 92.3%。 0025 实施例 11 将碳酸氢铵 (7.9g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (16.8g， 200mmol) 和邻氯苯甲醛 (14.1g， 100mmol)充分混合， 1-乙酸-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(2.8g)作催化剂， 在60反应1.0小 时， 。
23、冷却， 倒入冰水 100ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 26.9g， 收率 87.5%。 0026 实施例 12 将醋酸铵 (7.7g， 100mmol)、 丙炔酸甲酯 (33.6g， 400mmol) 和间乙氧羰基苯甲醛 (17.8g， 100mmol) 充分混合， 1- 乙酸 -3- 甲基咪唑六氟磷酸盐 (0.9g) 作催化剂， 在 70反 说 明 书 CN 103044315 A 6 4/4 页 7 应 1.0 小时， 冷却， 倒入冰水 200ml 冰水中， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得产物 30.5g， 收率 88.3%。 说 明 书 CN 103044315 A 7 1/1 页 8 图 1图 2图 3 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103044315 A 8 。