一类噻唑琳酮衍生物及其制法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110308986.5	申请日：	2011.10.13
公开号：	CN103044352A	公开日：	2013.04.17
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 277/42申请日:20111013授权公告日:20150429终止日期:20151013\|\|\|授权\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07D 277/42变更事项:发明人变更前:朱海亮孙娟张雁滨杨雨顺王晓亮张飞变更后:朱海亮孙娟张雁滨肖宇杨雨顺王晓亮张飞\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 277/42申请日:20111013\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D277/42; A61K31/426; A61P31/04	主分类号：	C07D277/42
申请人：	南京大学
发明人：	朱海亮; 孙娟; 张雁滨; 杨雨顺; 王晓亮; 张飞
地址：	210093 江苏省南京市汉口路22号
优先权：
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内容摘要

一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通式：式中R为：本发明的噻唑琳酮衍生物可以在制备抗菌药物中应用。本发明公开了其制法。

权利要求书

权利要求书一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备权利要求1所述的一类噻唑琳酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将0.01mol异硫氰酸苯酯，0.01mol苯胺，20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在55℃下回流反应4h。
步骤2.将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。
步骤3.将步骤2得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在60℃下回流反应8h。其中步骤2所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是1∶3，与乙酸钠的摩尔比是1∶1.5。
步骤4.反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。
权利要求1所述的一类噻唑琳酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。

说明书

说明书一类噻唑琳酮衍生物及其制法
技术领域
本发明涉及一类噻唑琳酮衍生物及其制备方法。
背景技术。
抗菌药物是目前临床应用最广泛和最重要的一类药物，随着新品种的不断上市以及细菌耐药菌株的增加和耐药性的增加，医院感染性疾病的发病率逐渐上升，给临床诊断治疗和预防等方面带来很大困难。近几年来，抗菌药物有了很大发展，但新抗菌药物的耐药现象也随之伴行，抗菌药物的合理应用日益复杂。
噻唑琳酮及其衍生物由于具有广谱的药理和生物活性，如杀菌、抗惊厥、抗肿瘤、抗结核、止痛、抗癌和抗HIV病毒等，同时在有机合成中，它还是一类很好的中间体，可用于合成许多具有生物活性的化合物，还可以用于合成燃料，液晶材料等，而倍受化学家和药物学家的关注。因此，本发明将制备一类噻唑琳酮衍生物。
此类衍生物对细菌生长右明显的抑制作用，因此，噻唑琳酮衍生物作为很有潜力的抗细菌药物的前景十分值得关注。随着噻唑琳酮类药物研究的不断深入，在对其抗菌作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的噻唑琳酮类抗菌药物用于临床，造福人类。
发明内容
本发明的目的在于提供一类噻唑琳酮衍生物以及它们的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通式：

式中R为：

一种制备上述的一类噻唑琳酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将0.01mol异硫氰酸苯酯，0.01mol苯胺，20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在55℃下回流反应4h。
步骤2.将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。
步骤3.将步骤2得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在60℃下回流反应8h。其中步骤2所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是1∶3，与乙酸钠的摩尔比是1∶1.5。
步骤4.反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：3‑(4‑氟‑苯基)‑2‑苯亚胺基‑噻唑‑4‑酮(化合物1)的制备。

将0.01mol异硫氰酸苯酯，0.01mol对氟苯胺，20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在55℃下回流反应4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在60℃下回流反应8h。其中所得固体与溴乙酸乙酯的摩尔比是1∶3，与乙酸钠的摩尔比是1∶1.5。反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。浅黄色粉末，产率60％，m.p.120‑123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：4.17(s，2H)；6.86‑6.92(m，2H)；7.13‑7.19(dd，J＝8.4Hz，2H)；7.31‑7.52(m，5H).MS(ESI)：287.06(C15H11FN2OS，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H11FN2OS：C，62.92；H，3.87；N，9.78％.Found：C，62.61；H，3.73；N，9.92％.
实施例二：3‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑苯亚胺基‑噻唑‑4‑酮(化合物2)的制备。

将0.01mol异硫氰酸苯酯，0.01mol 3‑氯‑2氟苯胺，20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在55℃下回流反应4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在60℃下回流反应8h。其中步骤2所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是1∶3，与乙酸钠的摩尔比是1∶1.5。反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。淡黄色粉末，产率65％，m.p.129‑130℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：4.31(s，2H)；6.86‑6.89(d，J＝3.6Hz，1H)；6.97‑6.99(d，J＝3.6Hz，1H)；7.07‑7.18(m，1H)；7.28‑7.32(t，J＝3.3Hz，1H)；7.34‑7.47(m，2H)；7.51‑7.61(m，2H).MS(ESI)：321.02(C15H10ClFN2OS，[M+H]+).Anal.Calcd forC15H11FN2OS：C，56.17；H，3.14；N，8.73％.Found：C，56.23；H，3.11；N，8.63％.
实施例三：3‑(3，5‑二甲基苯基)‑2‑苯亚胺基‑噻唑‑4‑酮(化合物3)的制备。

将0.01mol异硫氰酸苯酯，0.01mol 3，5‑二甲氧基苯胺，20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在55℃下回流反应4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在60℃下回流反应8h。其中步骤2所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是1∶3，与乙酸钠的摩尔比是1∶1.5。反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。白色粉末，产率60％，m.p.195‑196℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：2.32(s，6H)；4.14(s，2H)；6.86(s，1H)；6.88‑6.89(m，1H)；6.99(s，2H)；7.08‑7.12(dd，J＝6.3Hz，2H)；7.31‑7.36(m，2H).MS(ESI)：329.09(C17H16N2O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H16N2O3S：C，62.18；H，4.91；N，8.53％.Found：C，61.99；H，4.93；N，8.63％.

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1、(10)申请公布号 CN 103044352 A (43)申请公布日 2013.04.17 CN 103044352 A *CN103044352A* (21)申请号 201110308986.5 (22)申请日 2011.10.13 C07D 277/42(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人南京大学地址 210093 江苏省南京市汉口路 22 号 (72)发明人朱海亮孙娟张雁滨杨雨顺王晓亮张飞 (54) 发明名称一类噻唑琳酮衍生物及其制法 (57) 摘要一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通。

2、式：式中 R 为：本发明的噻唑琳酮衍生物可以在制备抗菌药物中应用。本发明公开了其制法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通式：式中 R 为： 2. 一种制备权利要求 1 所述的一类噻唑琳酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：步骤 1. 将 0.01mol 异硫氰酸苯酯， 0.01mol 苯胺， 20mL 三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在 55下回流反应 4h。。

3、步骤 2. 将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水 Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。步骤 3. 将步骤 2 得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在 60下回流反应 8h。其中步骤 2 所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是 1 3，与乙酸钠的摩尔比是 1 1.5。步骤4.反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。 3. 权利要求 1 所述的一类噻唑琳酮衍生物在制备抗菌药物中的应用。权利要求书 CN 103。

4、044352 A 2 1/3 页 3 一类噻唑琳酮衍生物及其制法技术领域 0001 本发明涉及一类噻唑琳酮衍生物及其制备方法。背景技术。 0002 抗菌药物是目前临床应用最广泛和最重要的一类药物，随着新品种的不断上市以及细菌耐药菌株的增加和耐药性的增加，医院感染性疾病的发病率逐渐上升，给临床诊断治疗和预防等方面带来很大困难。近几年来，抗菌药物有了很大发展，但新抗菌药物的耐药现象也随之伴行，抗菌药物的合理应用日益复杂。 0003 噻唑琳酮及其衍生物由于具有广谱的药理和生物活性，如杀菌、抗惊厥、抗肿瘤、抗结核、止痛、抗癌和抗 HIV 病毒等，同时在有机合成中，。

5、它还是一类很好的中间体，可用于合成许多具有生物活性的化合物，还可以用于合成燃料，液晶材料等，而倍受化学家和药物学家的关注。因此，本发明将制备一类噻唑琳酮衍生物。 0004 此类衍生物对细菌生长右明显的抑制作用，因此，噻唑琳酮衍生物作为很有潜力的抗细菌药物的前景十分值得关注。随着噻唑琳酮类药物研究的不断深入，在对其抗菌作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的噻唑琳酮类抗菌药物用于临床，造福人类。发明内容 0005 本发明的目的在于提供一类噻唑琳酮衍生物以及它们的制备方法。 0006 本发明的技术方案如下： 00。

6、07 一类噻唑琳酮衍生物，其特征是它有如下通式： 0008 0009 式中 R 为： 0010 0011 一种制备上述的一类噻唑琳酮衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：说明书 CN 103044352 A 3 2/3 页 4 0012 步骤 1. 将 0.01mol 异硫氰酸苯酯， 0.01mol 苯胺， 20mL 三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在 55下回流反应 4h。 0013 步骤 2. 将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水 Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。 0014 步骤 3. 将步骤 2 得到的固体溶于乙。

7、醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在 60 下回流反应 8h。其中步骤 2 所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是 1 3，与乙酸钠的摩尔比是 1 1.5。 0015 步骤 4. 反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水 Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。具体实施方式 0016 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 0017 实施例一： 3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 苯亚胺基 - 噻唑 -4- 酮 ( 化合物 1) 的制备。 0018 0019 。

8、将0.01mol异硫氰酸苯酯， 0.01mol对氟苯胺， 20mL三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在 55下回流反应 4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水 Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在 60下回流反应 8h。其中所得固体与溴乙酸乙酯的摩尔比是 1 3，与乙酸钠的摩尔比是 1 1.5。反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水 Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。浅黄色粉末，。

9、产率 60， m.p.120-123 ； 1H NMR(300MHz， CDCl3) ： 4.17(s， 2H) ； 6.86-6.92(m， 2H) ； 7.13-7.19(dd， J 8.4Hz， 2H) ； 7.31-7.52(m， 5H).MS(ESI) ： 287.06(C15H11FN2OS， M+H+).Anal.Calcd for C15H11FN2OS ： C， 62.92 ； H， 3.87 ； N， 9.78 .Found ： C， 62.61 ； H， 3.73 ； N， 9.92 . 0020 实施例二： 3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2- 苯亚胺基 -。

10、噻唑 -4- 酮 ( 化合物 2) 的制备。 0021 说明书 CN 103044352 A 4 3/3 页 5 0022 将 0.01mol 异硫氰酸苯酯， 0.01mol 3- 氯 -2 氟苯胺， 20mL 三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在 55下回流反应 4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水 Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在 60下回流反应 8h。其中步骤 2 所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是 1 3，与乙酸钠的摩尔比是 1 1.5。反应完全后，将。

11、溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水 Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。淡黄色粉末，产率 65， m.p.129-130 ； 1HNMR(300MHz， CDCl3) ： 4.31(s， 2H) ； 6.86-6.89(d， J 3.6Hz， 1H) ； 6.97-6.99(d， J 3.6Hz， 1H) ； 7.07-7.18(m， 1H) ； 7.28-7.32(t， J 3.3Hz， 1H) ； 7.34-7.47(m， 2H) ； 7.51-7.61(m， 2H).MS(ESI) ： 321.02(C1。

12、5H10ClFN2OS， M+H+).Anal.Calcd forC15H11FN2OS ： C， 56.17 ； H， 3.14 ； N， 8.73 .Found ： C， 56.23 ； H， 3.11 ； N， 8.63 . 0023 实施例三： 3-(3， 5- 二甲基苯基 )-2- 苯亚胺基 - 噻唑 -4- 酮 ( 化合物 3) 的制备。 0024 0025 将 0.01mol 异硫氰酸苯酯， 0.01mol 3， 5- 二甲氧基苯胺， 20mL 三氯甲烷置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在 55下回流反应 4h。将溶剂三氯甲烷减压蒸干，加水用乙酸乙酯萃取两次，。

13、有机层用无水Na2SO4干燥后减压蒸干，得到固体。将得到的固体溶于乙醇中，然后加入溴乙酸乙酯和乙酸钠，在 60下回流反应 8h。其中步骤 2 所得反应物与溴乙酸乙酯的摩尔比是 1 3，与乙酸钠的摩尔比是 1 1.5。反应完全后，将溶剂乙醇蒸干后加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水 Na2SO4干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的一类噻唑琳酮衍生物。白色粉末，产率 60， m.p.195-196 ； 1HNMR(300MHz， CDCl 3) ： 2.32(s， 6H) ； 4.14(s， 2H) ； 6.86(s， 1H) ； 6.88-6.89(m， 1H) ； 6.99(s， 2H) ； 7.08-7.12(dd， J 6.3Hz， 2H) ； 7.31-7.36(m， 2H).MS(ESI) ： 329.09(C17H16N2O3S， M+H+).Anal.Calcd for C17H16N2O3S ： C， 62.18 ； H， 4.91 ； N， 8.53 .Found ： C， 61.99 ； H， 4.93 ； N， 8.63 . 说明书 CN 103044352 A 5 。

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