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1、10申请公布号CN102078312A43申请公布日20110601CN102078312ACN102078312A21申请号201010604265422申请日20101224A61K9/72200601A61K9/14200601A61K9/48200601A61K31/12200601A61K47/18200601A61P11/00200601A61P35/0020060171申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号72发明人吕慧侠张振海周建平54发明名称一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途57摘要本发明涉及一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和。
2、用途。它是以姜黄素类化合物为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药物组合物，按照本发明提供的技术方案开发的干粉吸入剂，与口服给药相比大大提高了姜黄素类化合物治疗肺纤维化和肺部肿瘤的效果。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102078315A1/1页21一种姜黄素类化合物的干粉吸入剂，其特征在于它是由姜黄素类化合物与药学上可接受的辅料组成的药物组合物，通过口腔吸入给药。2根据权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于所述的姜黄素类化合物由姜黄素、去甲氧基姜黄素、去二甲氧基姜黄素、二氢姜黄素、四氢姜黄素中的一种或多种组成。3根据权利要求1所述。
3、的干粉吸入剂，其特征在于姜黄素类化合物与所述的辅料的质量比为10011100，优选为101150。4根据权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于粉末的粒径以D50计在011000微米之间，优选为粉末的粒径以D50计在1200微米之间。5根据权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料选用糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精类、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐中的一种或几种。6根据权利要求5所述的辅料，其特征在于所述的糖类，选自乳糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种；所述的醇类，选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种；所述。
4、的氨基酸类，选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的肺源性表面活性物质，选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种；所述的环糊精类，选自环糊精、环糊精、环糊精、大环糊精、各种取代度的环糊精衍生物、各种取代度的环糊精衍生物，各种取代度的环糊精衍生物、羟丙基环糊精、磺丁基醚环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基环糊精、羟乙基环糊精、低分子量环糊精聚合物分子量为30006000、乙基环糊精、乙酰基环糊。
5、精、离子性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精中的一种或多种；所述的高分子物质，选自可生物降解的高分子物质例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠、SOLUTOLHS15中的一种或几种；所述的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠中的一种或几种；所述的抗氧剂，选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生物中的一种或几种。7根据权利要求5所述的干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料是乳糖。8根据权利要求5。
6、所述的干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料是亮氨酸和苯丙氨酸，亮氨酸和苯丙氨酸的重量比为150501。9一种制备权利要求1所述的干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下将姜黄素类化合物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将姜黄素类化合物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将姜黄素类化合物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。10权利要求1的干粉吸入剂在制备治疗肺纤维化和肺部肿瘤药物中的应用。权利要求书CN。
7、102078312ACN102078315A1/5页3一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途，属于医药技术领域。背景技术0002近年来，姜黄素类化合物的研究工作在国内外都颇受重视，主要包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、去二甲氧基姜黄素、二氢姜黄素、四氢姜黄素和其它姜黄素衍生物。姜黄素类化合物在预防和治疗肺部疾病例如肺纤维化、肺癌等方面展现出良好的治疗价值和应用前景。但是由于姜黄素类化合物口服吸收较差，生物利用度低，限制了姜黄素类化合物药效的发挥，到目前为止依然没有姜黄素类化合物制剂上市。0003经口腔给药的吸入剂有很多优。
8、点药物经吸入可以快速沉降在肺部，能避免或减少身体其他部位的毒副作用，肺部吸收面积大，膜通透性高，血流丰富，药物吸收迅速，无肝脏首过效应，有利于提高药物的生物利用度和在肺部的药物浓度，而且肺部给药可用于肺部疾病的治疗，目前已经有很多肺部治疗药物的吸入剂上市。干粉吸入剂DRYPOWDERINHALERS，DPIS不使用抛射剂和溶剂，依靠气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有应用方便、吸收迅速、靶向定位的特点，是一种新型给药系统。目前姜黄素类化合物干粉吸入剂的研究未见报道。0004此外目前已上市的干粉吸入剂一般以乳糖为辅料载体，然而乳糖中的杂蛋白有可能引起严重的过敏反应，因此亟需开发非乳。
9、糖载体的干粉吸入制剂。发明内容0005本发明的目的是提供一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺纤维化和肺部肿瘤药物中的应用。0006针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案0007一种姜黄素类化合物的干粉吸入剂，其特征在于它是由姜黄素类化合物与药学上可接受的辅料组成的药物组合物，通过口腔吸入给药。0008所述的姜黄素类化合物由姜黄素、去甲氧基姜黄素、去二甲氧基姜黄素、二氢姜黄素、四氢姜黄素、其它姜黄素衍生物中的一种或多种组成。0009姜黄素类化合物与所述的辅料的质量比为10011100，优选为101150。0010所述的干粉吸入剂，其。
10、特征在于粉末的粒径以D50计在011000微米之间，优选为粉末的粒径以D50计在1200微米之间0011所述的干粉吸入剂，其特征在于所述的辅料选用糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精类、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐中的一种或几种。0012所述的糖类，选自乳糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或说明书CN102078312ACN102078315A2/5页4几种；所述的醇类，选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种；所述的氨基酸类，选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、。
11、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的肺源性表面活性物质，选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种；所述的环糊精类，选自环糊精、环糊精、环糊精、大环糊精、各种取代度的环糊精衍生物、各种取代度的环糊精衍生物，各种取代度的环糊精衍生物、羟丙基环糊精、磺丁基醚环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基环糊精、羟乙基环糊精、低分子量环糊精聚合物分子量为30006000、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子性环糊精衍生物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精中的一种或多种；所述的高分子物质，选自可生物降解的高分子物质。
12、例如白蛋白、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠、SOLUTOLHS15中的一种或几种；所述的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠中的一种或几种；所述的抗氧剂，选自维生素C、维生素C棕榈酸酯、维生素C各类衍生物、辅酶Q10、维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素E各类衍生物中的一种或几种。0013所述姜黄素类化合物干粉吸入剂的辅料优选的方式为乳糖，或者是亮氨酸和苯丙氨酸，亮氨酸和苯丙氨酸的重量比为150501。0014所述的姜黄素类化合物干粉吸入剂的制备方法，其制备步骤如下。
13、0015将姜黄素类化合物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将姜黄素类化合物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将姜黄素类化合物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。0016所述的姜黄素类化合物干粉吸入剂在制备治疗肺纤维化和肺部肿瘤药物中的应用。0017本发明中所述的D50是一个样品的累计粒度分布百分数达到50时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的粉末颗粒占50，小于它的粉末颗粒也占50，。
14、用来表示粉体的平均粒度。0018本发明中所述的D90是一个样品的累计粒度分布数达到90时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的粉末颗粒占90，用来表示粉体粗端的粒度指标。0019本发明的有益效果主要是00201、所述的姜黄素类化合物干粉吸入剂应用方便、吸收迅速、无肝脏首过效应，肺部药物浓度高，与口服给药相比大大提高了姜黄素类化合物治疗肺纤维化和肺部肿瘤的效果。00212、姜黄素类化合物与辅料混合成为干粉吸入剂，在实际研究中发现，药物易于结块，因此需要与辅料进行配比，克服提取物易结块的难题，申请人经过大量实验获知，将药物与辅料配比控制在特定范围内，特别是辅料选用亮氨酸和苯丙氨酸或是不同粒径的乳。
15、糖，可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。00223、通过本发明的研究，姜黄素类化合物干粉吸入剂可以采用亮氨酸和苯丙氨酸为说明书CN102078312ACN102078315A3/5页5辅料，而不使用乳糖，避免了乳糖中的杂蛋白有可能引起的严重过敏反应，亮氨酸和苯丙氨酸联合使用，可以较好的避免姜黄素类化合物结块，并且粉末密度小，流动性好，不吸湿，具有良好的粉末分散性和肺部沉积性，肺部沉积率达到了30以上。具体实施方式0023下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。0024实施例10025将姜黄素采用气流粉碎至D9035微米，与D50130微米的乳糖按质量比18进。
16、行混合，混合均匀后，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0026实施例20027将去甲氧基姜黄素、微粉硅胶按质量比11进行混合，采用气流粉碎至D9048微米，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0028实施例30029将去二甲氧基姜黄素采用气流粉碎至D9041微米，与D9046微米的乳糖、D50150微米的乳糖按质量比为118进行混合，混合均匀后，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0030干粉吸入剂肺部沉积率考察0031按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，制剂的肺部沉积率达到2716，室温条件下放置到24个月后，制剂的肺部沉积率没有。
17、显著变化。0032实施例40033二氢姜黄素、亮氨酸、甘露醇的处方质量比为118，将二氢姜黄素和亮氨酸采用气流粉碎至D9036微米，再与D50130微米的甘露醇进行混合，混合均匀后，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0034干粉吸入剂肺部沉积率考察0035按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，制剂的肺部沉积率达到2376，室温条件下放置到24个月后，制剂的肺部沉积率没有显著变化。0036实施例50037四氢姜黄素、亮氨酸、苯丙氨酸的处方质量比为144，将四氢姜黄素和亮氨酸采用气流粉碎至D9048微米，再与D50110微米的苯丙氨酸进行混合，混合均匀，粉末包装入胶囊或。
18、泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0038实施例60039姜黄素、去甲氧基姜黄素、去二甲氧基姜黄素、亮氨酸的处方质量比为1111，溶于95的乙醇中，喷雾干燥，得到D9038微米的粉末，再与粉末9倍量的D50110微米的苯丙氨酸进行混合，混合均匀，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0040实施例70041姜黄素、海藻糖、甘氨酸、大豆磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、泊洛沙姆188、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、维生素C棕榈酸酯的处方质量比为说明书CN102078312ACN102078315A4/5页610111111111，分散于95的乙醇中，喷雾干燥，。
19、得到粒径D9046微米的粉末，再与粉末9倍量的D50150微米的乳糖进行混合，混合均匀，在通氮气保护的条件下，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0042实施例80043姜黄素、乳糖、柠檬酸三钠、磷酸氢二钠的处方质量比为101011，研磨得到D9041微米的粉末，再与粉末8倍量的D5090微米的乳糖进行混合，混合均匀，在通氮气保护的条件下，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0044实施例90045将姜黄素采用羟丙基环糊精包合，喷雾干燥至D9033微米，粉末与D50130微米的甘露醇、D5065微米的亮氨酸按质量比151的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩。
20、或干粉吸入器内，获得吸入剂。0046实施例100047将姜黄素采用羟丙基环糊精包合，喷雾干燥至D9039微米，与德国美剂乐230乳糖按质量比18的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。0048实施例110049将姜黄素采用磺丁基醚环糊精包合，喷雾干燥至D9037微米，与德国美剂乐70乳糖按质量比19的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。0050实施例120051姜黄素、半乳糖、山梨醇、脯氨酸、白蛋白、聚乙二醇6000、滑石粉、辅酶Q10的处方质量比为101111111，在通氮气保护的条件下，研磨得到D9043微米的粉末，再与粉末8倍。
21、量的德国美剂乐120乳糖进行混合，混合均匀，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0052实施例130053将姜黄素采用气流粉碎至D9038微米，与D9043微米的亮氨酸、D50130微米的苯丙氨酸按质量比为126进行混合，混合均匀后，粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得干粉吸入剂。0054干粉吸入剂的粉体学性质考察0055按照堆密度测定法，测得堆密度为027G/ML。0056干粉吸入剂肺部沉积率考察0057按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，制剂的肺部沉积率达到3558，室温条件下放置到24个月后，制剂的肺部沉积率没有显著变化。0058实施例140059抗肺部肿。
22、瘤药效实验0060方法苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型，取建模大鼠150只，随机分为15组，每组10只。每天1次，用药7天。给药方式第113组为吸入剂吸入给药，分别按照实施例113获得吸入剂，给药剂量为10MG姜黄素类化合物/KG；第14组口服姜黄素，给药剂量30MG姜黄素/KG；第15组为生理盐水对照组。停药次日处死大鼠，说明书CN102078312ACN102078315A5/5页7解剖大鼠肺脏，观察肺脏病变情况。0061实验结果吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为10，最高为40，姜黄素口服给药组大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率为80，生理盐水。
23、组为100，吸入剂给药各组与姜黄素口服给药组、生理盐水组有显著性差异P005，治疗效果最好的为按实施例13制备的吸入剂。0062实施例150063抗肺纤维化药效实验0064方法雄性SD大鼠306只，分为假手术组、模型组、吸入给药组共计13组，分别按照实施例113获得吸入剂，、姜黄素口服给药组、醋酸泼尼松组，每组18只。除假手术组外其余各组大鼠气管内一次性滴注盐酸博莱霉素，假手术组大鼠气管内一次性滴注等体积的生理盐水。造模后第1天开始给药，持续到处死动物的前一天。姜黄素类化合物吸入给药组和姜黄素口服给药组的剂量均为每天10MG姜黄素类化合物/KG，每天1次，醋酸泼尼松组为每天06MG醋酸泼尼松/KG，每天1次，假手术组和模型组分别灌服生理盐水。各组动物于7，14，28D随机处死6只，分别观察各组大鼠肺功能的变化，同时取肺组织进行HE、MALLORY染色。结果姜黄素类化合物吸入给药各组明显改善肺纤维化大鼠的肺功能。病理组织学检查亦表明，姜黄素类化合物吸入给药各组明显改善实验性肺纤维化，效果最好的为按实施例13制备的吸入剂；姜黄素口服给药组未明显改善肺纤维化大鼠的肺功能和实验性肺纤维化。说明书CN102078312A。