苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201180035250.3	申请日：	2011.05.17
公开号：	CN103003270A	公开日：	2013.03.27
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 417/04申请日:20110517\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D417/04; A61K31/427; A61P35/00	主分类号：	C07D417/04
申请人：	扶桑药品工业株式会社
发明人：	大石义孝; 户田隆雄; 武田诚一
地址：	日本大阪府
优先权：	2010.07.22 JP 2010-165081
专利代理机构：	北京弘权知识产权代理事务所(普通合伙) 11363	代理人：	郭放;许伟群
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内容摘要

本发明提供具有有效的抗癌作用的新型的化合物。本发明的新型的化合物包含式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基。

权利要求书

权利要求书式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐，
[化1]

式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基。
如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物选自2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑甲氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑甲氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑甲氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(5‑甲氧基戊基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑乙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑乙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑乙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑乙氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑丙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丁氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丁氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺以及2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑戊氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺。
如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物为2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺。
式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的制备方法，
[化2]

式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基，所述制备方法包含以下步骤：
(1)使氯磺酸与2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃反应，生成2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酰氯的步骤；
(2)在碱存在下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式(II)所示的磺酰胺化合物的步骤，
[化3]

式中，R1与上述定义相同；
(3)使卤素与所得磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化物反应，生成式(III)所示的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物的步骤，
[化4]

式中，R1与上述定义相同；接着
(5)使氯代乙酰氯与所得的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成式(I)所示的化合物的步骤。
如权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺选自甲氧基甲基胺、2‑甲氧基乙基胺、3‑甲氧基丙基胺、4‑甲氧基丁基胺、5‑甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、2‑乙氧基乙基胺、3‑乙氧基丙基胺、4‑乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、2‑丙氧基乙基胺、3‑丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、2‑丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺。
用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分。
如权利要求6所述的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。

说明书

说明书苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型的苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物组合物、以及新型的苯并呋喃化合物的制备方法。
背景技术
已经开发了各种抗癌化合物。
专利文献1中公开了具有白细胞三烯抑制作用、特别是BLT2拮抗抑制作用的、可用作癌症预防或癌症治疗药物的苯并呋喃化合物。
专利文献2和3中公开了用于治疗过度增殖性障碍的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。
另一方面，还发现了具有各种药理作用的各自具有苯并呋喃骨架的化合物。
专利文献4中公开了对于治疗变态反应、炎症性疾病等有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献5中公开了对于骨骼代谢疾病的预防和治疗有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献6中公开了对于炎症性疾病、自身免疫性疾病的治疗有用的苯并呋喃衍生物。
专利文献7中公开了具有抗变态反应、抗炎症等作用的苯并呋喃衍生物。
但是，迄今尚未发现显示广谱抗癌作用的有效的苯并呋喃化合物。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：国际公开第2006/054793号
专利文献2：日本特表2006‑507215号公报
专利文献3：日本特表2007‑501796号公报
专利文献4：国际公开第2004/078751号
专利文献5：日本特开2006‑225303号公报
专利文献6：日本特表2000‑501411号公报
专利文献7：日本特开2005‑8631号公报
发明内容
（发明所要解决的问题）
本发明的目的在于提供具有广谱抗癌作用的新型的化合物。
（解决问题的措施）
本发明人为解决上述问题进行了深入的研究，结果发现，特定的二苯甲酮化合物具有广谱抗癌作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下内容：
[1]式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐：
[化1]

式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基；
[2]上述[1]的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物选自2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑甲氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑甲氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑甲氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(5‑甲氧基戊基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑乙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑乙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑乙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑乙氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑丙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丁氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丁氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、以及2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑戊氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺；
[3]上述[2]的化合物或其药物可接受的盐，其中，式(I)所示的化合物为2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺；
[4]式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐的制备方法，
[化2]

[式中，R1为碳原子数2至6个的烷氧基烷基]，该制备方法包含以下步骤：
(1)使氯磺酸与2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃反应，生成2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酰氯的步骤；
(2)在碱存在下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式(II)所示的磺酰胺化合物的步骤，
[化3]

[式中，R1与上述定义相同]；
(3)使卤素与所得的磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化物反应，生成式(III)所示的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物的步骤，
[化4]

[式中，R1与上述定义相同]；接着
(5)使氯代乙酰氯与所得的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成式(I)所示的化合物的步骤；
[5]在上述[4]的制备方法中，步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺选自甲氧基甲基胺、2‑甲氧基乙基胺、3‑甲氧基丙基胺、4‑甲氧基丁基胺、5‑甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、2‑乙氧基乙基胺、3‑乙氧基丙基胺、4‑乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、2‑丙氧基乙基胺、3‑丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、2‑丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺；
[6]用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分；
[7]上述[6]的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。
（发明的效果）
根据本发明，可以提供具有广谱抗癌作用的抗癌药。另外，根据本发明，还可以提供可工业化制造这种抗癌药的方法。
附图说明
图1表示本发明的化合物(‑○‑)以及公知的抗癌药健择(Gemzar)(‑□‑)抑制癌细胞(MIA PaCa‑2)的增殖的图表。
图2是表示本发明的化合物(‑○‑)以及公知的抗癌药健择(Gemzar)(‑□‑)抑制癌细胞(MCF‑7)的增殖的图表。
具体实施方式
在本发明的第一方式中，提供式(I)所示的苯并呋喃化合物及其药物可接受的盐：
[化5]

[式中，R1是可根据需要取代的、碳原子数1至6的烷氧基烷基]。
在优选的方案中，式(I)所示的化合物包含以下化合物以及它们的药物可接受的盐：
2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑甲氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑甲氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑甲氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(5‑甲氧基戊基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑乙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑乙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑乙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(4‑乙氧基丁基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丙氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丙氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(3‑丙氧基丙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑丁氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺、
2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑丁氧基乙基氨磺酰)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺、以及
2‑氯‑N‑[4‑(7‑甲氧基‑4‑戊氧基甲基氨磺酰‑苯并呋喃‑2‑基)‑噻唑‑2‑基]‑乙酰胺。
另外，在本发明的第二方案中，提供式(I)所示的化合物的制备方法。
式(I)所示的苯并呋喃化合物可通过以下步骤制备：
(1)使氯磺酸与2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃反应，生成2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酰氯；
(2)在碱存在下、在0～50℃下、优选在10～40℃下、更优选在20～30℃下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式(II)所示的磺酰胺化合物；
[化6]

[式中，R1与上述定义相同]；
(3)在5‑50℃、优选15‑40℃、更优选20‑30℃下，使卤化试剂与所得磺酰胺化合物反应，将乙酰基单卤化；
(4)在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的卤化物反应，生成式(III)所示的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物，
[化7]

[式中，R1与上述定义相同]；接着，
(5)在0～55℃下、优选在5～40℃、更优选在15～30℃下，使氯代乙酰氯与所得的2‑氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应。
在上述制备方法的步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺的实例包括：甲氧基甲基胺、2‑甲氧基乙基胺、3‑甲氧基丙基胺、4‑甲氧基丁基胺、5‑甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、2‑乙氧基乙基胺、3‑乙氧基丙基胺、4‑乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、2‑丙氧基乙基胺、3‑丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、2‑丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺。
另外，上述制备方法的步骤(3)中使用的卤化试剂中包含的卤素的实例包括氯、溴、碘等。
另外，在上述制备方法中，例如可将例如乙腈、乙醇、甲醇、氯仿、己烷、乙酸乙酯等溶剂用于反应、液液分配、重结晶等中。
另外，作为碱，例如可使用：吡啶、二乙胺、三乙胺等有机碱类；甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类等。
另外，在本发明的第三方案中，可提供用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分。本发明的药物组合物例如可作为癌症的治疗药物或预防药物来使用。
本发明的药物组合物可以以抗癌药的形式口服或非口服（肠胃外）给予。因此，在生物体内代谢为本发明的化合物或与其实质上相同的化合物的所谓的前药也包含在本发明的化合物的范围内。
本发明的药物组合物是使用作为有效成分的化合物(I)或其药物可接受的盐与制剂用载体（药用载体）来制备的，作为制剂用载体，可以根据制剂的剂型来选择，例如可举出淀粉、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝和硬脂酸镁等。
在口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂和悬浮液等剂型给予药物组合物。另一方面，在非口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以将溶液、乳剂和悬浮液等以注射剂、透皮剂、或喷雾剂的形式给予，或者将片剂等以栓剂的形式给予。
本发明的药物组合物也可以制成长效制剂。这种给予剂型可按照公知的制剂方法，将常规使用的载体、赋型剂、粘合剂和稳定剂等与有效成分相混合来制备。在以注射剂型形式使用的情况下，可以添加缓冲剂、溶解助剂和张力调节剂等。
作为药物组合物的治疗对象的癌症可举出：哺乳动物的、优选为人类的胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌等。
作为抗癌药给予本发明的药物组合物时的给予量、给予次数根据对象疾病、患者的症状、年龄、体重、性别等、以及给予形式、剂型等各种要素而不同；在口服给予的情况下，有效成分即化合物(I)的用量通常对成人为每天约1～3000mg、优选为约1～1000mg或约500～1500mg的范围，更优选为约10～500mg的范围，可以1次或分多次给予。在以注射剂给予的情况下，化合物(I)的用量通常对成人为每天约1～3000mg、优选为约1～1000mg或约500～1500mg的范围，更优选为约10～500mg的范围，可以1次或分多次给予。
另外，本发明的药物组合物可以是将上述用量连续给予数周至数月，或者在连续给予数周至数月后，间隔一定的休药期间重新再次给予等以各种方式给予。
以下根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
制造例
边搅拌边在冰冷却至0℃的约2mL的氯磺酸中缓慢加入0.15g的2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃(0.79mmol)。40分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F‑254)，展开液CHCl3:AcOEt=3:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在MgSO4上干燥，然后过滤，从滤液中馏去溶剂，得到作为白色固体的2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酰氯。
元素分析以C11H9ClO5S计
计算值C，45.86；H，3.14
实测值C，45.74；H，3.21
质量分析
计算值：288.70
实测值：287.99。
将4mL的干燥氯仿、0.42mL的三乙醇胺(TEA，0.31g，3.02mmol)和0.15mL的2‑甲氧基乙基胺(0.13g，1.71mmol)混合，向其中滴加溶解于10mL干燥二氯甲烷中的2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酰氯，并在26℃下反应。90分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F‑254)，展开液CHCl3:AcOEt=5:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在MgSO4上干燥，然后过滤，从所得滤液中馏去溶剂，得到0.25g的黄色晶体。将该晶体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为黄色晶体的0.12g的2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(收率为46.2%)。
黄色晶体0.12g（46.2%)
Rf=0.32(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.153.6～155.1℃
元素分析以C14H17NO6S计
计算值：C,51.37;H,5.23;N,4.28
实测值：C,51.28;H,5.28;N,4.23.
1H‑NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.65(3H,s,‑COCH3),3.11(2H,q,J=5.5Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.23(3H,s,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.37(2H,t,J=5.1Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),4.09(3H,s,‑OCH3),4.89(1H,t,J=6.0Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),6.98(1H,d,J=8.3Hz,Bf‑6H),7.81(1H,d,J=8.2Hz,Bf‑5H),7.87(1H,s,Bf‑3H)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):327(M+,19.35),282(15.68),253(79.83),189(34.55),86(100.00)。
在室温(25℃)下，在10mL的干燥氯仿中加入1.5g的2‑乙酰基‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(4.59mmol)并使其溶解，向其中滴加加入了0.72g Br2(4.59mmol)的10mL干燥氯仿。15分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F‑254)，展开液CHCl3:AcOEt=5:2)对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒在饱和NaHCO3水溶液中，搅拌所得溶液，并用氯仿萃取。将该萃取物用盐水洗涤，该洗涤的溶液在MgSO4上干燥，然后从所得溶液中馏去溶剂，得到1.88g的黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的0.94g的2‑(2‑溴乙酰基)‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(收率51%)。
白黄色晶体0.94g（51％）
Rf=0.45(CHCl3:AcOEt=5:2)
m.p.154.7～157.6℃
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):407(M+2,29.27),405(M+,27.86),362(35.24),333(100.00)。
在加入了乙醇钠的10mL无水乙醇中加入0.3g的2‑(2‑溴乙酰基)‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(0.74mmol)和0.07g的硫脲(0.89mmol)并搅拌，并使其回流。5天后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F‑254)，展开液CHCl3:MeOH=5:2)进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。馏去该反应物的溶剂，将残余物用甲醇重结晶，得到作为白黄色晶体的0.12g的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(收率39%)。
黄色晶体0.12g（39%)
Rf=0.89(CHCl3:MeOH=5:2)
m.p.205.7－207.3℃
元素分析以C15H17N3O5S2计
计算值：C,46.98;H,4.47;N,10.96
实测值：C,47.00;H,4.39;N,10.77
1H‑NMR(400MHz,DMSO‑D6)δ:2.88(2H,t,J=5.9Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.10(3H,s,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.25(2H,t,J=5.9Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),4.03(3H,s,‑OCH3),7.08(1H,d,J=8.4Hz,Bf‑6H),7.15(1H,s,Bf‑3H或噻唑‑H),7.21(2H,s,‑NH2),7.32(1H,s,Bf‑3H或噻唑‑H),7.63(1H,d,J=8.4Hz,Bf‑5H),7.70(1H,br‑s,‑SO2NH‑)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):383(M+,85.57),309(80.39),245(100.00)。
在14mL的无水四氢呋喃中加入0.22g的2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑7‑甲氧基苯并呋喃‑4‑磺酸(2‑甲氧基乙基)‑酰胺(0.57mmol)并搅拌，在室温(23℃)下向其中加入0.05mL的氯代乙酰氯(0.07g，0.68mmol)和0.08mL的TEA(0.06g，0.57mmol)。17小时后，通过薄层色谱法确认，尚残余少量原料，因此向反应溶液进一步加入0.05mL的氯代乙酰氯，继续反应。1小时后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm，60F‑254)，展开液CHCl3:AcOEt=7:3)进行确认，确认了原料基本消失，因此反应结束。将该反应物倒入水中并搅拌，将析出的固体进行吸滤，得到0.23g的白黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的0.17g的2‑氯‑N‑{4‑[7‑甲氧基‑4‑(2‑甲氧基乙基磺酰胺)‑苯并呋喃‑2‑基]‑噻唑‑2‑基}‑乙酰胺(收率65%)，命名为MU‑1497。
白黄色晶体0.17g（65％）
Rf=0.83(CHCl3:AcOEt=7:3)
m.p.182.0－184.5℃
元素分析以C17H18ClN3O6S2计
计算值：C,44.39;H,3.94;N,9.14
实测值：C,44.38;H,3.99;N,8.96
1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.11(2H,q,J=5.5Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.21(3H,S,‑SO2NHCH2CH2OCH3),3.34(2H,t,J=5.1Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),4.09(3H,s,‑OCH3),4.31(2H,s,‑NHCOCH2Cl),4.93(1H,t,J=6.0Hz,‑SO2NHCH2CH2OCH3),6.76(1H,d,J=8.4Hz,Bf‑6H),7.49(1H,s,Bf‑3H或噻唑‑H),7.55(1H,s,Bf‑3H或噻唑‑H),7.75(1H,d,J=8.4Hz,Bf‑5H),9.77(1H,s,‑NHCOCH2Cl)。
EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):461(M+2,33.19),459(M+,74.83),321(100.00)。
实施例2
癌细胞增殖抑制试验
研究了新合成的化合物(MU‑1497)对于体外的人胰腺癌细胞(MIA PaCa‑2)和人乳腺癌细胞(MCF‑7)的细胞增殖抑制作用。阳性对照药物采用将5‑氟脲嘧啶(5‑FU，Sigma公司制)和吉西他滨盐酸盐(健择，GEM，日本Eli Lilly(株)制)供试验。试验按照日本文部科学省的抗癌药物筛选委员会进行的方法，各试验组都进行9次重复试验，求其平均值。具体地，以每孔1×104个细胞(5.0×104细胞/mL，200μL)的密度将各培养细胞接种于96孔板中，在5%CO2、37℃下培养24小时，然后将培养基更换为含有化合物的培养基(180μL，化合物的最高用量为10μM，二甲基亚砜(DMSO，Sigma公司制)的终浓度调节为0.25%)，进一步在相同条件下培养72小时。另外，MIA PaCa‑2的培养使用Dulbecco改良的Eagle培养基(D‑MEM，和光纯药工业(株)制)，MCF‑7的培养使用Eagle极限必需培养基(E‑MEM，和光纯药工业(株)制)。
在培养后，在培养基中加入阿尔玛蓝(20μL)(岩城硝子(株)制)并搅拌，然后培养3小时，利用荧光读板仪(Spectra Max M5(日本Molecular Devices(株)制)，以激发波长530nm、荧光波长590nm测量了荧光值。
另外，关于使化合物作用前的荧光值，是在更换培养基之后，立即在培养基中加入阿尔玛蓝(20μL)并搅拌后培养3小时，通过荧光读板仪测量了荧光值。
根据所得的测量值求出Tz(使化合物作用前的培养细胞的状态)、GI50(与对照进行比较，将培养细胞的增殖抑制为50%时的化合物浓度)、TGI(将增殖抑制为与Tz相同的细胞数时的化合物浓度)、LC50(使培养细胞数目减少至Tz的50%时的化合物浓度)和增殖率(从使化合物作用起至荧光值测量为止的培养细胞的增殖率)。其结果如图1和表1所示。
另外，由于各化合物的溶解度的缘故，最高浓度为10μM，因此，关于无法计算LC50值的化合物，最高浓度则为＞10μM。
如图1所示，对于MIA PaCa‑2，本发明的化合物MU‑1497以2.5μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM(最高用量)的情况下的增殖率为‑95.39%。另一方面，对于MIA PaCa‑2，公知的抗癌药吉西他滨盐酸盐以0.0075μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM的情况下的增殖率为26.47%。
另外，如图2所示，对于MCF‑7，本发明的化合物MU‑1497以5.0μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM(最高用量)的情况下的增殖率为‑99.71%。另一方面，对于MCF‑7，吉西他滨盐酸盐以0.005μM以上的浓度显示细胞损伤或增殖抑制作用，在采用10μM浓度的情况下的增殖率为59.52%。
[表1]

如表1所示，本发明的化合物MU‑1497对于MIA PaCa‑2和MCF‑7培养细胞两者显示了细胞损伤（细胞毒性）或增殖抑制作用(GI50值分别为4.22μM和3.82μM)。另一方面，公知的抗癌药5‑氟尿嘧啶对于MIA PaCa‑2和MCF‑7均不显示任何作用，而吉西他滨盐酸盐对于MIA PaCa‑2显示细胞损伤或增殖抑制作用，但对于MCF‑7也不显示任何作用。
由这些试验结果可见，在供给本次试验的化合物中，MU‑1497被证实具有对MIAPaCa‑2和MCF‑7两者的细胞的损伤或增殖抑制作用。另一方面，吉西他滨盐酸盐被证实对MIAPaCa‑2以0.0075μM、对MCF‑7以0.005μM具有细胞损伤和增殖抑制作用，但在0.05μM以上的浓度下未见作用的增强。
因此，与公知的抗癌药物吉西他滨盐酸盐比较，本发明的化合物MU‑1497的细胞损伤或增殖抑制作用在高浓度区可见，但显示对两种细胞的最大反应的强度（大小）均高于吉西他滨盐酸盐。因此，本发明可获得具有高于公知的抗癌药物的抗癌作用的新型抗癌药。
（工业实用性）
本发明涉及药物领域。具体来说，本发明涉及新型的抗癌药领域，涉及与公知的抗癌药物比较、具有更强力的抗癌作用和更广谱抗癌作用的抗癌药物。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103003270 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 103003270 A *CN103003270A* (21)申请号 201180035250.3 (22)申请日 2011.05.17 2010-165081 2010.07.22 JP C07D 417/04(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人扶桑药品工业株式会社地址日本大阪府 (72)发明人大石义孝户田隆雄武田诚一 (74)专利代理机构北京弘权知识产权代理事务所 ( 普通合伙 ) 11363 代理。

2、人郭放许伟群 (54) 发明名称苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物 (57) 摘要本发明提供具有有效的抗癌作用的新型的化合物。本发明的新型的化合物包含式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐，式中， R 1为碳原子数 2 至 6 个的烷氧基烷基。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.01.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/061266 2011.05.17 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/011314 JA 2012.01.26 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页。

3、说明书 11 页附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 3 页说明书 11 页附图 2 页 1/3 页 2 1. 式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐，化 1 式中， R1为碳原子数 2 至 6 个的烷氧基烷基。 2. 如权利要求 1 所述的化合物或其药物可接受的盐，其中，式 (I) 所示的化合物选自 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-甲氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基-乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、。

4、2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 甲氧基丙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(4- 甲氧基丁基氨磺酰 )- 苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(5-甲氧基戊基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-乙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 乙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基。

5、-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(3-乙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(4-乙氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-丙氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 丙氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 丙氧基丙基氨磺酰 )- 苯并。

6、呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-丁氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(2-丁氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺以及2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-戊氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基-乙酰胺。 3. 如权利要求 2 所述的化合物或其药物可接受的盐，其中，式 (I) 所示的化合物为 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺。 4. 式 (I)。

7、所示的化合物或其药物可接受的盐的制备方法，化 2 权利要求书 CN 103003270 A 2 2/3 页 3 式中， R1为碳原子数 2 至 6 个的烷氧基烷基，所述制备方法包含以下步骤： (1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酰氯的步骤； (2) 在碱存在下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式 (II) 所示的磺酰胺化合物的步骤，化 3 式中， R1与上述定义相同； (3) 使卤素与所得磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤； (4) 在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化。

8、物反应，生成式 (III) 所示的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物的步骤，化 4 权利要求书 CN 103003270 A 3 3/3 页 4 式中， R1与上述定义相同；接着 (5) 使氯代乙酰氯与所得的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成式 (I) 所示的化合物的步骤。 5.如权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(2)中使用的烷氧基烷基胺选自甲氧基甲基胺、 2- 甲氧基乙基胺、 3- 甲氧基丙基胺、 4- 甲氧基丁基胺、 5- 甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、 2- 乙氧基乙基胺、 3- 乙氧基丙基胺、 4- 乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、 2- 丙氧基。

9、乙基胺、 3- 丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、 2- 丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺。 6. 用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分。 7. 如权利要求 6 所述的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。权利要求书 CN 103003270 A 4 1/11 页 5 苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物的药物组合物技术领域。

10、0001 本发明涉及新型的苯并呋喃酮化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物组合物、以及新型的苯并呋喃化合物的制备方法。背景技术 0002 已经开发了各种抗癌化合物。 0003 专利文献 1 中公开了具有白细胞三烯抑制作用、特别是 BLT2 拮抗抑制作用的、可用作癌症预防或癌症治疗药物的苯并呋喃化合物。 0004 专利文献 2 和 3 中公开了用于治疗过度增殖性障碍的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物。 0005 另一方面，还发现了具有各种药理作用的各自具有苯并呋喃骨架的化合物。 0006 专利文献 4 中公开了对于治疗变态反应、炎症性疾病等有用的苯并呋喃衍生物。 0007 专利文献。

11、5 中公开了对于骨骼代谢疾病的预防和治疗有用的苯并呋喃衍生物。 0008 专利文献 6 中公开了对于炎症性疾病、自身免疫性疾病的治疗有用的苯并呋喃衍生物。 0009 专利文献 7 中公开了具有抗变态反应、抗炎症等作用的苯并呋喃衍生物。 0010 但是，迄今尚未发现显示广谱抗癌作用的有效的苯并呋喃化合物。 0011 现有技术文献 0012 专利文献 0013 专利文献 1 ：国际公开第 2006/054793 号 0014 专利文献 2 ：日本特表 2006-507215 号公报 0015 专利文献 3 ：日本特表 2007-501796 号公报 0016 专利文献 4 ：国际公。

12、开第 2004/078751 号 0017 专利文献 5 ：日本特开 2006-225303 号公报 0018 专利文献 6 ：日本特表 2000-501411 号公报 0019 专利文献 7 ：日本特开 2005-8631 号公报发明内容 0020 （发明所要解决的问题） 0021 本发明的目的在于提供具有广谱抗癌作用的新型的化合物。 0022 （解决问题的措施） 0023 本发明人为解决上述问题进行了深入的研究，结果发现，特定的二苯甲酮化合物具有广谱抗癌作用，从而完成了本发明。 0024 即，本发明提供以下内容： 0025 1 式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐。

13、： 0026 化 1 说明书 CN 103003270 A 5 2/11 页 6 0027 0028 式中， R1为碳原子数 2 至 6 个的烷氧基烷基； 0029 2 上述 1 的化合物或其药物可接受的盐，其中，式 (I) 所示的化合物选自 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-甲氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基-乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 甲氧基丙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 。

14、基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(4- 甲氧基丁基氨磺酰 )- 苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(5-甲氧基戊基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-乙氧基甲基氨磺酰-苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 乙氧基乙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(3-乙氧基丙基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-。

15、基-乙酰胺、 2-氯-N-4-7-甲氧基-4-(4-乙氧基丁基氨磺酰)-苯并呋喃-2-基-噻唑-2-基-乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-丙氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 丙氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 丙氧基丙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 2-氯-N-4-(7-甲氧基-4-丁氧基甲基氨磺酰。

16、-苯并呋喃-2-基)-噻唑-2-基-乙酰胺、 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 丁氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、以及 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -4- 戊氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺； 0030 3 上述 2 的化合物或其药物可接受的盐，其中，式 (I) 所示的化合物为 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺； 0031 4 式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐的制备。

17、方法， 0032 化 2 0033 说明书 CN 103003270 A 6 3/11 页 7 0034 式中， R1为碳原子数 2 至 6 个的烷氧基烷基，该制备方法包含以下步骤： 0035 (1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酰氯的步骤； 0036 (2) 在碱存在下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式 (II) 所示的磺酰胺化合物的步骤， 0037 化 3 0038 0039 式中， R1与上述定义相同； 0040 (3) 使卤素与所得的磺酰胺化合物反应，使乙酰基卤化的步骤； 0041 。

18、(4) 在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的磺酰胺卤化物反应，生成式 (III) 所示的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物的步骤， 0042 化 4 0043 说明书 CN 103003270 A 7 4/11 页 8 0044 式中， R1与上述定义相同；接着 0045 (5) 使氯代乙酰氯与所得的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应，生成式 (I) 所示的化合物的步骤； 0046 5 在上述 4 的制备方法中，步骤 (2) 中使用的烷氧基烷基胺选自甲氧基甲基胺、 2-甲氧基乙基胺、 3-甲氧基丙基胺、 4-甲氧基丁基胺、 5-甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、 2- 乙氧。

19、基乙基胺、 3- 乙氧基丙基胺、 4- 乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、 2- 丙氧基乙基胺、 3- 丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、 2- 丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺； 0047 6 用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分； 0048 7 上述 6 的药物组合物，其中，癌症选自胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌。 0049 （发明的效果） 0050 。

20、根据本发明，可以提供具有广谱抗癌作用的抗癌药。另外，根据本发明，还可以提供可工业化制造这种抗癌药的方法。附图说明 0051 图 1 表示本发明的化合物 (- -) 以及公知的抗癌药健择 (Gemzar)(- -) 抑制癌细胞 (MIA PaCa-2) 的增殖的图表。 0052 图 2 是表示本发明的化合物 (- -) 以及公知的抗癌药健择 (Gemzar)(- -) 抑制癌细胞 (MCF-7) 的增殖的图表。具体实施方式 0053 在本发明的第一方式中，提供式 (I) 所示的苯并呋喃化合物及其药物可接受的盐： 0054 化 5 0055 说明书 CN 10300327。

21、0 A 8 5/11 页 9 0056 式中， R1是可根据需要取代的、碳原子数 1 至 6 的烷氧基烷基。 0057 在优选的方案中，式 (I) 所示的化合物包含以下化合物以及它们的药物可接受的盐： 0058 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -4- 甲氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0059 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0060 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 甲氧基丙基氨磺酰 )- 苯。

22、并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0061 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(4- 甲氧基丁基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基乙酰胺、 0062 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(5- 甲氧基戊基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0063 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -4- 乙氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0064 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 乙氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 。

23、基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0065 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 乙氧基丙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0066 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(4- 乙氧基丁基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0067 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -4- 丙氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0068 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 丙氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻。

24、唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0069 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(3- 丙氧基丙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0070 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -4- 丁氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻说明书 CN 103003270 A 9 6/11 页 10 唑 -2- 基 - 乙酰胺、 0071 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 丁氧基乙基氨磺酰 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺、以及 0072 2- 氯 -N-4-(7- 甲氧基 -。

25、4- 戊氧基甲基氨磺酰 - 苯并呋喃 -2- 基 )- 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺。 0073 另外，在本发明的第二方案中，提供式 (I) 所示的化合物的制备方法。 0074 式 (I) 所示的苯并呋喃化合物可通过以下步骤制备： 0075 (1)使氯磺酸与2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃反应，生成2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酰氯； 0076 (2) 在碱存在下、在 0 50下、优选在 10 40下、更优选在 20 30下，使烷氧基烷基胺与所得的磺酰氯化合物反应，生成式 (II) 所示的磺酰胺化合物； 0077 化 6 0078 00。

26、79 式中， R1与上述定义相同； 0080 (3)在5-50、优选15-40、更优选20-30下，使卤化试剂与所得磺酰胺化合物反应，将乙酰基单卤化； 0081 (4) 在碱存在下，在加热条件下使硫脲与所得的卤化物反应，生成式 (III) 所示的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物， 0082 化 7 0083 说明书 CN 103003270 A 10 7/11 页 11 0084 式中， R1与上述定义相同；接着， 0085 (5) 在 0 55下、优选在 5 40、更优选在 15 30下，使氯代乙酰氯与所得的 2- 氨基噻唑基苯并呋喃化合物反应。 0086 。

27、在上述制备方法的步骤 (2) 中使用的烷氧基烷基胺的实例包括：甲氧基甲基胺、 2- 甲氧基乙基胺、 3- 甲氧基丙基胺、 4- 甲氧基丁基胺、 5- 甲氧基戊基胺、乙氧基甲基胺、 2- 乙氧基乙基胺、 3- 乙氧基丙基胺、 4- 乙氧基丁基胺、丙氧基甲基胺、 2- 丙氧基乙基胺、 3- 丙氧基丙基胺、丁氧基甲基胺、 2- 丁氧基乙基胺以及戊氧基甲基胺。 0087 另外，上述制备方法的步骤 (3) 中使用的卤化试剂中包含的卤素的实例包括氯、溴、碘等。 0088 另外，在上述制备方法中，例如可将例如乙腈、乙醇、甲醇、氯仿、己烷、乙酸乙酯等溶剂用于反应、液液分配、。

28、重结晶等中。 0089 另外，作为碱，例如可使用：吡啶、二乙胺、三乙胺等有机碱类；甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐类；氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类等。 0090 另外，在本发明的第三方案中，可提供用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物含有式 (I) 所示的化合物或其药物可接受的盐作为有效成分。本发明的药物组合物例如可作为癌症的治疗药物或预防药物来使用。 0091 本发明的药物组合物可以以抗癌药的形式口服或非口服（肠胃外）给予。因此，在生物体内代谢为本发明的化合物或与其实质上相同的化合物的所谓的前药也包含在本发明的化合物的范围内。 0092 本发明的药物组。

29、合物是使用作为有效成分的化合物 (I) 或其药物可接受的盐与制剂用载体（药用载体）来制备的，作为制剂用载体，可以根据制剂的剂型来选择，例如可举出淀粉、乳糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝和硬脂酸镁等。 0093 在口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以以片剂、胶囊剂、糖浆剂和悬浮液等剂型给予药物组合物。另一方面，在非口服给予本发明的药物组合物的情况下，例如可以将溶液、乳剂和悬浮液等以注射剂、透皮剂、或喷雾剂的形式给予，或者将片剂等以栓剂的形式给予。 0094 本发明的药物组合物也可以制成长效制剂。这种给予剂型。

30、可按照公知的制剂方说明书 CN 103003270 A 11 8/11 页 12 法，将常规使用的载体、赋型剂、粘合剂和稳定剂等与有效成分相混合来制备。在以注射剂型形式使用的情况下，可以添加缓冲剂、溶解助剂和张力调节剂等。 0095 作为药物组合物的治疗对象的癌症可举出：哺乳动物的、优选为人类的胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、神经胶质瘤、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、胃癌、肾癌、子宫体癌、宫颈癌、卵巢癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、睾丸肿瘤、肝癌、皮肤癌、结肠癌和直肠癌等。 0096 作为抗癌药给予本发明的药物组合物时的给予量、给予次数。

31、根据对象疾病、患者的症状、年龄、体重、性别等、以及给予形式、剂型等各种要素而不同；在口服给予的情况下，有效成分即化合物(I)的用量通常对成人为每天约13000mg、优选为约11000mg或约 500 1500mg 的范围，更优选为约 10 500mg 的范围，可以 1 次或分多次给予。在以注射剂给予的情况下，化合物(I)的用量通常对成人为每天约13000mg、优选为约11000mg 或约 500 1500mg 的范围，更优选为约 10 500mg 的范围，可以 1 次或分多次给予。 0097 另外，本发明的药物组合物可以是将上述用量连续给予数周至数月，或。

32、者在连续给予数周至数月后，间隔一定的休药期间重新再次给予等以各种方式给予。 0098 以下根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。 0099 实施例 1 0100 制造例 0101 边搅拌边在冰冷却至0的约2mL的氯磺酸中缓慢加入0.15g的2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(0.79mmol)。 40分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck硅胶板(0.5mm， 60F-254)，展开液 CHCl3:AcOEt=3:2) 对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在 MgSO4上干燥，然后过滤，从滤液中馏去。

33、溶剂，得到作为白色固体的 2- 乙酰基 -7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酰氯。 0102 元素分析以 C11H9ClO5S 计 0103 计算值 C， 45.86 ； H， 3.14 0104 实测值 C， 45.74 ； H， 3.21 0105 质量分析 0106 计算值： 288.70 0107 实测值： 287.99。 0108 将4mL的干燥氯仿、 0.42mL的三乙醇胺(TEA， 0.31g， 3.02mmol)和0.15mL的2-甲氧基乙基胺 (0.13g， 1.71mmol) 混合，向其中滴加溶解于 10mL 干燥二氯甲烷中的 2- 乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-。

34、4-磺酰氯，并在26下反应。 90分钟后，通过薄层色谱法(E.Merck 硅胶板 (0.5mm， 60F-254)，展开液 CHCl3:AcOEt=5:2) 对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒于冰上，用氯仿萃取，所得萃取物在 MgSO4上干燥，然后过滤，从所得滤液中馏去溶剂，得到 0.25g 的黄色晶体。将该晶体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为黄色晶体的 0.12g 的 2- 乙酰基 -7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酸 (2- 甲氧基乙基 )- 酰胺 ( 收率为 46.2%)。 0109 黄色晶体 0.12g（46.2%) 0110 Rf=。

35、0.32(CHCl3:AcOEt=5:2) 0111 m.p.153.6 155.1 0112 元素分析以 C14H17NO6S 计说明书 CN 103003270 A 12 9/11 页 13 0113 计算值： C,51.37;H,5.23;N,4.28 0114 实测值： C,51.28;H,5.28;N,4.23. 0115 1H-NMR(500MHz,CDCl 3):2.65(3H,s,-COCH3),3.11(2H,q,J=5.5Hz,-SO2NHCH2CH2 OCH3),3.23(3H,s,-SO2NHCH2CH2OCH3),3.37(2H,t,J=5.1Hz,-SO2。

36、NHCH2CH2OCH3),4.09(3H,s,- OCH3),4.89(1H,t,J=6.0Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),6.98(1H,d,J=8.3Hz,Bf-6H),7.81(1H,d,J= 8.2Hz,Bf-5H),7.87(1H,s,Bf-3H)。 0116 EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):327(M+,19.35),282(15.68),253(79.83),189(34. 55),86(100.00)。 0117 在室温 (25 ) 下，在 10mL 的干燥氯仿中加入 1.5g 的 2- 乙酰基 -7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酸 (2- 。

37、甲氧基乙基 )- 酰胺 (4.59mmol) 并使其溶解，向其中滴加加入了 0.72g Br2(4.59mmol) 的 10mL 干燥氯仿。15 分钟后，通过薄层色谱法 (E.Merck 硅胶板 (0.5mm， 60F-254)，展开液 CHCl3:AcOEt=5:2) 对反应进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。将所得的产物倒在饱和NaHCO3水溶液中，搅拌所得溶液，并用氯仿萃取。将该萃取物用盐水洗涤，该洗涤的溶液在MgSO4上干燥，然后从所得溶液中馏去溶剂，得到1.88g的黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的 0.94g 的 2-。

38、(2- 溴乙酰基 )-7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酸 (2- 甲氧基乙基 )- 酰胺 ( 收率 51%)。 0118 白黄色晶体 0.94g（51） 0119 Rf=0.45(CHCl3:AcOEt=5:2) 0120 m.p.154.7 157.6 0121 EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):407(M+2,29.27),405(M+,27.86),362(35.24),333 (100.00)。 0122 在加入了乙醇钠的 10mL 无水乙醇中加入 0.3g 的 2-(2- 溴乙酰基 )-7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酸 (2- 甲氧基乙基 )- 酰胺 (0.7。

39、4mmol) 和 0.07g 的硫脲 (0.89mmol) 并搅拌，并使其回流。5 天后，通过薄层色谱法 (E.Merck 硅胶板 (0.5mm， 60F-254)，展开液 CHCl3:MeOH=5:2)进行确认，确认了原料消失，因此反应结束。馏去该反应物的溶剂，将残余物用甲醇重结晶，得到作为白黄色晶体的 0.12g 的 2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-7- 甲氧基苯并呋喃 -4- 磺酸 (2- 甲氧基乙基 )- 酰胺 ( 收率 39%)。 0123 黄色晶体 0.12g（39%) 0124 Rf=0.89(CHCl3:MeOH=5:2) 0125 m.p.205.。

40、7 207.3 0126 元素分析以 C15H17N3O5S2计 0127 计算值： C,46.98;H,4.47;N,10.96 0128 实测值： C,47.00;H,4.39;N,10.77 0129 1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):2.88(2H,t,J=5.9Hz,-SO 2NHCH2CH2OCH3),3.10(3H,s, -SO2NHCH2CH2OCH3),3.25(2H,t,J=5.9Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),4.03(3H,s,-OCH3),7.08(1H,d, J=8.4Hz,Bf-6H),7.15(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.21。

41、(2H,s,-NH2),7.32(1H,s,Bf-3H或噻唑 -H),7.63(1H,d,J=8.4Hz,Bf-5H),7.70(1H,br-s,-SO2NH-)。 0130 EIMS(70eV)m/z(rel.int.,%):383(M+,85.57),309(80.39),245(100.00)。 0131 在 14mL 的无水四氢呋喃中加入 0.22g 的 2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-7- 甲氧基苯说明书 CN 103003270 A 13 10/11 页 14 并呋喃 -4- 磺酸 (2- 甲氧基乙基 )- 酰胺 (0.57mmol) 并搅拌，在室温 (23 ) 下向。

42、其中加入 0.05mL 的氯代乙酰氯 (0.07g， 0.68mmol) 和 0.08mL 的 TEA(0.06g， 0.57mmol)。17 小时后，通过薄层色谱法确认，尚残余少量原料，因此向反应溶液进一步加入 0.05mL 的氯代乙酰氯，继续反应。1 小时后，通过薄层色谱法 (E.Merck 硅胶板 (0.5mm， 60F-254)，展开液 CHCl3:AcOEt=7:3) 进行确认，确认了原料基本消失，因此反应结束。将该反应物倒入水中并搅拌，将析出的固体进行吸滤，得到 0.23g 的白黄色固体。将该固体用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到作为白黄色晶体的 0.17。

43、g 的 2- 氯 -N-4-7- 甲氧基 -4-(2- 甲氧基乙基磺酰胺 )- 苯并呋喃 -2- 基 - 噻唑 -2- 基 - 乙酰胺 ( 收率 65%)，命名为 MU-1497。 0132 白黄色晶体 0.17g（65） 0133 Rf=0.83(CHCl3:AcOEt=7:3) 0134 m.p.182.0 184.5 0135 元素分析以 C17H18ClN3O6S2计 0136 计算值： C,44.39;H,3.94;N,9.14 0137 实测值： C,44.38;H,3.99;N,8.96 0138 1H-NMR(400MHz,CDCl 3):3.11(2H,q,J=5.5。

44、Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),3.21(3H,S,-S O2NHCH2CH2OCH3),3.34(2H,t,J=5.1Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),4.09(3H,s,-OCH3),4.31(2H,s,-N HCOCH2Cl),4.93(1H,t,J=6.0Hz,-SO2NHCH2CH2OCH3),6.76(1H,d,J=8.4Hz,Bf-6H),7.49(1H, s,Bf-3H或噻唑-H),7.55(1H,s,Bf-3H或噻唑-H),7.75(1H,d,J=8.4Hz,Bf-5H),9.77(1H,s ,-NHCOCH2Cl)。 0139 EIMS(70eV)m/z(。

45、rel.int.,%):461(M+2,33.19),459(M+,74.83),321(100.00)。 0140 实施例 2 0141 癌细胞增殖抑制试验 0142 研究了新合成的化合物 (MU-1497) 对于体外的人胰腺癌细胞 (MIA PaCa-2) 和人乳腺癌细胞(MCF-7)的细胞增殖抑制作用。阳性对照药物采用将5-氟脲嘧啶(5-FU， Sigma 公司制)和吉西他滨盐酸盐(健择， GEM，日本Eli Lilly(株)制)供试验。试验按照日本文部科学省的抗癌药物筛选委员会进行的方法，各试验组都进行 9 次重复试验，求其平均值。具体地，以每孔 1104个细胞 (5。

46、.0104细胞 /mL， 200L) 的密度将各培养细胞接种于 96 孔板中，在 5%CO2、 37下培养 24 小时，然后将培养基更换为含有化合物的培养基 (180L，化合物的最高用量为 10M，二甲基亚砜 (DMSO， Sigma 公司制 ) 的终浓度调节为 0.25%)，进一步在相同条件下培养 72 小时。另外， MIA PaCa-2 的培养使用 Dulbecco 改良的 Eagle 培养基 (D-MEM，和光纯药工业 ( 株 ) 制 )， MCF-7 的培养使用 Eagle 极限必需培养基 (E-MEM，和光纯药工业 ( 株 ) 制 )。 0143 在培养后，在培养。

47、基中加入阿尔玛蓝 (20L)( 岩城硝子 ( 株 ) 制 ) 并搅拌，然后培养 3 小时，利用荧光读板仪 (Spectra Max M5( 日本 Molecular Devices( 株 ) 制 )，以激发波长 530nm、荧光波长 590nm 测量了荧光值。 0144 另外，关于使化合物作用前的荧光值，是在更换培养基之后，立即在培养基中加入阿尔玛蓝 (20L) 并搅拌后培养 3 小时，通过荧光读板仪测量了荧光值。 0145 根据所得的测量值求出 Tz( 使化合物作用前的培养细胞的状态 )、 GI50( 与对照进行比较，将培养细胞的增殖抑制为 50% 时的化合物浓度 )、 TGI( 将增殖抑制为与 Tz 相同的说明书 CN 103003270 A 14 11/11 页 15 细胞数时的化合物浓度 )、 LC50( 使培养细胞数目减少至 Tz 的 50% 时的化合物浓度 ) 和增殖率 ( 从使化合物作用起至荧光值测量为止的培养细胞的增殖率 )。其结果如图 1 和表 1 所示。 0146 另外，由于各化合物的溶解度的缘故，最高浓度为 10M，因此，关于无法计算 LC50 值的化合物，最高浓度则为 10M。 0147 如图 1 所示，对于 MIA PaCa-2，本发明的化合物 MU-1497 以 2.5M 。

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