洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物、制剂及制备方法 【技术领域】
本发明涉及医药技术领域，确切的说是利用磺丁基醚-β-环糊精与洛伐他汀形成包合物或通过加入磺丁基醚-β-环糊精来提高洛伐他汀在水中的溶解度、稳定性，减小副作用从而制成磺丁基醚-β-环糊精包合物及制剂。
背景技术
洛伐他汀具有显著降血脂效果，临床上广泛应用治疗原发性高胆固醇血症、继发性胆固醇血症，预防冠心病发生，防止经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术(PTCA)后再狭窄。其作用机理是①抑制血管内皮破损后新生内皮的过度生长；②抑制平滑肌细胞的迁移和增殖。洛伐他汀的副作用有两个方面，第一，由于羟甲戊酸被抑制而产生的影响。羟甲戊酸代谢的最终产物主要是胆固醇，多菇醇和辅酶Q。可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化扳块发展减缓，甚至减退，从而为人类防治冠心病提供了新的途径。
到目前为止，洛伐他汀已上市的剂型以片剂和胶囊剂为主。近年来，随着洛伐他汀应用的日益广泛，又有一些新的剂型出现。默克制药公司研制开发的洛伐他汀长效制剂，它使用了公司的专利SCOT(单组分渗透薄膜)技术，能保持相对稳定的24小时血药浓度。国内也研制了洛伐他汀的普通片，主要品种有罗华宁、美降脂、美降之，其他上市的还有缓释片、胶囊等，在用药过程中常见有胃肠道反应：腹痛腹泻、便秘、头痛、失眠，偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种洛伐他汀磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂的方法。
本发明提出的包合物含有磺丁基醚-β-环糊精和洛伐他汀，两者的重量比为1-100∶1，优选重量比是1-50∶1，更优选的重量比是1-25∶1，1-12∶1，1-6∶3或1-3∶1，所述磺丁基醚-β-环糊精分别具有1、4、7的平均取代度。
制备所述洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的方法包括以下步骤：
(1)按磺丁基醚-β-环糊精和洛伐他汀重量比为1-100∶1的比例取原料，将其分别溶解在水体系或有机溶剂-水体系中。所选的适合溶剂有：水、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、甲苯、乙二醇、丙三醇、异丙醇等等，或其混合物；优选溶剂为乙醇溶液，更有选为25％-95％的乙醇。
(2)混合步骤的两种溶液，进行包合，其包合方法可采用溶剂法、研磨法、喷雾干燥法、超声法的任何一种，优选超声法。包合反应时间为5分钟至36小时，优选时间为1小时；反应温度10℃-80℃，优选温度为25℃-65℃
本发明进一步提出所述洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物优选的制备方法包括以下步骤：
(1)按磺丁基醚-β-环糊精和洛伐他汀重量比为1-25∶1的比例取原料，将洛伐他汀溶解在25％-95％乙醇中；
(2)将磺丁基醚-β-环糊精溶解在蒸馏水中；
(3)混合步骤(1)与步骤(2)的两种溶液，进行超声包合，包合反应时间为1小时；反应温度为25℃-65℃。
本发明的方法导致形成在水中具有明显改善溶解性的洛伐他汀磺丁基醚-β-环糊精包合物(或笼形包合物)。因此改善的溶解性使得洛伐他汀在向患者给药时更容易被吸收，从而引起更加有效的洛伐他汀生理效应。
目前环糊精类(cyclodextrin简称CD)它在医药、食品、农业、化妆品、纺织等方面的应用不断扩大。常见的CD有α-CD、β-CD、γ-CD。其中，α-CD的内腔直径只有47nm～53nm，对一般药物的包合作用不好，而γ-CD目前的价格比较高，也限制了它的应用。目前，在药剂学中广泛应用的是β-CD及其衍生物。但是，未修饰的β-CD在溶解度、毒性和溶血性方面性质不能满足药剂学应用要求，1970年后，研究重点转向了β-CD衍生物的开发和应用。其中磺丁基醚-β-环糊精，就是βCD的一种磺酸基衍生物，具有肾毒性小、水溶性好、溶血作用小等优点。在药剂学中主要应用于增加药物溶解度、增加药物稳定性以及提高药物生物活性等方面。如下表所示：
样品 溶解度(μg/mL) 洛伐他汀 2.14 洛伐他汀-β-环糊精包合物 28.46 洛伐他汀磺丁基醚-β-环糊精包合物 57.32
从上表可以看出，将洛伐他汀制成洛伐他汀-β-环糊精包合物后，其在水溶液中的溶解度提高到28.46μg/mL，提高了约13.3倍。将洛伐他汀制成洛伐他汀磺丁基醚-β-环糊精包合物后，其在水溶液中的溶解度提高到171.58μg/mL，提高了约26.8倍(洛伐他汀原料药在水中的溶解度为2.14μg/mL)。
本发明中洛伐他汀环糊精包合物的制备方法可采用溶剂法、研磨法、喷雾干燥法、超声法等中的任何一种。反应优选采用超声法。
反应优选在含水体系中，或者在有机溶剂-水体系中进行。反应更优选在乙醇-水混合物中进行。
在尤其优选的实验方案中，将洛伐他汀溶解在25％-95％乙醇中，磺丁基醚-β-环糊精溶解在水中，乙醇的体积无论如何不受限制，只要它足以溶解洛伐他汀即可。同样，水的体积无论如何不受限制，只要它足以溶解磺丁基醚-β-环糊精即可。
如果磺丁基醚-β-环糊精与洛伐他汀的重量比低于1∶1的下限，则洛伐他汀的溶解性不明显增加，而如果其大于100∶1，则过量的磺丁基醚-β-环糊精阻碍包合物的形成(洛伐他汀原料药在水中的溶解度为2.14μg/mL)。如下表所示：
磺丁基醚-β-环糊精与洛伐他汀的重量比 溶解度(μg/mL) 1∶2 7.08 1∶1 31.63 50∶1 31.85 100∶1 32.12 110∶1 26.26
明显的是，当洛伐他汀以高比率与磺丁基醚-β-环糊精混合时，部分洛伐他汀仍保持未溶解，在该情况下，未溶解的化合物可通过过滤由反应混合物中除去。
在优选实施方案中，反应时间为5分钟-36小时。
在优选实施方案中，反应在约10℃-80℃温度下进行，对进行包合反应的温度没有具体限制，反应在室温下进行足够的程度，反应时间通常为几分钟-几小时。
在尤其优选的实验方案中，20℃-50℃温度下进行。
本发明中所制得地洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的显微摄像图既不同于洛伐他汀的显微摄像图，又不同于磺丁基醚-β-环糊精的显微摄像图，也不同于洛伐他汀与磺丁基醚-β-环糊精得混合物的显微摄像图，明显可见洛伐他汀为细长管状结晶，磺丁基醚-β-环糊精为无定形状结晶，物理混合物中两者都有，而包合物为四方体状结晶。
本发明中所制得的洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的红外光谱既不同于洛伐他汀的红外光谱，又不同于磺丁基醚-β-环糊精的红外光谱，也不同于洛伐他汀与磺丁基醚-β-环糊精得混合物的红外光谱。
本发明所制成的洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物可制备成各种制剂，如各种口服制剂(包括片剂、颗粒剂、丸剂、合剂、滴丸剂、胶囊剂等)，注射剂(包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液等)。
本发明所述的注射液是指洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精的包合物和注射用水。其中以洛伐他汀含量为准浓度为分别为5mg/ml。
本发明所述的冻干粉针主要是指洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精的包合物溶液、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥而得。其中以洛伐他汀含量为准，规格分别为5mg、10mg两种。
本发明所述的无菌粉针主要含有洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精的包合物、适当支持剂/赋形剂，通过冷冻干燥/喷雾干燥得到的粉末进行无菌分装而得。其中以洛伐他汀含量为准规格分别为5mg、10mg两种。
本发明所述的输液主要含有洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精的包合物、注射用水、适量的等渗调节物(如氯化钠、葡萄糖和其他药剂学上可接受的等渗调解物)。其中以洛伐他汀含量为准浓度为分别为5mg/ml。
本发明所制成的包合产物可与药用稀释剂、载体或者赋形剂、粘合剂、润滑剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧剂、崩解剂(包括它们中间的一种或几种的混合物)混合，制成各种制剂。
本发明所述的稀释剂包括乙醇、甘油、水等。
本发明所述的载体或者赋形剂包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨糖等。
本发明所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙醇、聚乙二醇等。
本发明所述的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、乙酸钠、微粉硅胶等。
本发明所述的悬浮剂、增溶剂或抗氧剂包括氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸等。
本发明所述的崩解剂采用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等。
本发明的洛伐他汀包合产物在水相中具有明显改善的溶解性，稳定性大大提高。因此，可以更有效的方式输送至患者的给药部位，具有疗效好，毒副作用低的优点。
【具体实施方式】
实施例1：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精6g，洛伐他汀1g，分别加入75ml 35％的甲醇溶液和25ml的蒸馏水，完全溶解后混合这两种溶液，加热，温度在25℃下，进行搅拌30分钟，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥，即为洛伐他汀-磺丁基醚-β环糊精包合物。
实施例2：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精3g，洛伐他汀1g，分别加入和50ml 55％的乙醇溶液和25ml的蒸馏水，完全溶解后混合这两种溶液，加热，温度在45℃下，进行搅拌1小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥，即为洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例3：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精1g，洛伐他汀1g，分别加入25ml 75％的丙醇溶液和25ml的蒸馏水，完全溶解后混合这两种溶液，加热，温度在65℃下，进行搅拌90分钟，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥，即为洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例4：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精1g，洛伐他汀1g，分别加入％的丙酮溶液和25ml的蒸馏水，完全溶解后混合这两种溶液，加热，温度在85℃下，进行搅拌2小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥，即为洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例5：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：按磺丁基醚-β-环糊精5g，洛伐他汀1g。将磺丁基醚-β-环糊精中，加入25ml的蒸馏水搅拌溶解，另取洛伐他汀加入70ml 65％的乙二醇溶液溶解，混合上述两种溶液中，超声30分钟，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥后，得白色粉末，即洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例6：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精2g，洛伐他汀1g。将磺丁基醚-β-环糊精中，加入25ml的蒸馏水搅拌溶解，另取洛伐他汀加入35ml85％的甲苯溶液溶解，混合上述两种溶液中，超声1小时，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥后，得白色粉末，即洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例7：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精4g，洛伐他汀1g。将磺丁基醚-β-环糊精中，加入25ml的蒸馏水搅拌溶解，另取洛伐他汀加入55ml80％异丙醇溶液溶解，混合上述两种溶液中，超声90分钟，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥后，得白色粉末，即得洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例8：洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备：称取磺丁基醚-β-环糊精1g，洛伐他汀1g。将磺丁基醚-β-环糊精中，加入25ml的蒸馏水搅拌溶解，另取洛伐他汀加入20ml90％丙三醇溶液溶解，混合上述两种溶液中，超声2小时，用0.45μ的薄膜过滤后再用0.22μ的薄膜过滤，所得的溶液经真空干燥/冷冻干燥/喷雾干燥后，得白色粉末，即为洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物。
实施例9：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物315mg、可压性淀粉100mg、甘露醇100mg、PVP粉末100mg，硬脂酸镁15mg、滑石粉200mg混合均匀，并控制粒度在35μm-80μm范围内，干法直接压片，其主药洛伐他汀含量为5mg/片，即得本发明的分散片。
实施例10：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物315mg、乳糖200mg、PEG6000粉20mg、十二烷基硫酸钠30mg、硬脂酸镁5mg、硫代硫酸钠63mg、羧甲基纤维素30mg混合均匀，按直压法进行压片，，其主药洛伐他汀含量为5mg/片，即得速溶片。
实施例11：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物315mg、羧甲基淀粉钠60mg、聚乙烯吡咯烷酮30mg、75％的乙醇15ml混合均匀，装胶囊，，其主药洛伐他汀含量为5mg/粒，即得胶囊剂。
实施例12：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5g溶于注射用水中，25g乳糖和2g0.1-0.2％活性炭，搅拌15-30分钟，除热原后，过滤脱碳，用0.22μ的薄膜过滤，用注射用水调至规定量后，所得溶液分装于1000支西林瓶中，进行冷冻干燥，得洛伐他汀包合物冻干粉针。
实施例13：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5g溶于注射用水中，加入25g甘露醇和2g0.1-0.2％活性炭，搅拌15-30分钟，除热原后，过滤脱碳，用0.22μ的薄膜过滤，然后用注射用水调至规定量后，所得溶液进行冷冻干燥，进行无菌分装于1000支西林瓶中，而得伐他汀包合物无菌粉针。
实施例14：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5g溶于注射用水中，加入10g亚硫酸钠、2g0.1-0.2％活性炭，搅拌15-30分钟，用氢氧化钠水溶液调节PH至11，除热原后，过滤脱碳，用0.22μ的薄膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装制成1000瓶，流通蒸汽灭菌30分钟，得伐他汀包合物注射液。
实施例15：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5g溶于注射用水中，加入100g注射用葡萄糖和5g0.1-0.3％活性炭，搅拌15-30分钟，除热原后，过滤脱碳，用0.22μ的薄膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中制成1000瓶，115℃流通蒸汽灭菌30分钟，得洛伐他汀包合物葡萄糖注射液。
实施例16：取洛伐他汀-磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5g溶于注射用水中，加入1000g注射用氯化钠和5g0.1-0.3％活性炭，搅拌15-30分钟，除热原后，过滤脱碳，用0.22μ的薄膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装于输液瓶中制成1000瓶，115℃流通蒸汽灭菌30分钟，得洛伐他汀包合物氯化钠注射液。