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1、(10)申请公布号 CN 103145626 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145626 A *CN103145626A* (21)申请号 201310064831.0 (22)申请日 2013.02.28 C07D 239/47(2006.01) (71)申请人 山东大学 地址 250014 山东省济南市历下区文化西路 44 号 (72)发明人 刘秀美 赵婷 周广连 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 彭成 (54) 发明名称 一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种合成4-氨基-2。
2、-甲巯基嘧 啶 -5- 甲醛的新方法， 以廉价易得的氰基乙醛缩 二乙醇 / 氰基乙醛缩二甲醇为原料， 以甲醇钠为 碱与甲酸甲酯反应生3,3-二乙氧基-2-羟基亚甲 基丙腈的钠盐。 该钠盐无需任何处理直接与S-甲 基异硫脲硫酸盐反应直接得到4-氨基-2-甲巯基 嘧啶 -5- 甲醛。反应条件温和， 单元操作简单， 总 收率 80 90%。该方法原料易得、 总成本低， 且避 免了危险及有毒试剂的使用， 过程中只经历一次 纯化过程， 容易实现工业化生产。 本发明的有益效 果是 ： 原料廉价易得， 总收率高， 反应低毒， 属于 绿色经济合成 ； 实验操作简单且反应条件容易控 制， 得到产品容易纯化， 容。
3、易实现工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103145626 A CN 103145626 A *CN103145626A* 1/1 页 2 1. 一种合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法， 其特征在于 ： 步骤如下 ： （1） 取0.150.25mol氰基乙醛缩二乙醇或氰基乙醛缩二甲醇， 用四氢呋喃溶解， 在温 度 10 20下加入 0.20 0.30mol 甲醇钠， 于 10 20下搅拌反应 1 2 小时 ； 保温， 缓。
4、慢滴加含有 0.20 0.30mol 甲酸甲酯的四氢呋喃溶液 50ml， 滴毕后在 10 20下搅拌 反应 5 7 小时 ； （2） 上述反应后， 所得混合物降温至 10 20， 然后缓慢加入 0.20 0.25mol 甲醇 钠， 升温至 60 70， 缓慢滴加 0.15 0.25mol2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲， 滴毕后在 60 70下反应 4 6 小时 ； 反应后， 减压移除溶剂， 然后向反应体系中加入 80 120mL 乙醇 与水的混合物， 10 20下搅拌 40 80 分钟后抽滤， 收集得浅黄色固体， 用乙醇与水的混 合物洗涤一次后， 再用水洗涤一次或两次， 干燥后得浅黄色晶体， 。
5、即为4-氨基-2-甲巯基嘧 啶 -5- 甲醛 ； 所述乙醇与水的混合物中， 乙醇与水的体积比为 1:5。 2. 根据权利要求 1 所述的合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （1） 中， 含有甲酸甲酯的四氢呋喃溶液在 30 分钟内加完。 3. 根据权利要求 1 所述的合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （2） 中， 2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲在 1 小时内加完。 权 利 要 求 书 CN 103145626 A 2 1/5 页 3 一种合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法 。
6、技术领域 0001 本发明涉及一种合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法。 背景技术 0002 4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛是很多医药、 农药的中间体， 同时也是用途很广的 有机合成中间体。Pamapimod R1487 以及同系的 p38 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的合成中 都用到了 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛， 同时很多药物分子及有机合成中也会经常用到 该中间体。 0003 然而， 对于目前存在的 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的合成方法 （方法一方 法三， 具体如下） 普遍较繁琐， 直接造成其成本上升。并且目前所报道的方法中很多都用到。
7、 了昂贵试剂或者毒性较大的碘甲烷。 目前对于该类中间体的工业化生产的工艺研究也是药 化行业的一大难题。 0004 方法一 1-5 ： 0005 0006 从相对较贵的原料开始经氨化、 氢化锂铝还原然后二氧化锰氧化制备目标化合 物。 首先是起始原料及还原试剂的成本太高， 再者氢化锂铝还原一步属于危险反应， 这种方 法也只能在小试级别， 无法实现工业化生产。 0007 方法二 6-8 ： 0008 0009 该路线第一步用过量叔丁醇钾， 温度1015， 制备3， 3-二乙氧基-2-羟基亚甲 基丙腈的钾盐。该钾盐在醇钠左右下与硫脲反应生产 4- 氨基 -2- 巯基 -5- 嘧啶甲醛， 最后 在碳酸钾。
8、丙酮条件下用碘甲烷对巯基进行甲基化反应得到目标产物。 过程中叔丁醇钾属于 强碱， 最后一步使用 1.5 倍量的碘甲烷， 且文献报道反应时间过长， 由于碘甲烷属于剧毒的 低沸点有机物， 所以尾气的后处理成本较高。一定程度上限制了该方法的工业化生产。 0010 方法三 6 ： 0011 0012 该方法与方法一类似， 只不过是以甲醇钠替代了叔丁醇钾， 由于最后同样使用了 说 明 书 CN 103145626 A 3 2/5 页 4 碘甲烷， 所以该方法也存在同样的局限性。 0013 由于 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛在医药工业的应用越来越广泛， 因此， 有必 要研发一种生产成本低的。
9、、 容易实现工业化生产的新的制备方法。 发明内容 0014 针对上述现有技术， 本发明提供了一种低成本、 易操作、 纯化简单且适合放大生产 的合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的新方法。 0015 本发明是通过以下技术方案实现的 ： 0016 一种合成 4- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的方法， 工艺路线如下 ： 0017 0018 或 ： 0019 0020 步骤如下 ： 0021 （1）取 0.15 0.25mol 氰基乙醛缩二乙醇或氰基乙醛缩二甲醇， 用四氢呋喃 （500ml） 溶解， 在温度 10 20下加入 0.20 0.30mol 甲醇钠， 于 10 20。
10、下搅拌反应 1 2 小时 ； 保温， 缓慢滴加含有 0.20 0.30mol 甲酸甲酯的四氢呋喃溶液 50ml， 滴毕后在 10 20下搅拌反应 5 7 小时 ； 0022 （2） 上述反应后， 所得混合物降温至 10 20， 然后缓慢加入 0.20 0.25mol 甲 醇钠， 升温至 60 70， 缓慢滴加 0.15 0.25mol2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲， 滴毕后在 60 70下反应 4 6 小时 ； 反应后， 减压移除溶剂 （四氢呋喃） ， 然后向反应体系中加入 80 120mL 乙醇与水的混合物， 有大量悬浮固体， 10 20下搅拌 40 80 分钟后抽滤， 收集得 浅黄色固体，。
11、 用乙醇与水的混合物洗涤一次后， 再用水洗涤一次或两次， 干燥后得浅黄色晶 体， 即为4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛 ； 所述乙醇与水的混合物中， 乙醇与水的体积比为 1:5。 0023 所述步骤 （1） 中， 含有甲酸甲酯的四氢呋喃溶液在 30 分钟内加完。 0024 所述步骤 （2） 中， 2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲在 1 小时内加完。 0025 本发明的工艺中， 从廉价易得的氰基乙醛缩二乙醇 / 氰基乙醛缩二甲醇为原料， 以甲醇钠为碱与甲酸甲酯反应生 3,3- 二乙氧基 -2- 羟基亚甲基丙腈的钠盐。该钠盐无需 任何处理直接与 S- 甲基异硫脲硫酸盐反应直接得到 4- 氨基 -2。
12、- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛。反 应条件温和， 单元操作简单， 总收率8090%。 该方法原料易得、 总成本低， 且避免了危险及 有毒试剂的使用， 过程中只经历一次纯化过程， 容易实现工业化生产。 说 明 书 CN 103145626 A 4 3/5 页 5 0026 本发明的有益效果是 ： 原料廉价易得， 总收率高， 反应低毒， 属于绿色经济合成 ； 实验操作简单且反应条件容易控制， 得到产品容易纯化， 容易实现工业化生产。 具体实施方式 0027 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 0028 实施例 14- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的制备 0029 工艺路线如下 ： 00。
13、30 0031 步骤如下 ： 1L 圆底烧瓶中， 以 500mL 四氢呋喃溶解 28.6g(0.2mol) 氰基乙醛缩二 乙醇， 控制温度 10 20下向其中加入 13.0g（0.24mol） 甲醇钠， 并于 10 20下搅拌 1.5 小时。维持该温度下于 30 分钟内向其中缓慢加入甲酸甲酯 14.4g （0.24mol） 的四氢呋 喃 （50mL） 溶液， 滴毕后混合物于 10 20下搅拌反应 6 小时。混合物降温至 10 20 后向其中缓慢加入 11.9g（0.22mol） 甲醇钠， 然后将温度升至 60 70， 1 小时内向其中 缓慢滴加 27.8g（0.2mol） 2- 甲基 -2- 。
14、巯基硫酸脲， 滴毕在 60 70下反应 5 小时。减 压移除大部分溶剂后向体系中加入 100 乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物， 体系有大量悬浮固 体， 10 20下搅拌 1 小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以 20mL 乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物洗涤一次后， 用 50mL 水洗涤一次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体 2.91g， Mp184.7 185.6 ( 文献值 7 ： 185.1 186.0 )， 收率 86%。 0032 1H NMR(300MHz,CDCl 3):9.76(s,1H),8.40(s,1H),8.15(broad,1H),5.76(broad ,1H),。
15、2.54(s,3H);MS(EI/CI)m/z;170(M+H)。 0033 实施例 24- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的制备 0034 工艺路线如下 ： 0035 0036 步骤如下 ： 1L 圆底烧瓶中， 以 500mL 四氢呋喃溶解 23.0g(0.2mol) 氰基乙醛缩二 甲醇。控制温度 10 20下向其中加入 13.0g（0.24mol） 甲醇钠， 并于 10 20下搅拌 1.5 小时。维持该温度下于 30 分钟内向其中缓慢加入甲酸甲酯 14.4g （0.24mol） 的四氢呋 喃 （50mL） 溶液， 滴毕后混合物于 10 20下搅拌反应 6 小时。混合物降温至 10 。
16、20 后向其中缓慢加入 11.9g（0.22mol） 甲醇钠， 然后将温度升至 60 70， 1 小时内向其中 缓慢滴加 27.8g（0.1mol） 2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲， 滴毕在 60 70下反应 5 小时。减压 移除大部分溶剂后向体系中加入 100mL 乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物， 体系有大量悬浮固 体， 10 20下搅拌 1 小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以 20mL 乙醇与水 （V:V=1:5） 说 明 书 CN 103145626 A 5 4/5 页 6 的混合物洗涤一次后， 用 50mL 水洗涤两次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体 2.84g， Mp184.5 1。
17、85.8 ( 文献值 7 ： 185.1 186.0 )， 收率 84%。 0037 实施例 34- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的制备 0038 工艺路线如下 ： 0039 0040 步骤如下 ： 10L 反应釜中， 以 5L 四氢呋喃溶解 572g(4mol) 氰基乙醛缩二乙醇， 控 制温度 10 20下向其中加入 260g（4.8mol） 甲醇钠， 并于 10 20下搅拌 1.5 小时。 维持该温度下于 1 小时内向其中缓慢加入甲酸甲酯 288g（4.8mol） 的四氢呋喃 （500mL） 溶 液， 滴毕后混合物于 10 20下搅拌反应 6 小时。混合物降温至 10-20后向其。
18、中缓慢 加入 238g（4.4mol） 甲醇钠， 然后将温度升至 60 70， 1.5 小时内向其中缓慢滴加 556g （2mol） 2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲， 滴毕在 60 70下反应 5 小时。从放料口放出反应化合 物， 减压移除大部分溶剂后向体系中加入 1L 乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物， 体系有大量悬 浮固体， 10-20下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。 滤饼以200mL乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物洗涤一次后， 用 500mL 水洗涤一次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体 616g， Mp184.5 185.8 ( 文献值 7 ： 185.1 186.0 )， 收。
19、率 91%。 0041 实施例 44- 氨基 -2- 甲巯基嘧啶 -5- 甲醛的制备 0042 工艺路线如下 ： 0043 0044 步骤如下 ： 10L 圆底烧瓶中， 以 5L 四氢呋喃溶解 460g(4mol) 氰基乙醛缩二甲醇。 控制温度 10 20下向其中加入 260g （4.8mol） 甲醇钠， 并于 10 20下搅拌 1.5 小时。 维持该温度下于 1 小时内向其中缓慢加入甲酸甲酯 288g（4.8mol） 的四氢呋喃 （500mL） 溶 液， 滴毕后混合物于 10 20下搅拌反应 6 小时。混合物降温至 10 20后向其中缓慢 加入 238g（4.4mol） 甲醇钠， 然后将温度。
20、升至 60 70， 1.5 小时内向其中缓慢滴加 556g （2mol） 2- 甲基 -2- 巯基硫酸脲， 滴毕在 60 70下反应 5 小时。从放料口放出反应化合 物， 减压移除大部分溶剂后向体系中加入 1L 乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物， 体系有大量悬 浮固体， 10-20下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。 滤饼以200mL乙醇与水 （V:V=1:5） 的混合物洗涤一次后， 用 500mL 水洗涤两次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体 595g， Mp184.8 186.2 ( 文献值 7 ： 185.1 186.0 )， 收率 88%。 0045 参考文献 ： 0046 (1)Sco。
21、tt,N.VanderWel.;Patricia,J.Harvey.;Dennis,J.McNamara.;Joseph,T. Repine.;Paul,R.Keller.;John,Quin,III.;R.John,Booth.;William,L. 说 明 书 CN 103145626 A 6 5/5 页 7 Elliott.;Ellen,M.Dobrusin.;David,W.Fry,;and Peter,L.Toogood.J.Med. Chem.2005,48,2371. 0047 (2)Wu,Zhicai;Hartnett,John C.;Neilson,Lou Anne;Robi。
22、nson,Ronald G.;Fu,Sheng;Barnett,Stan-ley F.;Defeo-Jones,Deborah;Jones,RaymondE.;Kral,A strid M.;Huber,HansE.;Hartman,Ge-orge D.;Bilodeau,Mark TBioorg.Med.Chem. Lett.2008,18,1274. 0048 (3)Barvian,Mark;Boschelli,Diane H.;Cossrow,Jennifer;Dobrusin,Ellen;Fa ttaey,Ali;Fritsch,Alex;Fry,David;Harvey,Patric。
23、ia;Keller,Paul;Garrett,Michelle ;La,Frances;et alJ.Med.Chem.2000,43,4606. 0049 (4)TANABE SEIYAKU CO.,LTD.;EP1364950.2003. 0050 (5)SANOFI-AVENTIS;US2008/176874.2008. 0051 (6)UBE INDUSTRIES,LTD.;WO2006/115237;2006. 0052 (7)Goldstein,David M.;Soth,Michael;Gabriel,Tobias;Dewdney,Nolan;Kugls tatter,Andre。
24、as;Arzeno,Humberto;Chen,Jeffrey;Bingenheimer,William;Dalrymple,S tacie A.;Dunn,James;Farrell,Robert;Frauchiger,Sandra;La Fargue,Joann;Ghate,Ma njiri;Graves,Bradford;Hill,Ronald J.;Li,Fujun;Litman,Renee;Loe,Brad;McIntosh ,Joel;McWeeney,Daniel;Papp,Eva;Park,Jaehyeon;Reese,Harlan F.;Roberts,Richard T.;Rotstein,David;San Pablo,Bong;Sarma,Keshab;Stahl,Martin;Sung,Man-Ling;Sutt man,Rebecca T.;Sjogren,Eric B.;Tan,Yunchou;Trejo,Alejandra;Welch,Mary;Weller, Paul;Wong,Brian R.;Zecic,Hasim.J.Med.Chem.2011， 54,2255. 0053 (8)F.HOFFMANN-LA ROCHE AG.WO2004/14907.2004. 说 明 书 CN 103145626 A 7 。