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1、(10)申请公布号 CN 104326976 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104326976 A (21)申请号 201410557807.5 (22)申请日 2014.10.20 C07D 215/18(2006.01) (71)申请人 张家港市信谊化工有限公司 地址 215621 江苏省苏州市张家港市乐余工 业集中区长江路号张家港市信谊化 工有限公司 (72)发明人 楼新灿 王旭 (74)专利代理机构 无锡中瑞知识产权代理有限 公司 32259 代理人 孙高 (54) 发明名称 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种孟鲁司特钠中间体的制备 。
2、方法， 属于医药化工和生物化工技术领域， 其步骤 为 ： 1) 化合物 (I)、 甲苯、 水、 羰基还原酶与辅酶混 合， 控温、 维持 pH 6.5 7.5 反应， TLC 检测反 应终点， 反应结束经后处理得化合物 (II) 的甲苯 溶液 ； 2) 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液与无水氯化 铈回流反应， 反应结束后降温至 -10以下滴加 化合物(II)的甲苯溶液， 滴加完毕， 低温反应2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束经后处理得化合 物 (III)。该制备方法选择性高， 反应条件温和， 环境友好， 不需要分离中间体 ( 化合物 II)， 提高 了收率， 节省了成本。 (51)Int.Cl。
3、. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104326976 A CN 104326976 A 1/1 页 2 1. 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 其步骤为 ： 1)向反应器中加入化合物(I)、 甲苯、 水、 羰基还原酶和辅酶， 控制温度在2545， 维 持 pH 6.5 7.5， 在此条件下反应 25 60h， TLC 检测反应终点， 反应结束后升温至 75 80， 加入硅藻土搅拌过滤， 滤液分层取甲苯层， 甲苯层加入清水洗涤， 洗涤后的甲苯层脱 水至水分质量百分含量 0.1，。
4、 得化合物 (II) 的甲苯溶液 ； 2) 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液加入反应器中， 加入无水氯化铈， 升温至回流， 反应 5-7h， 反应结束后降温至-10以下滴加步骤1)中化合物(II)的甲苯溶液， 滴加完毕， 维持 温度 -15 -10保温反应 2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束后加入淬灭剂淬灭反应， 加清水洗涤， 浓缩溶剂， 降温结晶， 抽滤洗涤干燥得化合物 (III) 所述的化合物 (I)， 化合物 (II) 与化合物 (III) 的结构式分别为 ： 2. 根据权利要求 1 所述的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 1) 中， 所述的化合物 (I) 与甲苯。
5、、 水、 羰基还原酶和辅酶的质量比为 ： 1 ： 5 8 ： 4 5:0.4 0.6:0.01 0.03。 3. 根据权利要求 1 所述的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 2) 中， 所述的化合物 (I) 与甲基氯化镁、 无水氯化铈、 甲苯和石油醚的质量比为 ： 1:1.2 1.5:0.5 0.7:7 8:6 7。 4. 根据权利要求 1 所述的一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 2) 中， 所述的淬灭剂为醋酸铵水溶液。 权 利 要 求 书 CN 104326976 A 2 1/3 页 3 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及。
6、一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 属于医药化工和生物化工技术领 域， 也属于生物催化及不对称催化技术领域。 背景技术 0002 孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂， 是一种安全、 高效、 低毒的平喘药和抗过敏 药物。该药物由美国默克公司研制， 于 1998 年 04 月在英国上市， 同年的 10 月在美国上市， 2002 年在中国上市， 该药物的专利期即将到期， 因此具有广阔的市场前景。 0003 孟鲁司特钠中间体(化合物III)， 化学名为 ： (s)-3-(1E)-2-(7-氯-2-喹 啉基 ) 乙烯基 苯基 -2-(1- 羟基 -1- 甲基乙基 ) 苯丙醇， 是制备孟鲁司特钠的关键中间 体。
7、， 其结构式如下 ： 0004 0005 化合物 (III) 传统的合成方法如下 ： 0006 化学还原 ： 二异松蒎基氯硼烷的四氢呋喃溶液， 降温至 -15 -20， 滴加化合物 (I) 的四氢呋喃溶液， 保温反应 2-5h， TLC 跟踪反应终点， 反应结束后加入碳酸氢钠水溶液 搅拌水解， 加入石油醚结晶过滤得粗品， 粗品再加入甲苯溶解， 清水洗涤三次， 在甲苯中重 结晶得化合物 (II) ； 0007 格式反应 ： 上述化合物 (II) 加入甲苯回流脱水备用， 含有四氢呋喃溶液的甲基氯 化镁加入无水氯化铈在升温至回流反应 5-7h， 反应结束后降温至 -10以下滴加上述化合 物 (II)。
8、 的甲苯溶液， 反应 10 30min， TLC 跟踪反应终点， 反应结束后醋酸铵水溶液淬灭反 应， 清水洗涤， 浓缩溶剂， 加入乙醇和石油醚的混合溶液结晶得化合物 (III) ； 0008 说 明 书 CN 104326976 A 3 2/3 页 4 发明内容 0009 本 发 明 所 要 解 决 的 技 术 问 题 是 ： 提 供 一 种 选 择 性 高，反 应 条 件 温 和， 环 境 友 好， 不 需 要 分 离 中 间 体 ( 化 合 物 II)， 提 高 了 收 率， 节 省 了 成 本 的 (s)-3-(1E)-2-(7- 氯 -2- 喹啉基 ) 乙烯基 苯基 -2-(1- 羟基。
9、 -1- 甲基乙基 ) 苯 丙醇 (III) 的制备方法。 0010 为了解决上述问题， 本发明的技术方案是 ： 一种孟鲁司特钠中间体的制备方法， 其 步骤为 ： 0011 1)生物还原 ： 向反应器中加入化合物(I)、 甲苯、 水、 羰基还原酶(购自苏州汉酶生 物技术有限公司 ) 和辅酶 (NADP)( 羰基还原酶来自毛霉菌 )， 控制温度在 25 45， 维持 pH 6.5-7.5， 在此条件下反应 25-60h， TLC 检测反应终点， 反应结束后升温至 75-80， 加 入硅藻土搅拌过滤， 滤液分层取甲苯层， 甲苯层加入清水洗涤至少三次， 洗涤后的甲苯层回 流用分水器脱水， 脱水至甲苯。
10、与化合物 (II) 混合物的水分质量百分含量 0.1 ； 0012 其中， 所述的化合物(I)与甲苯、 水、 羰基还原酶和辅酶的质量比为 ： 1:58 ： 4 5:0.4 0.6:0.01 0.03 ； 0013 2) 格式反应 ： 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液加入至反应器中， 加入无水氯化铈， 升 温至回流， 反应 5-7h， 反应结束后降温至 -10以下滴加步骤 1) 中脱水后化合物 (II) 的甲 苯溶液， 滴加完毕， 维持温度 -15 -10保温反应 2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束后 加入醋酸铵水溶液淬灭反应， 加入清水洗涤至少三次， 浓缩去除总甲苯质量 85 -90甲 苯溶。
11、剂， 滴加石油醚降温结晶， 抽滤洗涤干燥得化合物 (III) ； 0014 所述的化合物 (I) 与甲基氯化镁、 无水氯化铈、 甲苯和石油醚的质量比为 ： 1:1.2 1.5:0.5 0.7:7 8:6 7。 0015 反应方程式为 ： 0016 0017 有益效果 ： 该制备方法选择性高， 反应条件温和， 环境友好， 不需要分离中间体 ( 化合物 II)， 提高了收率， 节省了成本。 具体实施方式 0018 下面结合具体实施例详细描述一下本发明的具体内容。 0019 实施例 1 说 明 书 CN 104326976 A 4 3/3 页 5 0020 1)在烧瓶中分别加入化合物(I)10g、 。
12、甲苯60g、 磷酸盐水溶液50g， 搅拌， 控制温度 为 35， 加入羰基还原酶 4g 和辅酶 (NADP)0.2g,， 维持 pH 在 6.5-7.5 之间， 在此条件下反 应约 25-60h， TLC 检测反应终点， 反应结束后升温至 75-80， 加入硅藻土 1g 搅拌过滤， 滤 液分层取甲苯层， 甲苯层加入清水洗涤三次 (70ml*3)， 洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水 至混合物的水分小于等于 0.1， 备用。 0021 2) 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液 52g( 甲基氯化镁 13g/ 四氢呋喃 39g) 加入至烧 瓶中， 加入无水氯化铈 5.5g， 升温至回流， 反应 5-7h, 反应。
13、结束后降温至 -10以下滴加上 述步骤中脱水后的化合物 (II) 甲苯溶液， 滴加完毕， 保温反应 2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束后加入醋酸铵水溶液 50g( 醋酸铵 7.5g/ 水 42.5g) 淬灭反应， 加入清水洗涤三次 (60ml*3)， 浓缩去除总甲苯总质量 85 -90甲苯溶剂， 滴加石油醚 60g 降温结晶， 抽滤洗 涤干燥得化合物 (III)， 收率 94.2， 结构经高分辨质谱 HR-MS-ESI 测得其精确分子量为 457.1806， 该化合物的理论精确分子量为 457.1803， 因此该化合物可以确定为所述的结构。 0022 实施例 2 0023 1)在烧瓶。
14、中分别加入化合物(I)10g、 甲苯70g、 磷酸盐水溶液50g， 搅拌， 控制温度 为35， 加入羰基还原酶4.5g和辅酶(NADP)0.2g,， 维持pH在6.5-7.5， 在此条件下反应约 25-60h， TLC检测反应终点， 反应结束后升温至75-80， 加入硅藻土1g搅拌过滤， 滤液分层 取甲苯层， 甲苯层加入清水洗涤三次 (70ml*3)， 洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水至混合 物的水分小于等于 0.1， 备用。 0024 2) 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液 52g( 甲基氯化镁 13g/ 四氢呋喃 39g) 加入至烧 瓶中， 加入无水氯化铈 6.5g， 升温至回流， 反应 5-7h,。
15、 反应结束后降温至 -10以下滴加上 述步骤中脱水后的化合物 (II) 甲苯溶液， 滴加完毕， 保温反应 2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束后加入醋酸铵水溶液 50g( 醋酸铵 7.5g/ 水 42.5g) 淬灭反应， 加入清水洗涤三 次 (60ml*3)， 浓缩 85 -90甲苯溶剂， 滴加石油醚 60g 降温结晶， 抽滤洗涤干燥得化合物 (III)， 收率 93.6， 结构经过高分辨质谱 HR-MS-ESI 测得其精确分子量为 457.1806， 该化 合物的理论精确分子量为 457.1803， 因此该化合物可以确定为所述的结构。 0025 实施例 3 0026 1)在烧瓶中分别。
16、加入化合物(I)10g、 甲苯80g、 磷酸盐水溶液50g， 搅拌， 控制温度 为 35， 加入羰基还原酶 5g 和辅酶 (NADP)0.2g,， 维持 pH 在 6.5-7.5 之间， 在此条件下反 应约 25-60h， TLC 检测反应终点， 反应结束后升温至 75-80， 加入硅藻土 1g 搅拌过滤， 滤 液分层取甲苯层， 甲苯层加入清水洗涤三次 (70ml*3)， 洗涤后的甲苯层回流用分水器脱水 至混合物的水分小于等于 0.1， 备用。 0027 2) 甲基氯化镁的四氢呋喃溶液 52g( 甲基氯化镁 13g/ 四氢呋喃 39g) 加入至烧 瓶中， 加入无水氯化铈 6g， 升温至回流， 。
17、反应 5-7h, 反应结束后降温至 -10以下滴加上述 步骤中脱水后的化合物 (II) 甲苯溶液， 滴加完毕， 保温反应 2 5h， TLC 检测反应终点， 反应结束后加入醋酸铵水溶液 50g( 醋酸铵 7.5g/ 水 42.5g) 淬灭反应， 加入清水洗涤三 次 (60ml*3)， 浓缩 85 -90甲苯溶剂， 滴加石油醚 60g 降温结晶， 抽滤洗涤干燥得化合物 (III)， 收率 95.1， 结构经过高分辨质谱 HR-MS-ESI 测得其精确分子量为 457.1806， 该化 合物的理论精确分子量为 457.1803， 因此该化合物可以确定为所述的结构。 说 明 书 CN 104326976 A 5 。