一种改进的地西他滨制备方法.pdf

本发明公开了一种改进的地西他滨(式I)制备方法。该方法以1-α-氯-3，5-二对卤代苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖(式II)为原料，经过与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式III)缩合，然后脱保护基得到式I。本发明的制备方法原料易得，价格便宜，操作简便、反应收率高，宜于工业化生产。

1、  一种改进的地西他滨制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
a)1-α-氯-3，5-二对卤苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖式II与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶式III缩合反应：式II化合物与式III化合物在有机溶剂中回流状态下反应2-8小时，得到3′，5′-二对卤苯甲酰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷式IV：

X＝Cl，Br                                         X＝Cl，Br
式II                         式III                   式IV
                                                              ；
b)式IV化合物在碱性醇溶液回流反应2-8小时脱保护得到地西他滨式I：

X＝Cl，Br
式IV                                             式I
                                                       。

2、  根据权利要求1所述的一种改进的地西他滨式I制备方法，其特征在于所述步骤(a)中，式II或式IV化合物中X为Cl或Br；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶1～2；溶剂为二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。

3、  根据权利要求2的方法，其特征在于所述步骤(a)式II或式IV化合物中X为Cl；式II化合物与式III的摩尔比为1∶1；溶剂为氯仿。

4、  根据权利要求1所述的一种改进的地西他滨(式I)制备方法，其特征在于所述步骤(b)中的碱为甲醇钠或乙醇钠；有机溶剂为甲醇或乙醇；式IV化合物与碱的摩尔比为1∶0.05～1。

5、  根据权利要求4的方法，其特征在于所述步骤(b)中的碱为甲醇钠；有机溶剂为甲醇；式IV化合物与碱的摩尔比为1∶0.05。

一种改进的地西他滨制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种改进的制备抗肿瘤细胞生长药物地西他滨的制备方法。
背景技术
地西他滨是一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′-脱氧胞苷类似物，化学名为：5-氮杂-2′-脱氧胞苷，结构式如下式I：

式I
地西他滨(Decitabine)是由美国SuperGen公司开发的2′-脱氧胞苷类似物，分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物，它能在体内转化为5-单磷酸脱氧胞苷类似物，在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲基化，从而抑制肿瘤细胞的生长，有抗肿瘤作用。目前对此药物的研究受到极大关注。
文献(Nucl Acid Res.1978，54：109-113)对地西他滨合成方法进行了报道，以1-氯-3，5-二对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖为起始原料，在四氯化锡的存在下，与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式III)反应得到3′，5′-二对甲苯甲酰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷，最后脱保护基得到产物地西他滨。该制备方法存在的问题是反应中使用的无水四氯化锡，导致最终产品中的重金属锡较难除干净，引起重金属及灼烧残渣超标。
文献(J.Org.Chem 1986，51(16)3211-3213)报道了地西他滨的另一合成方法，以1-甲基-2-脱氧-D-核糖为起始原料，经羟基保护得到1-甲基-3，5-二芴甲氧羰基-2-脱氧-D-核糖(式V)，式V通入干燥氯化氢气体得到1-氯-3，5-二芴甲氧羰基-2-脱氧-D-核糖(式VI)，然后在四氯化锡的存在下，与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式III)反应得到3′，5′-二芴甲氧羰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式VII)，最后脱保护基得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是：(1)保护基团芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)价格贵；(2)反应中使用无水四氯化锡，导致终产品中重金属锡较难除干净，引起重金属超标和灼烧残渣超标；(3)脱保护基收率低(36％)，成本高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于设计一种改进的地西他滨制备方法，不仅步骤短、反应条件简单、原料易得，还可以得到高纯度产物。
本发明提供了一种改进的地西他滨(式I)制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
a)1-α-氯-3，5-二对卤苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖(式II)与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式III)缩合反应：式II化合物与式III化合物在有机溶剂中回流状态下反应2-8小时，得到3′，5′-二对卤苯甲酰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式IV)；

式II或式IV化合物中X为Cl或Br，优选Cl；式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶1～2，优选1∶1；溶剂为二氯甲烷、氯仿，、1，2-二氯乙烷，优选氯仿。
b)式IV化合物在碱性醇溶液回流反应2-8小时脱保护得到地西他滨(式I)；

式中碱为甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；醇作为溶剂，醇为甲醇或乙醇，优选甲醇；式IV化合物与碱的摩尔比1∶0.05～1，优选1∶0.05。
本发明的制备方法未见文献报道，本发明所使用的原料均可通过市售方便购得，起始原料1-α-氯代-3，5-二对卤苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖(式II)也可以参照文献(Org.Lett.，2007，9(25)，pp 5311-5314)自行制备。本发明的制备方法不使用无水四氯化锡和芴甲氧羰酰氯，原料易得，价格低廉，工艺操作简便、反应收率高，宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1
制备3′，5′-二对氯苯甲酰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式IV，X＝Cl)
1000ml的三颈瓶中，加入5-氮杂胞嘧啶(131克，1.17mol)，六甲基二硅胺烷(731ml，3.51mol)，硫酸铵(2g)，氮气下加热回流5小时，减压蒸掉溶剂得2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式III)。然后将式III溶于氯仿(2.4L)中。
1-α-氯-3，5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖(式II，X＝Cl)(480g，1.12mol)加入至上述溶液中，氮气保护，50～55度回流4小时。反应液冷至室温，减压蒸干溶剂。向残余物中中加入甲基叔丁基醚(2.4升)，加热回流1小时。冷至室温，抽滤，45度鼓风干燥得到类白色固体即为标题化合物(式IV)(423.0g)，收率75％。
¹H-NMR(DMSO-d₆)8.4(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(s，1H)，7.2(s，1H)，6.1(d，1H)，5.5(d，2H)，5.1(t，1H)，4.4(d，2H)，2.8(m，1H)，2.5(d，1H)
液相色谱条件

实施例2-6
制备3′，5′-二对卤苯甲酰-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式IV，X＝Cl，Br)操作同实施例1，结果见表一。
表一：3′，5′-二对卤苯甲酰基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式IV，X＝Cl，Br)的制备