降低葡萄糖水平的方法.pdf

本发明涉及降低患者中葡萄糖水平的方法。更具体地，本发明涉及降低葡萄糖水平的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效量的雷米普利。

1.  降低患者中葡萄糖水平的方法，其包括对诊断为血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。

2.  权利要求1的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

3.  权利要求1的方法，其中所述葡萄糖水平为空腹血浆葡萄糖水平。

4.  权利要求1的方法，其中所述葡萄糖水平为负荷后2小时葡萄糖水平。

5.  权利要求1的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的葡萄糖水平。

6.  权利要求1的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的空腹血浆水平。

7.  权利要求1的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的负荷后2小时葡萄糖水平。

8.  权利要求1的方法，其中所述雷米普利的治疗有效量为1.25mg/天至20mg/天。

9.  权利要求1的方法，其中雷米普利经口施用。

10.  权利要求1的方法，其中雷米普利以胶囊剂或片剂施用。

11.  降低与葡萄糖水平升高相关的疾病的发生率或预防该疾病的方法，其包括对诊断为血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以预防所述疾病或降低所述疾病的发生率的时间。

12.  权利要求11的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

13.  权利要求11的方法，其中所述疾病为心血管事件或肾脏事件。

14.  权利要求13的方法，其中所述心血管事件为心肌梗死、中风、心血管相关的死亡、心力衰竭、绞痛、血管再生成、室性心律失常、急性先天性心脏病、缺血或房性快速性心律失常。

15.  权利要求13的方法，其中所述肾脏事件为肾病或肾衰竭。

16.  权利要求11的方法，其中所述疾病为眼并发症或截肢。

17.  权利要求11的方法，其中所述疾病为肝脏炎症。

18.  权利要求17的方法，其中所述肝脏炎症通过测量ALT水平诊断。

19.  权利要求17的方法，其中ALT水平是降低的。

20.  降低患者中ALT水平的方法，其包括对患有血糖代谢障碍、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损，或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低ALT水平的时间。

21.  权利要求20的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

22.  降低患者中葡萄糖水平的方法，其包括对患有葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损，或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。

23.  权利要求22的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

24.  权利要求22的方法，其中所述葡萄糖水平为空腹血浆葡萄糖水平。

25.  权利要求22的方法，其中所述葡萄糖水平为负荷后2小时葡萄糖水平。

26.  权利要求22的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的葡萄糖水平。

27.  权利要求22的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的空腹血浆水平。

28.  权利要求22的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的负荷后2小时葡萄糖水平。

29.  权利要求22的方法，其中所述雷米普利的治疗有效量为1.25mg/天至20mg/天。

30.  权利要求22的方法，其中雷米普利经口施用。

31.  权利要求22的方法，其中雷米普利以胶囊剂或片剂施用。

32.  降低与葡萄糖水平升高相关的疾病的发生率或预防该疾病的方法，其包括对患有葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损，或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以预防所述疾病或降低所述疾病的发生率的时间。

33.  权利要求32的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

34.  权利要求32的方法，其中所述疾病为心血管事件或肾脏事件。

35.  权利要求34的方法，其中所述心血管事件为心肌梗死、中风、心血管相关的死亡、心力衰竭、绞痛、血管再生成、室性心律失常、急性先天性心脏病、缺血或房性快速性心律失常。

36.  权利要求34的方法，其中所述肾脏事件为肾病或肾衰竭。

37.  权利要求32的方法，其中所述疾病为眼并发症或截肢。

38.  权利要求32的方法，其中所述疾病为肝脏炎症。

39.  权利要求38的方法，其中所述肝脏炎症通过测量ALT水平诊断。

40.  权利要求38的方法，其中ALT水平是降低的。

41.  降低患者中空腹血浆葡萄糖水平的方法，其包括对患有血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低空腹血浆葡萄糖水平的时间。

42.  权利要求41的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

43.  权利要求41的方法，其中所述血糖代谢障碍为空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐量受损或糖尿病。

44.  权利要求41的方法，其中所述空腹血浆水平低于正常的空腹血浆水平。

45.  权利要求41的方法，其中所述雷米普利的有效量为1.25mg/天至20mg/天。

46.  权利要求41的方法，其中雷米普利经口施用。

47.  权利要求41的方法，其中雷米普利以胶囊剂或片剂施用。

48.  在患者中预防糖尿病的方法，其包括对诊断为患有葡萄糖耐量受损，或空腹葡萄糖受损，或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利5年或更长时间。

49.  权利要求48的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

50.  延迟患者中糖尿病发病的方法，其包括对诊断为患有葡萄糖耐量受损，或空腹葡萄糖受损，或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利5年或更长时间。

51.  权利要求50的方法，其中所述患者无心血管疾病的病史。

52.  降低患者中葡萄糖水平的方法，其包括对患有糖尿病且无心血管疾病病史的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。

53.  权利要求52的方法，其中所述葡萄糖水平低于正常的葡萄糖水平。

54.  权利要求52的方法，其中所述雷米普利的治疗有效量为1.25mg/天至20mg/天。

55.  权利要求52的方法，其中雷米普利经口施用。

56.  权利要求52的方法，其中雷米普利以胶囊剂或片剂施用。

57.  预防与葡萄糖水平升高相关的疾病或降低该疾病的发生率的方法，其包括对患有糖尿病且无心血管疾病病史的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以预防所述疾病或降低所述疾病的发生率的时间。

58.  权利要求57的方法，其中所述疾病为心血管事件或肾脏事件。

59.  权利要求58的方法，其中所述心血管事件为心肌梗死、中风、心血管相关的死亡、心力衰竭、绞痛、血管再生成、室性心律失常、急性先天性心脏病、缺血或房性快速性心律失常。

60.  权利要求58的方法，其中所述肾脏事件为肾病或肾衰竭。

61.  权利要求57的方法，其中所述疾病为眼并发症或截肢。

62.  权利要求57的方法，其中所述疾病为肝脏炎症。

63.  权利要求62的方法，其中所述肝脏炎症通过测量ALT水平诊断。

64.  权利要求62的方法，其中ALT水平是降低的。

降低葡萄糖水平的方法
技术领域
本发明涉及降低患者中葡萄糖水平的方法。更具体地，本发明涉及降低降低葡萄糖水平的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效量的雷米普利。
背景技术
糖尿病是包括2型糖尿病在内的一组代谢疾病，其特征在于由胰岛素分泌、功能的缺陷或两者同时缺陷所导致的高血糖(葡萄糖)水平。糖尿病(包括2型糖尿病)的诊出率越来越高。患病个体有失明、肾衰竭、截肢、心肌梗死和中风的高风险。此外，糖尿病还将心血管(CV)死亡风险在男性中提高2-3倍，在女性中提高3-4倍。2002年这些糖尿病相关疾病仅在美国就导致了超过一百三十万亿美元的年度卫生保健开支Diabetologia，第47卷，1519-1527(2004)。
人们已经投入了大量精力来研究降低或预防糖尿病相关疾病的发生，以及预防糖尿病的发生。经过对来自心脏结局预防(Heart OutcomesPrevention，HOPE，其用于显示ACE抑制剂雷米普利成功减少心血管事件)研究的数据进行的重新评估，结果也提示雷米普利有可能在有血管疾病迹象并且具有另一风险因子(当前或既往的高血压、总胆固醇升高、低HDL胆固醇、当前吸烟史、已知的微白蛋白尿或既往的血管疾病)的患者中预防糖尿病的发生。HOPE研究和对这些数据的再分析描述于PCT申请WO0115674、欧洲专利EP1437131和美国申请公开第2004/0087645号和第2005/0065203号。
PCT申请WO0115674公开了雷米普利在由于既往缺血性心脏病、中风或外周动脉疾病而有高心血管事件风险的患者中预防或降低糖尿病发病的用途。
欧洲专利EP1437131公开了雷米普利在由于既往缺血性心脏病、中风或外周动脉疾病而有高心血管事件风险但未发生过充血性心力衰竭的患者中预防或降低糖尿病发病的用途。
美国专利公开第2004/0087645号公开了雷米普利在之前患有冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病或糖尿病，以及具有至少一种其他风险因子的患者中预防心血管事件的用途。
此外，美国专利公开第2005/0065203号公开了雷米普利在有心血管疾病迹象，以及具有至少一种其他风险因子的患者中预防糖尿病发生的用途。
然而，最近的发现显示，患有至少一些这些疾病的个体的风险是升高的，不仅在糖尿病的葡萄糖水平上，在远在糖尿病临界值以下的葡萄糖水平上也是如此。具有糖尿病葡萄糖水平以下的葡萄糖水平升高的个体通常被诊断为葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)或空腹葡萄糖受损(impaired fasting glucose，IFG)。
IGT和IFG的发生率都随年龄的增长而升高，并在种族之间存在差异。例如，IGT在40-49、50-59和60-74岁的美国人中的发生率分别为11.9％、14.3％和20.7％。IGT和IFG在40-74岁老人中的发生率分别为15.8％(男性为15.2％，女性为16.4％)和9.7％。按种族检查时，在非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和西班牙裔墨西哥裔美国人中IGT的发生率分别为15.3％、14％和20.2％，IFG发生率分别为9.5％、9.4％和12.2％。在加拿大，欧洲裔、南亚裔、华裔和土著人中IGT的发生率为8-19％。
降低个体中的葡萄糖水平可预防葡萄糖水平提高到IGT、IFG或糖尿病相应的水平，以及降低发生与葡萄糖水平提高相关的疾病的风险。因此，需要在葡萄糖水平升高的个体中降低葡萄糖水平的方法。此外，需要在葡萄糖水平升高的个体中降低葡萄糖水平并且降低发生与葡萄糖水平升高相关的健康疾病之风险的方法。
发明概述
本发明人发现，可以通过对需要其的患者施用治疗有效量的雷米普利来降低葡萄糖水平。例如，本发明人发现，通过对葡萄糖水平升高的个体(例如已诊断为患有IGT或IFG或者同时患有IGT或IFG的个体)施用雷米普利，可将葡萄糖水平降低至正常的葡萄糖水平。此外，通过对葡萄糖水平升高的个体(例如已诊断为患有糖尿病的个体)施用雷米普利，可将葡萄糖水平降低至糖尿病水平以下或正常的葡萄糖水平。同时，施用雷米普利可减少与葡萄糖水平升高相关的疾病的发生。
在一个实施方案中，本文描述了通过对需要其的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐来降低葡萄糖水平的方法。例如，本文描述了通过对诊断为患有血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间来降低患者中葡萄糖水平的方法。此外，本文描述了通过对患有葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间来降低患者中葡萄糖水平的方法。
本文还描述了通过对患有糖尿病且无心血管疾病病史的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间来降低患者中葡萄糖水平的方法。
在另一实施方案中，本文描述了预防或降低与葡萄糖水平升高相关的疾病的发生率的方法，其通过对诊断为血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以减少或降低所述疾病的发生率的时间来实现。本文还描述了预防或降低与葡萄糖水平升高相关的疾病的发生率的方法，其通过对患有葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以减少或降低所述疾病的发生率的时间来实现。
在另一实施方案中，本文描述了降低患者中丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的方法，其通过对患有血糖代谢障碍(包括但不仅限于葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损)的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以降低所述患者中ALT水平的时间来实现。
在另一实施方案中，本文描述了降低空腹血糖水平的方法，其包括对患有血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利至足以降低所述患者中空腹血糖水平的时间。
同时，本文还描述了预防糖尿病的方法，其包括对诊断为患有葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利5年或更长时间；还描述了延迟患者中糖尿病发病的方法，其包括对诊断为患有葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利5年或更长时间。

附图简述
图1显示了在DREAM研究结束时研究参与者中患有糖尿病、IGT或IFG，或者同时患有IFT和IFT，以及具有正常葡萄糖水平的百分比。
图2显示了与安慰剂相比，雷米普利组中在空腹及负荷后两小时均实现正常葡萄糖水平的个体的Kaplan-Meier回归估计。
图3显示了与安慰剂组相比，雷米普利组中发生糖尿病的个体的Kaplan-Meier估计。
发明详述
定义
本文使用的术语“心血管事件”包括涉及或关于患者(包括人)心脏或血管的任何部分或局部的任何疾病、病、不适、紊乱、病症、症状或问题。本文使用的术语“血管”定义为包括血液在其中循环的任何脉管。这些心血管事件包括如动脉扩张、动脉狭窄、外周动脉疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、绞痛(angina)、心率不齐、不适当的心率过快、不适当的心率过缓、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌衰弱、心肌炎症、总体心脏泵送虚弱(overall heart pumping weakness)、心瓣膜泄漏(heart valveleaks)、心瓣膜狭窄(heart valve stenosis)(完全打开失败)、血管再生成、室性心率失常、心瓣膜叶感染、心脏停跳、无症状的左心室功能障碍、脑血管事件、中风、心血管死亡或室性快速型心律失常。
本文使用的术语“治疗”指在诊断为或患有疾病的患者中对此类疾病进行的任何治疗，其包括但不仅限于：(a)护理诊断为或患有疾病的患者；(b)治疗或治愈诊断为或患有疾病的患者；(c)使患者中的疾病消退；(d)停止患者中疾病的进一步发生或发展；(e)减缓患者中疾病的进程；(f)缓解、改善、降低或停止患者中疾病的症状；(g)缓解、降低或停止患者中由疾病导致或与其相关的症状；或者(h)降低患者中由疾病导致或与其相关的发作的频率、次数或严重程度。
本文使用的术语“预防”指在可能易感于疾病但尚未发病或诊断为患有该疾病的患者中对该疾病或疾病发生(如果两者均未出现的话)的任何预防或有助于预防的行为。
本文使用的术语“患者”指动物，优选为哺乳动物，例如非灵长类(如牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)或灵长类(如猴或人)，最优选为人。此外，本文使用的“患者”、“个体”、“受试者”和“哺乳动物”如人，可互换使用，并且不仅限于医生看护之下的个体。
本文使用的术语“治疗有效量”指任何药物量，其在施用于需要其的患者时将实现与本发明目的一致的有益药物效果或治疗改善，而在合理的医学判断内不导致严重的不良效果或其他限制治疗的副作用(在合理的收益/风险比之下)。
本文使用的术语“约”指近似或附近或左右。例如，当术语“约”针对特定的剂量或范围使用时，该术语“约”指所指明的剂量或范围是近似的剂量或范围，其不仅包括实际指明的量或范围，而且还包括所述量或范围之外一定程度的也可以是安全且有效的量的量或范围。
本文使用的术语“通过”、“包含”、“由......构成”、“包括”、“涉及”和“例如”以其开放性的非限制性含义使用。
应该理解，术语“可药用”在本文中作为形容词使用，指被修饰的名词适于在医药产品中使用。
术语“可药用盐”指保留所指代化合物的游离酸和/或碱的生物有效性的盐。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐(dioate)、已炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐(methylbenzoates)、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐(phylacetates)、苯丙酸盐(phenylpropionates)、苯丁酸盐(phenylbutyrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐(tartarates)、甲烷磺酸盐(methane-sulfonates)、丙烷磺酸盐(propanesulfonates)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publ.Co.，Easton列出了一些已被官方批准的盐。
“血糖代谢障碍”指异常的血糖水平。例如，在一个实施方案中，葡萄糖水平是升高的。血糖代谢障碍包括前驱糖尿病的葡萄糖水平、空腹葡萄糖受损或葡萄糖耐量受损。
“前驱糖尿病葡萄糖水平”指高于正常葡萄糖水平但并不高至足以归类为糖尿病的葡萄糖水平。前驱葡萄糖水平指高于100mg/dl的葡萄糖水平。
“葡萄糖耐量受损”或“IGT”指75g葡萄糖负荷后2小时的血浆葡萄糖水平为约7.8-11.0mmol/l(140-199mg/dl)。
“空腹葡萄糖受损”或“IFG”指空腹血浆葡萄糖水平为6.1-6.9mmol/l(110-125mg/dl)。
“正常葡萄糖水平”指不被认为是异常的葡萄糖水平。正常葡萄糖水平可包括正常的葡萄糖耐量和正常的空腹葡萄糖水平。
“正常的葡萄糖耐量”指低于受损的葡萄糖耐量水平的葡萄糖水平，即75g葡萄糖负荷后2小时的血浆葡萄糖水平低于7.8mmol/l(140mg/dl)。
“正常的空腹葡萄糖”指低于受损的空腹葡萄糖的空腹血浆葡萄糖水平，即低于6.1mmol/l(110mg/dl)。
“糖尿病”指口服葡萄糖耐量测试(oral glucose tolerance test，OGTT)2小时后≥11.1mmol/l[200mg/dl]的葡萄糖水平。“糖尿病”还可指7.0mmol/l[126mg/dl]的空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)。然而低于7.0mmol/l [126mg/dl]的值并不排除糖尿病(即，之前未诊断为糖尿病的人中有多达50％具有FPG＜7.0mmol/l[126mg/dl])。
雷米普利
雷米普利是血管紧张肽转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)抑制剂，其减少血管紧张素II的产生，因此松弛动脉肌肉同时扩张动脉，使得心脏更易于泵出血液，并由于更多血液被泵入，以及通过更宽的通路而增加血流。
雷米普利(含有五个手性中心的2-氮杂-双环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物和32种不同的对应手性形式)是活性代谢物雷米普利拉的前药。雷米普利通过酯基的肝脏切割在体内转化成雷米普利拉。雷米普利的化学名为(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]丙氨酰]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸1-乙酯，具有以下的化学结构：

雷米普利在美国以商品名上市，在海外以商品名(ramipril)上市，以含有1.25mg、2.5mg、5mg或10mg雷米普利的口服硬壳胶囊提供。
美国专利第4,587,258号、第5,061,722号和第5,403,856号中描述并要求保护了雷米普利以及生产及使用雷米普利的方法，它们均完整引入本文作为参考。雷米普利制剂还描述于EP 0079022A2和EP 0317878A1，它们均完整引入本文作为参考。应该注意，在提及雷米普利时，本文提供的方法和组合物旨在包括使用雷米普利及其可药用盐。
治疗方法
本文描述了通过施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐来降低葡萄糖水平的方法。例如，本文所述方法包括降低患者中的葡萄糖水平的方法，其通过对诊断为血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。
在一些实施方案中，本文还描述了在患者中降低葡萄糖水平的方法，其包括对患有葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。
患者可包括无心血管病史的个体。葡萄糖水平包括空腹血浆葡萄糖水平或负荷后两小时的葡萄糖水平。例如，本文描述了降低空腹血浆葡萄糖水平的方法，这通过对患有血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利至足以在所述患者中降低空腹血浆葡萄糖水平的时间。在本文描述的一些实施方案中，葡萄糖水平低于正常葡萄糖水平。例如，葡萄糖水平可能低于正常的空腹血浆水平或正常的负荷后两小时葡萄糖水平。
本文还描述了降低患者中的葡萄糖水平的方法，其包括对患有糖尿病且无心血管病史的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以在所述患者中降低葡萄糖水平的时间。
本文所述方法还包括预防与葡萄糖水平升高相关的疾病或降低所述疾病频率的方法，其包括对诊断为血糖代谢障碍的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以预防所述疾病或降低所述疾病频率的时间。患者可包括诊断为血糖代谢障碍(例如葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损)的个体。患者可包括无心血管病史的个体。
此外，本文描述了预防葡萄糖水平升高相关的疾病或降低所述疾病频率的方法，其包括对患有糖尿病且无心血管病史的患者施用治疗有效量的雷米普利或其可药用盐至足以预防所述疾病或降低所述疾病频率的时间。
这些疾病可包括心血管事件、肾脏事件、眼并发症和截肢。心血管事件的实例包括但不仅限于心肌梗死、中风、心血管相关的死亡、心力衰竭、绞痛、血管再生成、室性心律失常、急性先天性心脏病、缺血或房性快速性心律失常。肾脏事件的实例包括但不仅限于肾病或肾衰竭。
其他疾病包括肝脏炎症。肝脏炎症可通过ALT水平来测量。在本文描述的一些实施方案中，可通过降低ALT水平来降低肝脏炎症的发生，这通过对需要其的患者施用治疗有效量的雷米普利来实现。例如，本文描述了在患者中降低ALT水平的方法，其包括对患有血糖代谢障碍(例如葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损)的患者施用治疗有效量的雷米普利至足以在所述患者中降低ALT水平的时间。患者可包括无心血管病史的个体。
本文还描述了通过对患有诊断为葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利3年或更长时间来预防糖尿病的方法。此外，本文描述了延迟患者中糖尿病发病的方法，其包括对诊断为葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损或者同时患有葡萄糖耐量受损和空腹葡萄糖受损的患者施用治疗有效量的雷米普利3年或更长时间。例如，在一些实施方案中，治疗有效量的雷米普利可被施用3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、15年、20年或更长时间。
组合物
本文提供的方法中所使用的雷米普利可掺入至本领域已知的任何组合物(如药物组合物)中。适用于本文所提供方法的雷米普利可以为本领域已知的雷米普利的任何形式，包括但不仅限于无包衣的，或者用包衣形成材料进行了包衣的。
适用于本文所提供方法的无包衣雷米普利包括如得自塞诺菲-安万特德国有限公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，Frankfurt on Main，德国)的雷米普利。适用于本文所提供方法的包衣雷米普利可以是任何本领域已知的包衣雷米普利。例如，适用于本文所提供方法的包衣雷米普利可包括以适当的包衣形成材料进行包衣的雷米普利颗粒。适用于本文所提供方法的包衣雷米普利可被包衣形成材料部分、基本或完全覆盖。雷米普利颗粒可包括但不仅限于包衣雷米普利微米颗粒或纳米颗粒、包衣雷米普利晶体颗粒、包衣的个体雷米普利晶体以及包衣的雷米普利附聚物(agglomerates)、颗粒或小珠。一种合适的雷米普利附聚物类型是塞诺菲-安万特德国有限公司(Frankfurt on Main，德国)生产的GE包衣雷米普利附聚物。这些GE包衣的雷米普利附聚物是以羟丙基甲基纤维素聚合物包衣进行包衣的雷米普利附聚物(1.192mg GE包衣颗粒＝1.0mg雷米普利)。适用于本文所提供方法的包衣雷米普利颗粒还可根据美国专利第5,061,722号、第5,151,433号、第5,403,856号和第5,442,008号、美国临时申请第60/625,270号以及共同未决的美国申请公开第20060134213号和第20060159742号所公开的方法制造，它们均完整并入本文作为参考。可用于本文所提供方法的组合物还可包含无水的制药级雷米普利粉剂的包衣雷米普利颗粒。
在一些实施方案中，可用于本文所提供方法的药物组合物包含雷米普利，其中雷米普利是基本稳定的，而不会分解成降解产物，如雷米普利二酸和雷米普利DKP。此外，可用于本文所提供方法的雷米普利组合物可具有提高的稳定性和半衰期。这种提高的稳定性使得该雷米普利组合物与其他雷米普利制剂相比可以保持效力并提高雷米普利的有效性和生物利用率。
可用于本文所提供方法的稳定雷米普利组合物(包括其制备方法)描述于美国专利申请公开No.2006/0134213A1，其内容通过引入本文作为参考。
在一个实施方案中，可用于本文所提供方法的药物组合物在室温下在从首次制备该雷米普利组合物的日期开始至少约36个月中具有平均每月低于雷米普利总重量的约0.04％至约0.095％的雷米普利分解率。某些合适的药物组合物在室温下在更长时间中具有平均每月低于约0.04％至约0.085％雷米普利总重量的雷米普利-DKP形成，在室温下在更长时间中具有平均每月低于约0.04％至约0.055％雷米普利总重量的雷米普利-DKP形成，在室温下在更长时间中具有平均每月低于约0.04％至约0.042％雷米普利总重的雷米普利-DKP形成。
可用于本文所提供方法的雷米普利组合物可使得雷米普利-DKP形成在约前3个月中低于雷米普利总重量的约0.3％，并在前3个月后的至少约36个月的时间中低于雷米普利总重量的约2.0％。可用于本文所提供方法的雷米普利组合物可使得雷米普利-DKP形成在约前3个月中低于雷米普利总重量的约0.3％，并在前3个月后的至少约36个月的时间中低于雷米普利总重量的约1.5％。
在一个实施方案中，可用于本文所提供方法的雷米普利组合物包含雷米普利，其中雷米普利分解成雷米普利-DKP的速率在形成该组合物后的前3个月中低于雷米普利总重的约0.3％。
在另一实施方案中，可用于本文所提供方法的雷米普利组合物包含雷米普利，其中雷米普利分解成雷米普利-DKP的速率在形成该组合物后的前6个月中低于雷米普利总重的约0.75％。
在另一实施方案中，可用于本文所提供方法的雷米普利组合物包含雷米普利，其中雷米普利分解成雷米普利-DKP的速率在形成该组合物后的前36个月中低于雷米普利总重的约3.0％。
可用于本文所提供方法的药物组合物还可包括任何适当类型的单位剂型中的可药用添加剂。合适的添加剂包括但不仅限于掺合剂(blendingagent)、稀释剂、粘合剂、介质、载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、增溶剂、吸芯剂(wicking agent)、冷却剂、防腐剂、稳定剂、增甜剂、调味剂、聚合物等。
掺合剂可以是适于预混或共研磨的任何物质，其稳定药物并显著降低药物降解。短语“掺合剂”可与“掺合化合物”互换使用。掺合剂可包被雷米普利并降低降解率。
本文考虑的掺合剂包括聚合物、淀粉、硬脂酸盐、硅酸盐、蜡类(粉化的棕榈酰硬脂酰甘油酯(atomized glyceryl palmitostearate)、琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sodium sulphosuccinate)、表面活性剂和脂肪酸(在一个实施方案中，具有8个碳或更长的链长，可含有一个或多个双键)。例如，适用于可用于本文所提供方法的组合物的掺合剂包括但不仅限于含有长链脂肪酸的甘油酯。掺合剂包括但不仅限于二十二烷酸甘油酯(glycerylbehenate)、硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸镁、硬脂酸聚乙二醇醚(macrogolstearate ether)、棕榈酰硬脂酸酯(palmitostearate)、乙二醇、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁(magnesium laurylsulfate)、油酸钠、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumerate)、亮氨酸、硬脂酸、鲸蜡醇、月桂醇、支链淀粉、泊洛沙姆(poloxymer)或其组合物。最优选地，所述掺合剂为二十二烷酸甘油酯。
掺合剂可以以组合物总重量的至少约0.1重量％或更多存在。在一个具体实施方案中，掺合剂以约0.5重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以约1.0重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以约2.0重量％或更多存在。在另一具体的优选实施方案中，掺合剂以约3.0重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以约4.0重量％或更多存在(例如5和10重量％)。
掺合剂可以以组合物总重量的至少0.1重量％或更多存在。在一个具体实施方案中，掺合剂以0.5重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以1.0重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以2.0重量％或更多存在。在另一具体的优选实施方案中，掺合剂以3.0重量％或更多存在。在另一具体实施方案中，掺合剂以4.0重量％或更多存在(例如5和10重量％)。
此外，掺合剂可与雷米普利以约1∶10至约10∶1的比例存在。掺合剂可与雷米普利以约1∶5至约5∶1或者约1∶2至约2∶1的比例存在
在另一实施方案中，可用于本文所提供方法的药物组合物包含雷米普利和掺合剂，其中雷米普利被该掺合剂包被。雷米普利可基本被该掺合剂包被。当掺合剂包被雷米普利，其中雷米普利具有低或为0的降解率时，雷米普利基本被包被。例如，雷米普利可被该掺合剂包被约50％至100％、约75％至100％、约85％至100％或者约95％至100％。
赋形剂的实例包括但不仅限于阿拉伯胶、海藻酸、交联羧甲基纤维素、明胶、水解明胶、甘露醇、聚维酮、羧甲基淀粉钠、山梨醇、蔗糖和木糖醇。对于模塑或压制的片剂制剂，可以使用的合适赋形剂包括无定形乳糖、β乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
其他稳定剂或防腐剂的实例包括但不仅限于对羟基苯甲酸烷基酯(parahydroxybenzoic acid alkyl ester)、抗氧化剂、抗真菌剂和本领域已知的其他稳定剂/防腐剂。
着色剂的实例包括但不仅限于水溶性染料、Aluminum Lake、离子氧化物、天然颜料、二氧化钛等。
稀释剂或填充剂的实例包括但不仅限于水溶性和/或水不溶性压片填充剂。水溶性稀释剂可由少于13个碳原子的多元醇构成，其为可直接压制材料(平均粒径为约100至约500微米)的形式、粉剂形式(平均粒径小于约100微米)或其混合物。所述多元醇优选选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇。水不溶性稀释剂可以为纤维素衍生物(例如微晶纤维素)或淀粉(例如预胶化淀粉)。特别优选的稀释剂是具有最低含湿量的稀释剂，例如乳糖一水合物和氧化镁。
崩解剂的实例包括但不仅限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。一部分崩解剂可用于制备PPI、胆碱能激动剂、顶壁激活剂(parietalactivator)和/或抗酸颗粒。
润滑剂的实例包括但不仅限于硬脂酸镁、硬脂酸及其可药用碱金属盐、硬脂富马酸钠、Macrogol 6000、二十二烷酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、十二烷基硫酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸镁、滑石及其混合物。一部分润滑剂可用作与其他造粒组分混合并造粒的内部固体润滑剂。另一部分润滑剂可在临压制或包囊前加入最终的混合材料中，其在最终混合物中包被在颗粒的外面。
膨胀剂的实例包括但不仅限于淀粉、聚合物、纤维素材料(如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素)、蜡如蜂蜡、天然材料如树胶和明胶，或者任何以上物质的混合物。
聚合物的实例包括但不仅限于多糖、纤维素以及有机部分如聚乙烯吡咯烷和塑料。
纤维素的实例包括但不仅限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丙基-甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素、醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、醋酞纤维素、甲基醋酞纤维素、乙基醋酞纤维素、羟丙基醋酞纤维素、羟丙基甲基醋酞纤维素、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素、甲基醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素、乙基醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素、羟丙基醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素、羟丙基甲基醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素、羟丙基醋酸-1，2，4-丙三酸纤维素琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二酸酯、纤维素乙酸间苯二酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸、纤维素乙酸酯、乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
可适于可用于本文所提供方法的本发明组合物的其他聚合物包括但不仅限于丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物。示例性的商品级这些共聚物包括系列，它们是甲基丙烯酸、丙烯酸的共聚物、羧酸官能化的烯类聚合物(如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、蛋白质如明胶和白蛋白，以及羧酸官能化的淀粉如淀粉甘醇酸酯；具有选自羟基、烷基酰氧基和环酰胺(cyclicamido)的至少一个取代基的羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚甲基丙烯酸酯、蛋白质、羧酸官能化的淀粉、烯类聚合物和共聚物；具有至少一部分未水解形式重复单元(乙酸乙烯)的聚乙烯醇；聚乙烯醇-聚乙酸乙烯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；含有烷基酰氧基的重复单元或含有环酰胺的重复单元；具有至少一部分未水解形式重复单元的聚乙烯醇；聚乙烯醇-聚乙酸乙烯共聚物；聚乙二醇；聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯-聚乙烯醇共聚物以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
调味剂可有利地选择成给出快速开始并长期持续的甜味的组合，并在口中与不同结构剂(texturer)或添加剂一起给出“圆润感(round feeling)”。还可以加入冷却剂以改善口感并与调味剂和增甜剂协同作用。可以存在多种其他材料作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者同时包被片剂或胶囊剂。
施用
本文所提供方法及组合物中所使用的雷米普利可以以将实现疗效的剂量施用。例如，雷米普利可以约0.0001mg/天至1000mg/天的量施用。在一些实施方案中，雷米普利以约0.001mg/天至750mg/天或者约0.01mg/天至500mg/天、约0.1mg/天至250mg/天、约0.1mg/天至100mg/天、约1.25mg/天至50mg/天或者约1.25mg/天至20mg/天的量施用。在一些实施方案中，雷米普利以1.25mg/天、2.5mg/天、5mg/天、10mg/天、15mg/天或20mg/天的量施用。
雷米普利还可以约0.000001mg/kg/天至15mg/kg/天的量施用。在一些实施方案中，雷米普利以约0.00001mg/天至10mg/kg/天，或者约0.0001mg/天至5mg/kg/天，或者约0.001mg/kg/天至3mg/kg/天，或者约0.01mg/kg/天至1mg/kg/天施用。
本文所提供方法中使用的雷米普利可通过本领域已知的任何方法施用。合适的给药途径包括肠胃外(如皮下、肌内、眶内、囊内、椎管内、胸骨内、静脉内、真皮内、腹膜内、门静脉内(intraportal)、动脉内、鞘内、透皮、关节内和胸膜内)、经皮(即外用)、硬膜外、粘膜(例如鼻内)的注射或输注以及经口、吸入、肺和直肠给药。例如，经口给药可通过对患者施用固体或液体经口剂型来实现经口给药，所述剂型通过口或通过胃饲管、十二指肠饲管、鼻胃(ng)管、胃造口术或置于GI道的其他置管施用。
取决于给药模式，雷米普利可掺入栓剂、混悬剂、液体剂、粉末剂、霜剂、透皮贴剂和长效制剂中。可用于本文所提供方法的经口药物组合物一般为个体化或多单位剂量形式，例如分别为片剂、胶囊形片剂、粉末剂、悬浮片、咀嚼片、速溶片剂、胶囊剂(例如单壳或双壳明胶胶囊)、装有片剂的胶囊、泡腾粉、泡腾片、小丸、颗粒剂、液体剂、溶液剂或混悬剂。
当可用于本文所提供方法的药物组合物成形为片剂或胶囊形片剂时，应该理解，所述片剂或胶囊形片剂可以有压痕，并且它们可以为任何合适的形状和大小，例如圆形、方形、矩形、椭圆形、菱形、五边形、六边形或三角形，只要本文所提供方法的目的不受损害即可。还应该理解，当选择了装有片剂的胶囊时，其使用的片剂可成形为(a)与胶囊的形状一致，以允许通过胶囊进行包衣或包封，或者(b)已装入胶囊中。
经口药物组合物可含有任何治疗有效量的雷米普利，例如约0.001mg或更少至约200mg或更多，或者优选约0.01mg至约100mg，或者优选约0.1mg至约50mg。在一个实施方案中，剂量范围为每天每名患者约1.25mg至约20mg。
例如，可用于本文所提供方法的经口单位剂型或组合物可含有以下量的雷米普利：约1.25mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg，12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg。当然，应该理解，具体的单位剂型和量可以选择成适用于实现特定的每日剂量和疗效所使用的所需给药频率。
特别有意义的是1.25、2.5、5、10、15和20mg雷米普利的片剂；1.25、2.5、5、10、15和20mg雷米普利的胶囊形片剂；1.25、2.5、5、10、15和20mg雷米普利的胶囊剂以及1.25、2.5、5、10、15和20mg雷米普利的装有片剂的胶囊(tablet-filled capsule)。
与本发明的方法一致，本文讨论的这些剂型和其他剂型可根据每天一次、两次或更多次的方案在每天的任何时间施用给患者。
可用于本文所提供方法的组合物中的雷米普利剂量可以不同。可以将提供最佳疗效的剂量对需要其的患者施用雷米普利。所选的剂量取决于期望的疗效、给药途径和治疗的持续时间。剂量在患者之间将根据本领域技术人员能认识到的因素而不同：疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者的特定饮食、同时使用的药物和其他因素。根据以上因素，确切的剂量取决于患者的状况，并由医师审慎决定。一般而言，对哺乳动物患者(例如体重约70kg的人)施用约0.010至约1.5mg/kg体重的雷米普利日剂量水平。雷米普利的剂量范围一般为每名患者每天约1.25mg至50mg，单次或多次施用。
尽管如此，应该理解，根据本发明使用的雷米普利的安全有效量将根据受治的具体病症和/或症状；受治患者的年龄、体重和身体状况；病症和/症状的严重程度；治疗的持续时间；并用疗法的性质；使用的具体剂型；使用的具体可用于载体等因素而变化，它们在主治医师的知识和能力范围之内。示例性的雷米普利安全有效量包括本文提到的量，每天一次或多次施用。
实施例
DREAM临床试验
方法
DREAM是一项大规模的国际性多中心随机双盲安慰剂对照试验，其确定血管紧张肽转换酶抑制剂雷米普利或噻唑烷二酮类(thiazolidinedione，TZD)罗格列酮是否预防糖尿病的发生以及雷米普利是否在葡萄糖水平升高的患者中导致葡萄糖水平回退至正常的葡萄糖水平。
招募了总计5269名参与者，他们患有IGT或IFG或者同时患有IGT和IFG。在随机化后对参与者平均随访三年。参与者在2001年7月至2003年8月中登记。所有合适的参与者的年龄为30岁或更高，并患有IGT和/或IFG。参与者无糖尿病(除妊娠期以外)、心血管疾病或者ACE抑制剂或TZD不耐受的病史。排除表征示于表1。
表1