一种含有二氟泼尼酯和左氧氟沙星眼用或者耳鼻用组合物及其用途.pdf

本发明提供了眼用或者耳鼻用药物组合物，包含左氧氟沙星及其盐类和二氟泼尼酯，其中二氟泼尼酯和左氧氟沙星的重量比为1∶1到1∶10.本发明的眼用或耳鼻用药物组合物用于治疗结膜炎、角膜炎、眼睑炎、泪囊炎、睑腺炎、角膜溃疡及眼部感染伴随着眼甚至周围组织的发炎，或者预防眼科手术后或者眼外伤后使细菌感染的风险增加并使受感染部位的组织发炎，或者治疗或减轻眼科手术后的细菌感染合并受感染部位的组织发炎，或者治疗中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。

1.  一种眼用或耳鼻用药物组合物，包含左氧氟沙星或其药用盐和二氟泼尼酯，其中，二氟泼尼酯与左氧氟沙星的重量比为1∶1到1∶10。

2.  根据权利要求1所述的眼用或者耳鼻用药物组合物，其中二氟泼尼酯与左氧氟沙星或其盐的重量比为1∶5-10，优选1∶6

3.  根据权利要求1所述的眼用或耳鼻用药物组合物，其为选自下列剂型：乳化型滴眼液、混悬型液、眼用凝胶，眼膏、滴耳液和滴鼻液。

4.  根据权利要求1所述的眼用或者耳鼻用药物组合物，其进一步包含一种或多种选自下列组的药用辅料：防腐剂、pH调节剂，表面活性剂，各种脂肪油类等。

5.  根据权利要求1所述的眼用或者耳鼻用药物组合物，其为乳剂、混悬剂、滴眼液或者滴鼻液，其中每100毫升溶液中含有0.05g二氟泼尼酯和0.1g-1.0g左氧氟沙星或其药用盐。

6.  根据权利要求1所述的眼用或耳鼻用药物组合物，其为眼用凝胶或眼膏，其中每100g或100ml药剂中含有0.05二氟泼尼酯和0.5g左氧氟沙星或其药用盐。

7.  根据权利要求6所述眼用或耳鼻用药物组合物，其为乳剂型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟泼尼酯，0.3-0.5g左氧氟沙星，0.1-10g蓖麻油，0.1-6.0g吐温80，0.1-4.0g甘油，0.01-0.5g醋酸钠，0.01-0.6g硼酸，0.01-1乙二胺四乙酸钠，0.01-0.5山梨酸，余量为注射用水。

8.  根据权利要求6所述眼用或耳鼻用药物组合物，其为乳剂型混悬型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟泼尼酯，0.5g左氧氟沙星，5.0g蓖麻油，4.0吐温80，0.1g硼酸，0.02乙二胺四乙酸钠，0.1g山梨酸，余量为注射用水。

9.  权利要求1-8任意一项所述的眼或者耳鼻用药物组合物在制备组合物在药物中的用途，所述药物用于治疗结膜炎、角膜炎、眼睑炎、泪囊炎、睑腺炎、角膜溃疡及眼部感染伴随着眼甚至周围组织的发炎，或者预防眼科手术后或者眼外伤后使细菌感染的风险增加并使受感染部位的组织发炎，或者治疗或减轻眼科手术后的细菌感染合并受感染部位的组织发炎，或者治疗中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。

一种含有二氟泼尼酯和左氧氟沙星眼用或者耳鼻用组合物及其用途
技术领域
本发明涉及眼用或者耳鼻用药物组合物，更具体的讲，涉及包含左氧氟沙星或其药用盐和二氟泼尼酯的药物组合物。本发明还涉及该组合物的制备和用途。
背景技术
眼部感染经常伴随眼甚至周围组织发炎，眼科手术或者眼外伤经常会使细菌感染的风险增加并使受感染部位的组织发炎。因此，具有抗感染用途的一种或多种抗生素与抗炎作用的一种或多种甾体或者非甾体抗炎药制成的单一制剂形式的复方制剂是很重要的。
美国上市的药物是二氟泼尼酯为单一制剂，商品名为Durezol，为0.05％二氟泼尼酯的眼用乳剂。
左氧氟沙星(levofloxacin)，其化学名为：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]苯并嗪-6-羧酸，属于喹诺酮类抗菌药，为氧氟沙星的左旋体，具有广谱抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌活性。左氧氟沙星已有商品上市，市面上已有左氧氟沙星滴眼液销售，如日本参天(SANTEN)公司在美国上市了1.5％的左氧氟沙星滴眼液(商品名为：IQUIX)，用于治疗细菌性角膜溃疡；国内也有左氧氟沙星含量为0.5％及0.3％的滴眼液上市，用于细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染。
二氟泼尼酯(英文名为Difluprednate)，结构如下：

其化学名为6，9-二氟泼尼松-17-丁酸酯-21-醋酸酯，为糖皮质激素类药物，具有良好的抗炎作用和止疼效果。二氟泼尼酯已于2008年6月FDA批准上市，商品名为Durezol，本品在治疗的同时也不升高眼压。
左氧氟沙星为目前已明确药效的喹诺酮类抗生素，临床使用对眼部无明显的刺激性，二氟泼尼酯适用于甾体反应炎症的治疗，因此，两者联用将是临床上很需要的。
虽然，中国发明专利申请(公开号：CN1320035)公开了喹诺酮类抗生素莫西沙星与甾体类抗炎药制成药物组合物治疗眼病，但没有提到二氟泼尼酯和左氧氟沙星。
《江苏药学与临床研究》1999年第7卷第3期第35-36页，张利平等在《复方氧氟沙星滴眼液的研制和疗效观察》中公开了氧氟沙星和地塞米松的组合物。但是，地塞米松与二氟泼尼酯在化学性质与物理性质上无可比性，不能推测左氧氟沙星与二氟泼尼酯的配伍效果。
本发明人意外地发现左氧氟沙星与二氟泼尼酯配伍的眼用或者耳用药物组合物不仅产生协同作用，有效治疗各种炎症，而且左氧氟沙星与二氟泼尼酯可轻微降低眼压，很好地消除了甾体抗炎药增加眼压的副作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供含有左氧氟沙星与二氟泼尼酯的眼用或耳鼻用药物组合物，用于有效治疗眼部感染伴随着眼甚至周围组织的发炎，预防眼科手术后或眼外伤后是细菌感染的风险增加并使受感染部位的组织发炎，还可以用于治疗或减轻眼科手术后或眼外伤后的细菌感染合并受感染部位的组织发炎或治疗中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。
本发明提供了一种眼用或耳鼻用药物组合物，包含左氧氟沙星或其药用盐和二氟泼尼酯，其中二氟泼尼酯与左氧氟沙星的重量比为1∶10。
按照本发明，二氟泼尼酯与左氧氟沙星或其药用盐的重量比优选为1∶6-10。
本发明的眼用或耳鼻用药物组合物可以为选自下组的剂型：乳剂滴眼液，混悬型滴眼液，眼用凝胶，眼膏，滴耳液及滴鼻液，优选混悬型滴眼液。本发明的眼用或耳鼻用药物组合物进一步包含一种或多种选自下组的药用辅料：等渗调节剂，防腐剂，pH调节剂，助选剂和润湿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，为混悬型眼液、眼用凝胶、眼膏、滴耳液、滴鼻液的剂型，其中每100ml药剂中含有0.01-1.0g二氟泼尼酯和0.1-5.0g左氧氟沙星或其药用盐，优选含有0.05二氟泼尼酯和0.5g左氧氟沙星或其药用盐。
在本发明的一个优选实施方案中，为乳剂型滴眼液的剂型，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟泼尼酯，0.3-0.5g左氧氟沙星，0.1-10g蓖麻油，0.1-6.0g吐温80，0.1-4.0g甘油，0.01-0.5g醋酸钠，0.01-0.6g硼酸，0.01-1乙二胺四乙酸钠，0.01-0.5山梨酸，余量为注射用水。
在本发明的更一个优选实施方案中，为乳剂型滴眼液的剂型，其中每100ml溶液中含有0.05g二氟泼尼酯，0.5g左氧氟沙星，5.0g蓖麻油，4.0吐温80，0.1g硼酸，0.02乙二胺四乙酸钠，0.1g山梨酸，余量为注射用水。本发明还涉及上述的眼用或耳鼻用药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗结膜炎、角膜炎、眼睑炎、泪囊炎、睑腺炎、角膜溃疡及眼部感染伴随着眼甚至周围组织的发言，或预防眼科手术后或眼外伤后使细菌感染的风险增加并使受感染部位的组织发炎，或治疗或减轻眼科手术后或眼外伤后的细菌感染合并受感染部位的组织发炎，或治疗中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。
在本发明中，左氧氟沙星药用盐优选为左氧氟沙星的盐酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐。
可以用本发明治疗或预防的眼或耳鼻病症的例子包括结膜炎、角膜炎、眼睑炎、泪囊炎、睑腺炎和角膜溃疡。本发明的药物组合物还可以预防性地用于可带来上述眼病症的眼科手术或眼外伤的情况，或中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。
为了将药物用于眼部，本发明的药物组合物经过特定配制，优选无菌并且具有适于研读使用的物理性能，比如等渗浓度和pH值。
所述的左氧氟沙星为本所购买获得，二氟泼尼酯为山东省医药工业研究所自行合成。
本发明对多种不同浓度混合的左氧氟沙星二氟泼尼酯乳剂型滴眼液的抗感染及消除炎症作用进行药效学处方筛选试验，实验采取模拟临床治疗青光眼、白内障的小梁切除术、囊外摘除及人工晶体植入术，在眼部结膜和巩膜处模拟临床手术的切口，并对切口注入绿脓杆菌，制造术后感染模型。对模型家兔眼睑部按临床剂量滴入不同浓度药液，连续给药7日，4次/日，2滴/次。结果证明二氟泼尼酯与左氧氟沙星重量比为1∶0.2-10，优选1∶6-10时，左氧氟沙星与二氟泼尼酯组合物有抗感染及消除炎症作用。最优选重量比为1∶1的组合物混悬液，每100ml滴眼液中含有0.05g二氟泼尼酯，0.5g左氧氟沙星，其在减轻切口红肿、水肿、眼角分泌物和眼晶状体混浊程度四项指标综合评价中药效作用最明显，在眼结膜细菌培养结果中细菌数最少。
本发明药物组合物可以制成为乳剂型滴眼液，或其他适合于的眼部给药形式的制剂(如眼用凝胶、眼膏等).
当制成乳剂型滴眼液时，需要考察普通滴眼液必须控制的pH值、渗透压、形状等，还需注意样品的再分散性等。
混悬型滴眼液常用的附加剂主要有等渗调节剂，防腐剂，pH调节剂等，混悬剂滴眼液还需加入助悬剂和润湿剂。
pH调节剂可为氢氧化钠(0.4-10g/1000ml)和盐酸(0.9-10/1000ml)，也可为硼酸(1-15g/1000ml)；润湿剂可为吐温-80(0.1-20g/1000ml)或泊洛沙姆(0.1-5g/1000ml)；防腐剂可为山梨酸(0.01-3.0g/1000ml)，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯；增稠剂可为甘油(2-200/1000ml)、羧甲基纤维素(1-30/1000ml)、羟丙甲纤维素(1-50/1000ml)、羧甲基纤维素(1-50/1000ml)或透明质酸钠(0.1-10/1000ml)。
本发明的一个实施例从性状、pH、沉降体积比和再分散性四个方面进行考量，确定了该组合物的最佳的重量体积比(g/ml)为：二氟泼尼酯0.05％，左氧氟沙星0.5％，蓖麻油5％，吐温80 4.0％，醋酸钠0.01，硼酸0.1％，硼砂0.06％，乙二胺四乙酸钠0.02％，山梨酸0.1％，余量为注射用水。该处方为pH为6.0。本发明的药物组合物优选制成含重量体积比(g/ml)的左氧氟沙星(0.5％)和二氟泼尼酯(0.05％)的入乳浊液，可依需要制成不同的规格，如5毫升容器中有滴眼液2.5毫升，8毫升或者10毫升容器中普通滴眼液5毫升等。
本发明所述的药物组合物其制成混悬液的制备工艺如下：
(1)将无菌蒸馏水加热到约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐温80、甘油、醋酸钠、硼酸、乙二胺四乙酸钠和山梨酸并溶解，用氢氧化钠将pH调至6.0得到水相。
(2)将蓖麻油加热到约70℃，加入二氟泼尼酯，并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油，最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，最后，经过消毒得到本发明药物组合物。本发明组合物中油滴的平均直径为0.06um.
(3)合格溶液于无菌条件下搅拌分装，即得；
(4)成品检验。
通过实施实例对本发明进行更详细地描述，而不视为对本发明进行限定。
在下面的实施例和实验例中，加入约2毫升待测定的组合物，用测定粒子大小分布的SHIMADZUSALD-2000激光衍射仪器测定平均粒径(分散介质：水，折射率：1.70-0.20i)。
具体实施方式：
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
二氟泼尼酯                                 0.05g
左氧氟沙星                                 0.5g
蓖麻油                                     5.0g
吐温80                                     4.0g
甘油                                       2.0g
醋酸钠                                     0.01g
硼酸                                       0.1g
乙二胺四乙酸二钠                           0.02g
山梨酸                                     0.1g
氢氧化钠                                  适量
无菌蒸馏水                                加水到100毫升
将无菌蒸馏水加热到70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐温80、药用甘油、醋酸钠、硼酸、乙二胺四乙酸二钠和山梨酸并溶解。用氢氧化钠将pH调节到6.0，得水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯搅拌溶解得到油相。用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油，最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，最后，经过消毒得到本发明药物组合物。
实例2
二氟泼尼酯                                0.005g
左氧氟沙星                                0.3g
蓖麻油                                    1.0g
吐温80                                    0.5g
甘油                                      2.2g
醋酸钠                                    0.05g
羟丙基甲基纤维素                          0.1g
氯代丁醇                                  0.3g
山梨酸                                    0.1g
盐酸                                      适量
无菌蒸馏水                                加水到100毫升
将无菌蒸馏水加热到约70℃，再加入上述配方中的左氧氟沙星、吐温80、药用甘油、羟丙基甲基纤维素、醋酸钠和氯代丁醇并溶解。用盐酸调节pH在4.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热到70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，最后，经过消毒得到本发明药物组合物。本发明组合物油滴的平均直径为0.12um。
实例3
二氟泼尼酯                                      0.01g
左氧氟沙星                                      0.3g
Miglyol                                         10.0g
多乙氧基醚                                      5.0g
浓缩甘油                                        2.2g
氨基硼酸                                        0.1g
葡糖酸洗必太                                    0.005g
氢氧化钠                                        适量
无菌净化水                                      加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、浓缩甘油、氨基硼酸和葡糖酸洗必太并溶解，用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将Miglyol加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.21um。
实施例4
二氟泼尼酯                                      0.1g
左氧氟沙星                                      0.3
蓖麻油                                          20.0g
聚氧乙烯氢化蓖麻油60                            5.0g
浓缩甘油                                           2.2g
谷氨酸钠                                           0.01g
甲基p-羟基苯甲酸酯                                 0.02g
丙基p-羟基苯甲酸酯                                 0.01g
氢氧化钠                                           适量
无菌净化水                                         加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、浓缩甘油、谷氨酸钠、甲基p-羟基苯甲酸酯和丙基p-羟基苯甲酸酯并溶解。用氢氧化钠将pH将pH调至5.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的中位数大小为0.06um。
实施例5
二氟泼尼酯                                         0.05g
左氧氟沙星                                         0.5g
蓖麻油                                             8.0g
多乙氧基醚                                         5.0g
聚乙烯醇                                           0.02g
浓缩甘油                                           2.2g
醋酸钠                                             0.1g
氯苄烷铵                                           0.01g
盐酸                                               适量
无菌净化水                                         加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、聚乙烯醇、浓缩甘油、醋酸钠和氯苄烷铵并溶解，用盐酸将pH调至5.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.06um。
实施例6
二氟泼尼酯                                       0.01g
左氧氟沙星                                       0.5g
癸酸甘油三酸脂                                   5.0g
多乙氧基醚                                       4.0g
浓缩甘油                                         2.0g
磷酸氢钠                                         0.05g
乙二胺四乙酸钠                                   0.01g
氯苄烷铵                                         0.005g
氢氧化钠                                         适量
无菌净化水                                       加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、浓缩甘油、磷酸氢钠、乙二胺四乙酸钠和氯苄烷铵并溶解，用氢氧化钠将pH调至7.0，得到水相。另外，将Miglyol加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.06um。
实施例7
二氟泼尼酯                                         0.05g
左氧氟沙星                                         0.5g
蓖麻油                                             5.0g
多乙氧基醚                                         4.0g
浓缩甘油                                           2.2g
醋酸钠                                             0.05g
乙二胺四乙酸钠                                     0.02g
硼酸                                               0.1g
山梨酸                                             0.1g
氢氧化钠                                           适量
无菌净化水                                         加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解，用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.06um。
实施例8
二氟泼尼酯                                         0.01g
左氧氟沙星                                         0.5g
蓖麻油                                             5.0g
多乙氧基醚                                         4.0g
浓缩甘油                                           2.2g
醋酸钠                                          0.05g
乙二胺四乙酸钠                                  0.02g
硼酸                                            0.1g
山梨酸                                          0.1g
氢氧化钠                                        适量
无菌净化水                                      加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解，用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在乳匀机中乳化，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.06um。
实施例9
二氟泼尼酯                                      0.002g
左氧氟沙星                                      0.5g
蓖麻油                                          5.0g
多乙氧基醚                                      4.0g
浓缩甘油                                        2.2g
醋酸钠                                          0.05g
乙二胺四乙酸钠                                  0.02g
硼酸                                            0.1g
山梨酸                                          0.1g
氢氧化钠                                        适量
无菌净化水                                     加至总量为100ml
将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解，用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在乳匀机中乳化，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为0.06um。
实验例1
在单独滴注二氟泼尼酯眼用乳液和本发明组合物后，比较了它们之间进入兔的前房内的输布(眼内分布)。
二氟泼尼酯眼用乳液是一种甾类化合物试剂，已知它对兔实验性眼色素层炎具有明显的抑制作用。在本试验中，比较了二氟泼尼酯眼用乳液和本发明组合物之间进入前房的二氟泼尼酯的分布(眼内输布)，为的是提高醋二氟泼尼酯的眼内输布。
(1)实验组合物
按以下制备具有表1所示配方的本发明组合物和眼悬浮液。
【本发明组合物】
将无菌净化水(800ml)加热至约70℃，再加入上述配方的左氧氟沙星、吐温80(40g)和浓缩甘油(26g)并溶解得到水相。另外，将蓖麻油(50g)加热至约70℃，加入二氟泼尼酯(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油，加入无菌净化水以使总量为1000ml。最后，将这种乳化原油在乳匀机中乳化。再经过滤消毒得到本发明组合物。
【眼用对照乳剂】
将无菌净化水(800ml)加热至约70℃，再加入吐温80和浓缩甘油并溶解到水中。将蓖麻油(50g)加热至约70℃，加入二氟泼尼酯(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油，加入无菌净化水以使总量为1000ml。，最后，将这种乳化原油在乳匀机中乳化。再经过滤消毒得到本发明眼用对照乳剂
表1