氨基酸共聚物硫酸钙复合材料及制备方法.pdf

氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料及制备方法。复合材料主要由多元氨基酸共聚物和硫酸钙组成，其中多元氨基酸共聚物中至少含有ε-氨基己酸，其余的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。将硫酸钙和所说各氨基酸单体在惰性气体保护和150～160℃条件下充分搅拌混合并脱除水分后，于200℃～250℃条件下进行原位聚合复合反应，即得所说的复合材料。该复合材料在模拟体液中浸泡12w后的降解比例可为10～100％，浸泡液的pH大于6，并且其降解速率可由多种方式实现可控可调，极大的改善了单独以硫酸钙为骨修复材料时其降解过快和形成酸性环境的缺点。

1.  氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，其特征是主要由多元氨基酸共聚物和硫酸钙组成，其中多元氨基酸共聚物中至少含有ε-氨基己酸，其余的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。

2.  如权利要求1所述的氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，其特征是所说的硫酸钙包括无水硫酸钙和各种形式的水合硫酸钙。

3.  如权利要求1所述的氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，其特征是所说硫酸钙的质量为复合材料总质量的30％～65％。

4.  如权利要求1至3之一所述的氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，其特征是所说的多元氨基酸共聚物由ε-氨基己酸与至少5种所说的其余氨基酸共聚而成，其中ε-氨基己酸在全部氨基酸总量中的摩尔比例≥40％，其余氨基酸中的每种氨基酸在全部氨基酸总量中的摩尔比例≥1％。

5.  如权利要求4所述的氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，其特征是所说多元氨基酸共聚物中的氨基酸为人体可接受的天然碱性和/或中性氨基酸。

6.  制备权利要求1所述氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料的方法，其特征是将硫酸钙和ε-氨基己酸及其余氨基酸单体在惰性气体保护和150～160℃条件下充分搅拌混合并脱除水分后，于200℃～250℃条件下进行原位聚合复合反应，得到所说的复合材料。

7.  如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的硫酸钙和ε-氨基己酸及其余氨基酸单体以水为分散介质在惰性气体保护和150～160℃条件下充分搅拌混合。

8.  如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的原位聚合反应为先在200℃～230℃条件下进行预聚合反应，然后在220℃～250℃条件下完成聚合反应，得到所说的复合材料。

9.  如权利要求6所述的制备方法，其特征是所说的预聚合反应在0.5～4小时内完成，所说的聚合反应在0.5～5小时内完成。

氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料及制备方法
技术领域
本发明涉及一种可作为骨组织修复和重建材料使用的医用复合材料，特别是一种可控降解的多元氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料及其制备方法。
背景技术
在医用材料中，可生物降解型高分子材料包括天然高分子材料(如胶原、甲壳素、纤维素)和合成的可降解高分子材料(如线性脂肪族聚酯、聚乙烯醇等)。目前天然高分子材料的强度低、具有排异现象，而合成的可降解高分子材料(如聚乳酸)则存在体内的降解速度不可控制、降解过程和力学性能不匹配、降解产物对组织产生刺激、炎症等副作用和缺点。
作为较为理想的骨组织修复和重建材料，聚合物/羟基磷灰石(HA)和聚合物/硫酸钙(CS)复合材料已被广泛的研究和应用。其中聚合物/羟基磷灰石(HA)复合材料兼有聚合物的强度、韧性以及HA的活性，有望在受力部位使用，达到修复和重建的目的，但该类材料难降解、吸收慢的特点又影响骨的修复和重建。在对聚合物/硫酸钙(CS)复合材料的研究中，以聚乳酸/硫酸钙(CS)系列居多，但聚乳酸在体内降解的不可控性以及对组织有炎症和刺激反应的缺点，使其尚有待进一步改进和完善。
目前广泛使用的骨填充材料是美国WRIGHT公司生产的硫酸钙填充材料。该材料具有吸收快、成骨效果好的特点。但硫酸钙溶解度较大，25℃时为0.016克，单一使用时的降解速度太快，与骨的形成和重建速度不相匹配，导致了在填充处形成空洞，不利于骨的修复和重建。同时，硫酸钙在溶解过程中使溶液pH值降低，所形成的酸性环境也不利于新骨的形成。
因此，对于需要重建、修复和塑型的硬组织急需一种可控降解仿生功能型高分子复合材料，使其能够适于体内环境、其力学性能能能与组织的修复和重建相匹配地逐步降低，且降解成分逐步被吸收代谢而不对组织产生刺激和炎症等副作用。在组织重建完成后，该材料也即基本被降解和吸收，从而实现骨进材料退的协同过程，以满足对组织的修复、重建和塑型需要。
发明内容
针对上述情况，本发明将提供一种新形式的可控降解氨基酸共聚物-硫酸钙医用复合材料，以解决上述目前聚合物/硫酸钙类复合材料存在的问题，满足医疗上对组织的修复、重建和塑型需要。在此基础上，本发明还将提供该复合材料的一种制备方法。
本发明氨基酸共聚物-硫酸钙复合材料，由多元氨基酸共聚物(MACP)和硫酸钙(CS)及允许量的其它杂质组成。其中，所说该多元氨基酸共聚物中至少含有ε-氨基己酸，其余的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸和精氨酸。
上述复合材料组成中所说的硫酸钙，可以为无水硫酸钙和/或各种形式的水合硫酸钙，如常见的半水硫酸钙、二水硫酸钙等，其均可在人的体液作用下溶解并释放出钙，能促进骨骼的生长和愈合。
一般情况下，上述复合材料中所说硫酸钙的质量，以控制为复合材料总质量的30％～65％的范围内较为理想。
经试验，上述复合材料中所说的多元氨基酸共聚物，更好方式是采用由ε-氨基己酸与至少5种所说的其余氨基酸共聚而成的聚合物，并且ε-氨基己酸在全部氨基酸总量中的摩尔比例≥40％，其余氨基酸中的每种氨基酸在全部氨基酸总量中的摩尔比例≥1％。该聚合物本身的降解速度是可调节的，通过改变和/或调整这些其余氨基酸的单体和/或比例，可以改变和调整聚合物的降解速度；通过选择不同的氨基酸单体，还可以改变和调整降解产物对周围环境pH的影响。
为进一步提高上述复合材料的生物活性和生物相容性及人体可接受性和有益性，减少降解产物刺激性和/或对人体的不利影响，本发明上述复合材料中所说的其氨基酸，以尽量选择其中相应的L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸等人体可接受的天然碱性和/或中性氨基酸为佳。
本发明上述复合材料的制备，可以将上述的硫酸钙、ε-氨基己酸及相应的其余氨基酸单体原料以水或其它适当形式的易挥发除去的分散介质(其中优选的是水)，在惰性气体保护和150～160℃条件下充分搅拌混合并脱除水分(包括使用水合硫酸钙原料时在该温度条件下可以除去的部分结晶水)后，于200℃～250℃条件下进行原位聚合复合反应，即得到所说的复合材料。提高所说的复合反应的温度，和/或延长反应时间，都可以增大复合产物的分子量，所得产物的降解速度也相应减慢。因此，通过控制和调整反应温度、时间，和/或通过对反应物颜色、粘度等变化的观察和监控(例如反应物颜色变深、逸出气泡变小和/或减少等，显示反应物的分子量在逐渐增大)，得到不同聚合度和分子量、具有不同降解速度和性能的复合材料产物，以适应和满足不同的使用要求。。
试验结果显示，将上述原位聚合反应的制备过程采用分段方式方式进行和完成，可以获得更为理想的效果，有利于使产物的分子量分布更为集中，提高材料的力学性能和对材料降解速度的调整和控制，并有助于得到更高分子量的聚合产物。以分为两段方式进行为例，首先在充分搅拌及惰性气体保护和200℃～230℃条件下进行预聚合反应，然后在220℃～250℃条件下完成聚合反应，得到所说的复合材料。一般情况下，所说的预聚合反应可在0.5～4小时内完成，第二阶段的聚合反应可在0.5～5小时内完成。复合材料的收率一般可达95％以上，所得复合材料的纯度高，均匀性好，基本不含杂质，且无机相硫酸钙的质量比例与计算配料比吻合性好，重复性好，非常稳定。所以，一般情况下，采用分为两段的方式进行，即可以获得十分满意的效果。
本发明上述复合材料中的无机相——硫酸钙，是已证实具有良好降解性的材料，在体液作用下可降解为钙离子和相应的硫酸根离子；复合材料中的有机相——多元氨基酸共聚物则具有类似人体蛋白质的化学结构，因而使复合材料能具有优异的生物力学性能、生物活性及相容性。其良好的亲水性有利于组织和细胞与材料间的相互作用。该共聚物的降解产物为接近中性的寡肽或氨基酸小分子，或进一步代谢降解为二氧化碳和水排出，安全性非常高。而通过改变(预)聚合反应的时间，控制和调整聚合物的分子量，和/或改变和/或调整多元氨基酸的组成/比例、以及复合材料中的硫酸钙质量比例等多种途径和方式，都可以实现改变和调节复合材料的降解速度，以得到能满足不同使用需要的复合材料。在Kokubo T.等人在J Biomed Mater Res[J](1990，24：331-343)报道的体外模拟体液中浸泡12周的试验显示，本发明上述复合材料的质量降解可以在10～100％范围内根据需要进行控制和调节，特别是该复合材料降解后浸泡液的pH约为6～7，对局部pH值的影响较单纯硫酸钙小。初步动物实验已表明，该复合材料无毒、无刺激、无过敏、材料与组织间无任何不良反应。该将其植入生物体后，在机体组织的作用下，可按照预先设计的降解速度周期逐步降解。这些都极大地改善了目前使用单一硫酸钙作为修复材料时降解过快且致使环境成酸性的缺点和不足。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1～6
原料为二水硫酸钙、ε-氨基己酸及甘氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、脯氨酸，在各实施例中的用量分别如表1所示。
将所述原料加入250ml三颈瓶中，加水100ml，150～160℃下进行脱水(至氨基酸开始熔融)。脱水后升温至220℃，熔融态下进行预聚合，然后升温至230℃进行聚合反应，预聚合和聚合反应两步的时间分别如表1所示。各例聚合复合产物的收率及降解性能指标如表1所示。聚合复合产物在模拟体液中浸泡12w后降解的失重率也分别如表1所示。
表1实施例1～实施例6

实施例7
原料为半水硫酸钙45g，ε-氨基己酸，甘氨酸，精氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，脯氨酸，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸的用量分别为91g，1g，3g，5g，5g，2g，5g，6g，2g，1g。将原料加入250ml三颈瓶中，加水100ml，150～160℃下脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后升温至220℃，熔融态下进行预聚合3小时，然后升温至230℃进行聚合反应3小时。复合材料的收率为96.5％；模拟体液浸泡12w，其失重率为43％，浸泡液pH值最低为6.7。
实施例8
原料为无水硫酸钙55g，ε-氨基己酸，苯丙氨酸，赖氨酸，脯氨酸，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸的用量分别为84g，2g，3g，5g，5g，2g，5g，6g。将原料加入250ml三颈瓶中，加水100ml，150～160℃下脱水(可通过观察氨基酸是否开始熔融等方式判断脱水处理是否已完成)。脱水完成后升温至220℃，熔融态下进行预聚合2.5小时，然后升温至230℃进行聚合反应3.5小时。收率为97.8％；模拟体液浸泡12w，其失重率为53％，浸泡液pH值最低为6.5。