作为 5-HT5A 受体拮抗剂的 2- 氨基喹啉衍生物 本发明涉及作为 5-HT5A 受体拮抗剂的 2- 氨基喹啉衍生物、它们的制备、包含它 们的药物组合物及它们作为药物的用途。 本发明的活性化合物可用于预防和 / 或治疗抑 郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张 性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用、 运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
特别地，本发明涉及通式 (I) 的化合物 ：
其中 R1 和 Z-Ar1 如权利要求 1 所述。
式 I 化合物可以包含不对称碳原子。 因此，本发明包括式 I 化合物的所有立体异 构形式，包括每个单独的对映体及其混合物，即它们各自的光学异构体及其混合物。
已经发现 ：式 I 化合物对 5-HT5A 受体具有良好活性。 因此，本发明提供式 I 化 合物或其可药用盐以及它们在制备治疗以下疾病的药物中的用途 ：抑郁 ( 该术语包括双 相型抑郁、单相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、紧张症 (catatonic) 特征、忧郁症特 征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重度抑郁发作、季节性情感障碍和情绪不良 (dysthymia)、由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑 郁症 )、焦虑症 ( 其包括广泛性焦虑和社交焦虑症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强 迫症、创伤后精神紧张性障碍 )、精神病性障碍 ( 其包括精神分裂症、分裂情感性障碍、 两相型疾病、躁狂症、精神病性抑郁和其它涉及偏执和妄想的精神病 )、疼痛 ( 特别是 神经病性疼痛 )、记忆障碍 ( 包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤 )、进食行为障碍 ( 包括神经性厌食症和神经性贪食症 )、性功能障碍、睡眠障碍 ( 包括昼夜节律紊乱、睡 眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠 )、药物滥用戒断 ( 例如可卡因、尼古丁、
苯并二氮杂类、酒精 ( 乙醇 )、咖啡因、苯环利定、苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物戒断 )、运动障碍例如帕金森 病、帕金森病的痴呆、精神安定药诱导的帕金森症和迟发性运动障碍，以及其它精神病 学障碍和胃肠道障碍例如肠易激综合征 (WO 2004/096771)。
神经递质 5- 羟色胺 (5-HT，血清素 ) 调节中枢和外周神经系统的多种生理和 病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁 (Hoyer 等人， Pharmacol.Rev.46， 157-204，1994)。 若干 5-HT 受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示 ：5-HT 通过 各种受体亚型介导其不同的生理学作用。 这些受体属于至少两种不同的蛋白超家族 ：配 体门控的离子通道受体 (5-HT3) 和 G- 蛋白 - 偶联的 7- 跨膜受体 ( 目前克隆了十三种不 同的受体 )。 此外，在 G- 蛋白 - 偶联的受体中，血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。 人 5-HT5A 血清素受体的克隆和表征已经在 FEBS Letters，355，242-246(1994) 中述及。 其序列并不与任何此前已知的血清素受体序列密切相关，与人 5-HT1B 受体的 最佳同源性为 35 ％。 其编码预期的 357 氨基酸蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与 G- 蛋白偶联的受体一致。 该序列的特征是在跨膜结构域 V 和 VI 之间含有内含子。 最 近，与 Gi/oα 偶联的机制已经被毛喉素刺激的 cAMP 的抑制作用所证实，而且有关更复 杂的 G- 蛋白介导的偶联机制的证据也已经被提出 (Francken 等人 .Eur.J.Pharmacol.361， 299-309，1998 ；Noda 等 人， J.Neurochem.84，222-232，2003)。 此 外， 在 WO 2004/096771 中描述了对 5-HT5A 血清素受体具有活性的化合物用于治疗以下疾病的用 途 ：抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精 神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物 滥用戒断、运动障碍例如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
Pharmacology & Therapeutics，111，707-714(2006) 描述了 5-HT5A 受体配体用 于治疗昼夜节律、睡眠紊乱、心境障碍、精神分裂症、认知障碍和孤独症的潜在治疗 功 效。 Journal of Comparative Neurology，476，316-329(2004) 基 于 5-HT5A 受 体 在 大 鼠脊髓中的定位模式，表明 5-HT5A 受体可能在中枢运动控制、伤害感受和自主功能如
应激诱导的尿失禁和过度活动性膀胱中起作用。 Journal of Psychiatric Research，38， 371-376(2004) 描述了 5-HT5A 基因在精神分裂症、更尤其在老龄发病患者中的潜在重要 作用的证据。
就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。
本文所用的术语 “烷基” 指仅由碳和氢原子组成且含有 1 至 7 个碳原子的单价 直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基等。 优选的烷基基团是具有 1、2、3 或 4 个碳原子的基团。
本文所用的术语 “亚烷基”是指 1 至 7 个碳原子的直链饱和二价烃基或 3 至 7 个 碳原子的支链饱和二价烃基。 优选 1 至 4 个碳原子的二价烃基。 在亚烷基位于两个杂原 子之间时，优选其为 2 至 7 个碳原子，更优选为 2 至 4 个碳原子。
术语 “卤代烷基” 指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素 原子、优选氟或氯、最优选氟替换。 卤代烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原 子被 Cl、F、Br 或 I 原子替换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基或正己基，以及在下文中通过实施例具体说明的那些卤代烷基。 在优选的卤代烷基 中是单氟 -、二氟 - 或三氟 - 甲基、 - 乙基或 - 丙基，例如 3，3，3- 三氟丙基、2- 氟乙 基、2，2，2- 三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。
术语 “羟基烷基” 指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基 替换。 羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被 OH 替换的甲基、乙基、 丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下文中通过实施例具 体说明的那些羟基烷基。
术语 “氰基烷基” 表示如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被氰 基替换。氰基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被 CN 替换的甲基、乙基、 丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下文中通过实施例具体说明的那些氰基烷基。
术语 “氨基烷基” 表示如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被氨 基、即 -NH2 基团替换。 氨基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被 -NH2 替 换的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下 文中通过实施例具体说明的那些基团。
术语 “烷氧基” 指基团 -O-R’，其中 R’ 是如上定义的烷基。
术 语 “稠 合 (anellated/annellated/annulated)”、 “融 合 (fused)” 或 “缩 合 (condensed)” 指另一个环通过共有的单键或双键与现有环连接，即两环共享一条单键或 双键。 因此，环形残基由侧面缩合环状片段构建。
术语 “芳香的” 意指根据 Hückel 法则在环中存在电子六偶体。
术语 “卤素” 是指氯、碘、氟和溴。 优选的卤素是氟、氯和溴，更优选是氟和 氯。
术语 “环烷基” 是指 3 至 7 个环碳原子的单价饱和单环烃基，例如环丙基、环 丁基、环戊基、环己基或环庚基。 优选环丙基、环戊基和环己基。 环烷基如本文所述地 那样任选地被取代。 术语 “杂环烷基” 是指单价饱和 5 至 6 元单环系统，其含有 1、2 或 3 个选自 N、O 或 S 的环杂原子，剩余的环原子为碳原子。 “杂环烷基”可以如本文所述地那样未 被取代或被取代。 杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、 四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。 优选的实例是四氢吡喃基、四氢 噻喃基或哌啶基。 杂环烷基上的取代基的实例包括但不限于氧代、烷基、卤素、卤代烷 基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或 CN。 优选的取代基是氧代或烷基。
本文所定义的术语 “杂芳基” 指 5 至 10 个环原子的单价单环或二环芳香族环系 统，其含有 1、2 或 3 个选自 N、 O 或 S 的环杂原子，剩余的环原子为 C。 杂芳基的实 例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、 [1，2，4] 噁二唑基、 [1，3，4] 噁二唑基、 [1，2，4] 三唑基、 [1，2，3] 三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩 基。 优选的杂芳基实例是呋喃基和苯并呋喃基。 杂芳基可以如本文所定义地那样任选地 被取代并且基本上与苯基的取代基相同。 杂芳基上的取代基的实例包括但不限于烷基、 环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2 或选自 -O-CH2C H2O-、-O-CHCH3CH2- 或 -O-C(CH3)2CH2- 的稠合桥。优选的杂芳基上的取代基是烷基。
类似于杂芳基系统，苯基可以未被取代或被一个或多个选自烷基、环烷基、烷 氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、OH、CN、NH2、NO2 或选自 -O-CH2CH2O-、-OCHCH3CH2- 或 -O-C(CH3)2CH2- 的稠合桥的取代基取代，但是，其中苯基未被卤素对位取 代。 优选的苯基上的取代基是烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基或稠合桥，其选自 -O -CH2CH2O-、 -O-CHCH3CH2- 或 -O-C(CH3)2CH2-。
当指出取代基数目时，术语 “一个或多个” 指 1 个取代基至最大的可能数目的 取代基，即 1 个氢被替换直到所有氢被取代基替换。 因此，优选 1、2 或 3 个取代基。
术语 “可药用盐” 或 “可药用酸加成盐” 包括与无机酸和有机酸所成的盐， 所述酸例如是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀
酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
详细来讲，本发明涉及通式 (I) 化合物或其可药用盐，
其中
Z 是键、 -CH2-、 -CHCH3- ；
R1 是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、- 亚 烷 基 -C(O)O 烷 基、 - 亚 烷 基 -C(O)NRiRii、 -C(N-Riii)NRivRv、 -C( ＝ N-Riii)- 环 烷 基、 -C( ＝ N-Riii)- 烷基、 -O- 烷基、 -O- 环烷基、 -O- 亚烷基 -O- 烷基、 -O- 亚烷 基 -S(O)x- 烷基或 -NRaRb，其中 Ra 和 Rb 各自独立地为 H、烷基、环烷基、- 亚烷基 - 环 烷基、烯丙基、 - 亚烷基 -S(O)x- 烷基、 -S(O)2NRviRvii、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷 基、- 亚烷基 -NRviiiRix、- 亚烷基 -O- 烷基、-C(O)- 环烷基、-C(O) 烷基、-C(O)- 亚烷 基 - 杂环烷基、-C(O)- 杂环烷基、-C(O)NRviRvii、-C(O)- 亚烷基 -NRviiiRix、-C(O)- 亚 烷基 -O- 烷基或杂环烷基，
Ar1 是苯基或 5 至 10 元单环或二环杂芳基，其各自未被取代或者被一个或多个烷 基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、 OH、 CN、 NH2、 NO2 取代，或在 邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥，所述桥选自 -O-CH2CH2O-、 -O-CHCH3 CH2-、 -O-C(CH3)2CH2-，其中苯基在对位未被卤素取代，
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii 和 Rix 各自独立地是 H、烷基、环烷基或 - 亚烷基 -N( 烷 基 )2，
Riii、 Riv 和 Rv 各自独立地是 H、 OH 或烷氧基，
x 是 0、1 或 2，
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧 基、烷氧基、羟基、羟基烷基或 CN 取代。
应理解，措辞 “Ar1 是苯基或 5 元至 10 元单环或二环杂芳基” 指 Ar1 的连接是 在芳环上。
在式 I 化合物的某些实施方案中， R1 如上所述。
在式 I 化合物的某些实施方案中，
R1 是烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、氰基烷基、环烷基、烯丙基、- 亚 烷 基 -C(O)O 烷 基、 - 亚 烷 基 -C(O)NRiRii、 -C(N-Riii)NRivRv、 -O- 烷 基、 -O- 环 烷 基、 -O- 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -O- 亚 烷 基 -S(O)x- 烷 基 或 -NRaRb， 其 中 Ra 和 Rb 各 自 独 立 地 是 H、 烷 基、 环 烷 基、 - 亚 烷 基 - 环 烷 基、 烯 丙 基、 - 亚 烷 基 -S(O)x- 烷 基、-S(O)2NRviRvii、-S(O)2- 烷基、-S(O)2- 环烷基、- 亚烷基 -NRviiiRix、- 亚烷基 -O- 烷 基或杂环烷基。
Ri、Rii、Rvi、Rvii、Rviii 和 Rix 各自独立地是 H、烷基、环烷基或 - 亚烷基 -N( 烷 基 )2，
Riii、 Riv 和 Rv 各自独立地是 H、 OH 或烷氧基，
x 是 0、1 或 2，且
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧 基、烷氧基、羟基、羟基烷基或 CN 取代。
在式 I 化合物的某些实施方案中，
R1 是 烷 基、 羟 基 烷 基、 烯 丙 基、 - 亚 烷 基 -C(O)O 烷 基、 - 亚 烷 基 -C(O) NRiRii、 -C(N-Riii)NRivRv、 -O- 烷基、 -O- 亚烷基 -O- 烷基、 -O- 亚烷基 -S(O)x- 烷 基 或 -NRaRb， 其 中 Ra 和 Rb 各 自 独 立 地 是 H、 烷 基、 烯 丙 基、 - 亚 烷 基 -S(O)x- 烷 基、 -S(O)2NRviRvii、 -S(O)2- 环烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基或杂环烷基，
Ri、 Rii、 Rvi 和 Rvii 各自独立地是 H、烷基、环烷基或 - 亚烷基 -N( 烷基 )2，
Riii、 Riv 和 Rv 各自独立地是 H、 OH 或烷氧基，
x 是 0、1 或 2，且
杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧 基、烷氧基、羟基、羟基烷基或 CN 取代。
在式 I 化合物的某些实施方案中， Ri、 Rii、 Rvi、 Rvii、 Rviii 和 Rix 各自独立地是 H、烷基、环烷基或 - 亚烷基 -N( 烷基 )2，优选是烷基。 在式 I 化合物的某些实施方案中， Riii、 Riv 和 Rv 各自独立地是 H、 OH 或烷氧 基，优选是 H 或 OH。
在式 I 化合物的某些实施方案中，杂环烷基未被取代或被一个或多个氧代、烷 基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或 CN。 优选地，该取代基 是氧代或烷基。
在式 I 化合物的某些实施方案中，杂环烷基选自吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡 喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。 优选的杂环烷基是四氢吡 喃基、四氢噻喃基或哌啶基。 任选的取代基如上定义。
在式 I 化合物的某些实施方案中， Z 是键或 -CH2-。
在式 I 化合物的某些实施方案中， Ar1 如上定义。
在式 I 化合物的某些实施方案中，Ar1 是苯基或 5 至 10 元单环或二环杂芳基，其 各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、 OH、 CN、NH2、NO2 取代，或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥，所述桥选自 O-CH2CH2O-、 -O-CHCH3CH2-、 -O-C(CH3)2CH2-。
在式 I 化合物的某些实施方案中，Ar1 是苯基或 5 至 10 元单环或二环杂芳基，其 各自未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代，或在邻位含 有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥，所述桥选自 -O-CH2CH2O-、 -O-CHCH3CH2-、 -O-C(CH3)2CH2-。
在式 I 化合物的某些实施方案中， Ar1 是苯基或 5 至 10 元单环或二环杂芳基， 其中苯基未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、 OH、 CN、 NH2、 NO2 取代，或在邻位含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥，所述桥 选自 -O-CH2CH2O-、-O-CHCH3CH2- 或 -O-C(CH3)2CH2-，其中 5 至 10 元单环或二环杂 芳基未被取代或被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基、
OH、 CN、 NH2 和 NO2 取代。
在式 I 化合物的某些实施方案中，Ar1 是苯基或 5 至 10 元单环或二环杂芳基，其 中苯基未被取代或者被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基取代，或在邻位 含有两个取代基并且形成与芳环稠合的桥，所述桥选自 -O-CH2CH2O-、 -O-CHCH3CH2或 -O-C(CH3)2CH2-，其中 5 至 10 元单环或二环杂芳基未被取代或被一个或多个烷基、环 烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代。
在式 I 化合物的某些实施方案中，5 至 10 元单环或二环杂芳基选自噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 [1，2，4] 噁二 唑基、 [1，3，4] 噁二唑基、 [1，2，4] 三唑基、 [1，2，3] 三唑基、四唑基、吡啶基、嘧 啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。 优选的杂芳基是呋喃基和 苯并呋喃基。 杂芳基如上定义样任选地被取代。
优 选 的 Ar1 是 5- 甲 基 - 呋 喃 -2- 基、2- 甲 氧 基 - 苯 基、2- 甲 基 - 苯 并 呋 喃 -7- 基、2- 三氟甲氧基 - 苯基、2- 甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基、2，2- 二甲 基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基或 3- 环丙基 - 苯基。
应理解，本发明包括上文具体描述的实施方案的所有组合。
优选的式 I 化合物是在下面实施例中所示的那些。 更优选的式 I 化合物是 ： N2-(2- 甲氧基 - 苄基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-(2- 甲基硫烷基 - 乙基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N5-(2- 甲亚磺酰基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(2- 三氟甲氧基 - 苄基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(2- 甲基 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(2- 甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N2-(3- 环丙基 - 苯基 )- 喹啉 -2，5- 二胺、 N， N- 二甲基 -N′ -(2-{[(5- 甲基 -2- 呋喃基 ) 甲基 ] 氨基 } 喹啉 -5- 基 ) 磺酰胺、 N， N- 二甲基 -N ′ -{2-[(2- 甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 ) 氨基 ] 喹 啉 -5- 基 } 磺酰胺、
4-{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁 -1- 醇或
N- 羟基 -2-(2- 甲氧基 - 苄基氨基 )- 喹啉 -5- 甲脒。
本发明的式 I 化合物、它们的起始原料、它们的可药用盐和它们的光学异构体可 以由本领域已知的方法制备。
例如，可以使用合成代表性式 I 化合物的方法，
所述方法包括下列步骤之一 ： a) 使化合物 2与氢在钯催化剂存在下反应，得到式 1 化合物，其中 R1 是 -NRaRb，且其中 Ra 和 Rb 是 H ；
b) 使化合物 4
b1) 与 式 RaRbNH 的 胺 在 钯 催 化 的 取 代 反 应 中 反 应， 其 中 Ra 和 Rb 独 立 地 选 自 H、烷基、烯丙基、环烷基、 - 亚烷基 - 环烷基、烯丙基、 - 亚烷基 - 烷基、 - 亚烷 基 -NRviiiRix、 - 亚烷基 -O- 烷基或杂环烷基，
得到式 I 化合物，其中 R1 是 -NRaRb，且其中 Ra 和 Rb 各自独立地是 H、烷基、烯 丙基、环烷基、 - 亚烷基 - 环烷基、烯丙基、 - 亚烷基 - 烷基、 - 亚烷基 -NRviiiRix、 - 亚 烷基 -O- 烷基或杂环烷基 ；优选地， Ra 是 H ；
b2) 与三丁基乙烯基锡在钯催化的反应中反应，得到式 I 化合物，其中 R1 是烯丙 基；
c) 使式 10 化合物
其中 X 是 NH 或 O，且 n 为 1 至 7，
与间氯过苯甲酸反应，获得式 I 化合物，其中 R1 是 -NRaRb，且其中 Ra 是 H，Rb 是 - 亚烷基 -S(O)x- 烷基，其中 x 为 1 或 2 ；
d) 使其中 R1 是 NH2 的式 I 化合物与式 RbSO2Cl 的化合物或式 RviRviiNSO2Cl 的 化合物反应，得到其中 R1 是 -NRaRb 的式 I 化合物，其中 Ra 是 H，且 Rb 是 -S(O)2- 烷
基、 -S(O)2- 环烷基或 -S(O)2NRivRv ；其中 Riv 和 Rv 各自独立地是 H、烷基、环烷基 或 - 亚烷基 -N( 烷基 )2 ；
e) 使式 9 的化合物
与羟胺反应，得到式 I 化合物，其中 R1 是 -C( ＝ N-OH)NH2 ； f) 使式 7 化合物
其中 RC 是烷基、亚烷基 -O- 烷基或亚烷基 -S- 烷基， 与式 Ar1ZNH2 的胺反应，其中 Ar1 和 Z 如上所定义， 得到式 I 化合物，其中 R1 是 -O- 烷基、-O- 亚烷基 -O- 烷基或 -O- 亚烷基 -S- 烷基。 可以确定，本发明还包括由上文给出的方法所产生的产物。
如先前所述，式 I 化合物和它们可药用加成盐具有有价值的药学性质。 已经发 现，本发明化合物对 5-HT5A 受体具有活性，因此适用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂 症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障 碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍例如帕金 森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
实验描述
用 [3H]LSD 放 射 性 配 体 结 合 实 验 测 定 各 化 合 物 对 在 人 胚 胎 肾 -EBNA(HEK-EBNA) 细胞中瞬间 (cDNA) 表达的 5-HT5A 受体的膜中的重组人 5-HT5A 受体的亲和力。 实验缓冲液由含有 1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4) 和 10μM 帕吉林 (pargyline) 的 Tris(50mM) 缓冲液组成。 在 96- 孔板上、在 [3H]LSD( 约 1nM)、约 2μg/ 孔膜蛋白和 0.5mg Ysi-poly-1-lysine SPA 珠的存在下、在终体积 200μl 的缓冲液中进行结 合试验。 用 2μM 甲硫替平 (methiothepin) 确定非特异性结合。 在 10 个浓度对各化合物 进行测试。 所有实验均以一式两份进行并且至少重复两次。 在离心前，将实验板在室温 孵育 120 分钟。 用 Packard Topcount 闪烁计数器测定结合的配体。 用非线性曲线拟合程 序计算 IC50 值，用 Cheng-Prussoff 方程式计算 Ki 值。
根据本发明的化合物的活性在下表 1 中举例说明 ：
实施例Ki/nM实施例13Ki/nM实施例Ki/nMCN 102015650 A CN 102015660 A说1 2 7 9 10 27.3 83.8 92.0 81.2 99.3 13 14 15 16 18明书93.9 112.2 49.4 44.4 71.2 20 21 26 30 32 60.4 100.7 61.8 219.5 44.79/19 页式 I 化合物和式 I 化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂形式。 该药 物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、包衣片、糖衣丸 (dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液 剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。 然而，还可以例如以栓剂的形式进行直肠施用，例 如以注射溶液的形式胃肠外施用。
式 I 化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用以制备药物制剂。 乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、 糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。 软明胶胶囊的适合载体例如是植物油类、蜡类、脂肪 类、半固体和液体多元醇类等。 然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通 常不需要载体。 用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体例如是水、多元醇类、甘油、植物 油等。 用于栓剂的适合载体例如是天然或硬化的油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多 元醇类等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味 剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有 其它有治疗价值的物质。
包含式 I 化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物和它们的制备方法也是本 发明的目的，所述方法包括将一种或多种式 I 化合物和 / 或其可药用的酸加成盐和，如果 需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖 伦制剂施用形式。
根据本发明，最优选的适应征是包括中枢神经系统疾病的那些，例如焦虑、抑 郁、睡眠障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽范围内变化，当然在每种具体情况中必须将剂量调节至个体需要 量。 在口服给药的情况中，成人剂量可以为每天约 0.01mg 至约 1000mg 的通式 I 化合物 或相应量的其可药用盐。 日剂量可以以单剂量或分剂量施用，此外，当适用时，还可以 超出上限。
片剂制剂 ( 湿法制粒 )
制备方法 1. 混合项目 1、2、3 和 4，并用纯化水制粒。 2. 在 50℃干燥颗粒。 3. 使颗粒通过适当的研磨装置。 4. 加入项目 5，并混合 3 分钟 ；用适合的压片机压制。 胶囊制剂
制备方法 1. 在适合的混合器中将项目 1、2 和 3 混合 30 分钟。 2. 加入项目 4 和 5，并混合 3 分钟。 3. 填充进适合的胶囊中。 制备本发明的化合物 ： 式 I 化合物可以依照下列途径制备 ： 途径 1 在实施例 1 中描述。不用溶剂使 2- 氯 -5- 硝基 - 喹啉 (1) 与 2 当量胺 (Ar1Z-NH2) 反应。 在钯催化 剂存在下用氢还原中间体 (2)，产生 I-1。 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 2 在实施例 3 中描述。
不用溶剂使 5- 溴 -2- 氯 - 喹啉 (3) 与 2 当量胺 (Ar1Z-NH2) 反应。 使中间体 (4) 与第二种胺 (RbNH2) 在钯催化的取代反应中反应，产生 I-2。 Rb、 Z 和 Ar1 如本文所定 义。
途径 3 在实施例 10 和 11 中描述。使硫化物 (5) 与 2 当量间氯过苯甲酸反应，获得相应的亚砜 (I-3) 和砜 (I-4) 的 混合物，其可以通过柱色谱法分离。 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 4 在实施例 19 中描述
使胺 (I-2) 与磺酰氯或氨磺酰氯反应，生成磺胺 I-5 或磺酰胺 I-6。 其中 RA 是 烷基或环烷基。 Rvi、 Rvii、 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 5 在实施例 22 中描述
使中间体 4 与三丁基乙烯基锡在钯催化的取代反应中反应，生成乙烯基衍生物 I-7。 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 6 在实施例 24 中描述
使中间体 4 与正丁基锂和 N， N- 二甲基甲酰胺反应，生成醛 6，其被还原为醇 I-8。 Z 和 Ar1 如本文所定义。 途径 7 在实施例 25 中描述使中间体 4 与 3- 丁烯酸乙酯在钯催化的取代反应中反应，生成中间体 7，其被还 原为酯 I-9。 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 8 在实施例 26 中描述
通过用硼氢化锂处理将酯 I-9 还原为醇 I-10。 Z 和 Ar1 如本文所定义。 途径 9 在实施例 31 中描述将根据途径 2 由 7 制备的中间体 8 与氰化锌在钯催化的取代反应中反应，随后使 氰基衍生物 9 与羟胺反应，生成相应的氨肟 I-11。 Z 和 Ar1 如本文所定义。
途径 10 在实施例 28 中描述
使 化 合 物 10(CAS-RN ：124467-35-2) 与 LG1-RC、 例 如 与 溴 乙 基 - 甲 基 醚 反 应，产生中间体 11，然后用胺处理中间体 11，产生终产物 I-12。 其中 RC 选自烷基、亚 烷基 -O- 烷基或亚烷基 -S- 烷基， Ar1 如上文所定义，且 LG1 是卤素，优选 Br 或 CL。
实施例 ：
实施例 1 ：N2-(2- 甲氧基 - 苄基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
步 骤 A ：将 5- 硝 基 -2- 氯 喹 啉 (CAS 13067-94-2，3g，14mmol) 和 2- 甲 氧 基 - 苄基胺 (4.2g，31mmol) 在 120℃的密封管中搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶快速色 谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 30 ∶ 70 梯度 ) 纯化。 获得 (2- 甲氧基 - 苄基 )-(5- 硝 基 - 喹啉 -2- 基 )- 胺，为黄色固体 (2.2g，50％ )， MS ：m/e ＝ 310.1(M+H+)。 步骤 B ：将 (2- 甲氧基 - 苄基 )-(5- 硝基 - 喹啉 -2- 基 )- 胺 (2.2g，7.1mmol) 溶 于 100mL 甲醇中。 加入钯 / 碳 (10％，150mg，0.14mmol)，用氢气球将反应混合物氢化 过夜。 滤除钯，蒸发溶剂。 获得标题化合物，为黄色固体 (1.98g，100％ )， MS ：m/e ＝ 280.4(M+H+)。
实施例 2 ：N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 5- 甲基 -2- 呋喃甲胺制备标 题化合物， MS ：m/e ＝ 254.4(M+H+)。
实施例 3 ：N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 喹啉 -2， 5- 二胺
步骤 A ：将 5- 溴 -2- 氯喹啉 (CAS 99455，2.2g，9mmol) 和 5- 甲基 -2- 呋喃甲
胺 (2.2g，20mmol) 在 120℃的密封管中搅拌过夜。将反应混合物通过硅胶快速色谱法 ( 庚 烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 80 ∶ 20 梯度 ) 纯化。 获得 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋 喃 -2- 基甲基 )- 胺，为浅褐色固体 (2.67g，92％ )，MS ：m/e ＝ 317.1 和 319.0(M+H+)。
步骤 B ：将 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺 (150mg， 0.47mmol) 溶于 2mL 二噁烷中。 将氩气鼓入溶液 2 分钟以除去氧气。 加入 4- 氨基 -1- 甲 基 - 哌啶 (165mg，1.45mmol)、叔丁酸钠 (117mg，1.22mmol)、1，1’- 双 ( 二苯基膦 ) 二 茂 铁 (41mg，0.074mmol) 和 1，1’ - 双 ( 二 苯 基 膦 ) 二 茂 铁 - 氯 化 钯 (II)(19mg， 0.023mmol)。 将反应混合物在 120℃的密封管中搅拌过夜。 蒸发溶剂，残渣通过硅胶快 速色谱法 ( 二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 100 ∶ 0 ∶ 0 → 90 ∶ 10 ∶ 1 梯度 ) 纯化。 获得标题化 合物，为褐色固体 (36mg，22％ )， MS ：m/e ＝ 351.3(M+H+)。
实施例 4 ：N5-(2- 甲氧基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2， 5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 5- 溴 -2- 氯喹啉、5- 甲基 -2- 呋喃甲胺和 2- 甲氧 基 - 乙胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 312.3(M+H+)。
实施例 5 ：N5- 甲基 -N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 5- 溴 -2- 氯喹啉、5- 甲基 -2- 呋喃甲胺和甲胺 ( 乙 醇溶液 ) 制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 268.4(M+H+)。
实施例 6 ：N5- 烯丙基 -N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 5- 溴 -2- 氯喹啉、5- 甲基 -2- 呋喃甲胺和烯丙胺 制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 294.4(M+H+)。
实施例 7 ：N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 喹啉 -2， 5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 2- 氯 -5- 碘 - 喹啉 (CAS 455955-26-7)、5- 甲 基 -2- 呋喃甲胺和 4- 氨基 - 四氢吡喃制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 338.4(M+H+)。
实施例 8 ：N5-(3- 甲氧基 - 丙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2， 5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 5- 溴 -2- 氯喹啉、5- 甲基 -2- 呋喃甲胺和 3- 甲氧 基 - 丙胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 326.4(M+H+)。
实 施 例 9 ：N2-(5- 甲 基 - 呋 喃 -2- 基 甲 基 )-N5-(2- 甲 基 硫 烷 基 - 乙 基 )- 喹 啉 -2，5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 2- 氯 -5- 碘 - 喹啉 (CAS 455955-26-7)、5- 甲 基 -2- 呋喃甲胺和 1-( 甲硫基 )- 乙胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 328.4(M+H+)。
实施例 10 ：N5-(2- 甲亚磺酰基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹 啉 -2，5- 二胺
将 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-(2- 甲基硫烷基 - 乙基 )- 喹啉 -2，5- 二 胺 (200mg，0.61mmol) 溶于 6.5mL 二氯甲烷中，加入间氯过苯甲酸 (220mg，1.3mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 通过加入 10mL 水和 10mL 2N 碳酸钠溶液淬灭反应混合 物。 用乙酸乙酯萃取混合物三次 ( 每次 50mL)。 将有机相混合，用硫酸钠干燥，过滤， 蒸发。 将反应混合物通过硅胶快速色谱法 ( 二氯甲烷 / 甲醇 100 ∶ 0 → 90 ∶ 10 梯度 )纯化。 获得为白色固体状的标题化合物 (60mg，29 ％ )(MS ：m/e ＝ 344.3(M+H+)) 和 N5-(2- 甲磺酰基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺。
实施例 11 ：N5-(2- 甲磺酰基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2， 5- 二胺
将 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-N5-(2- 甲基硫烷基 - 乙基 )- 喹啉 -2，5- 二 胺 (200mg，0.61mmol) 溶于 6.5mL 二氯甲烷中，加入间氯过苯甲酸 (220mg，1.3mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜。 通过加入 10mL 水和 10mL 2N 碳酸钠溶液淬灭反应混合 物。 用乙酸乙酯萃取混合物三次 ( 每次 50mL)。 将有机相混合，用硫酸钠干燥，过滤， 蒸发。 将反应混合物通过硅胶快速色谱法 ( 二氯甲烷 / 甲醇 100 ∶ 0 → 90 ∶ 10 梯度 ) 纯化。 获得为浅黄色泡沫状的标题化合物 (37mg，17％ )(MS ：m/e ＝ 360.1(M+H+)) 和 N5-(2- 甲亚磺酰基 - 乙基 )-N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺。
实施例 12 ：N2-(2- 甲基 - 苯并呋喃 -7- 基 )-N5-(2- 甲基硫烷基 - 乙基 )- 喹 啉 -2，5- 二胺
依 照 实 施 例 3 的 通 用 方 法、 由 2- 氯 -5- 碘 - 喹 啉 (CAS 455955-26-7)、 (2- 甲基 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺和 1-( 甲硫基 )- 乙胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 364.3(M+H+)。
实施例 13 ：N2-(2- 三氟甲氧基 - 苄基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 2-( 三氟甲氧基 ) 苄胺制备 标题化合物， MS ：m/e ＝ 334.3(M+H+)。
实施例 14 ：N2-(2- 甲基 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 (2- 甲基 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 290.3(M+H+)。
实施例 15 ：N2-(2- 甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 2，3- 二氢 -2- 甲基 -7- 苯 并呋喃胺 (CAS 26210-74-2) 制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 292.0(M+H+)。
实施例 16 ：N2-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹啉 -2，5- 二 胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 7- 氨基 -2，3- 二氢 -2， 2- 二甲基苯并呋喃 (CAS 68298-46-4) 制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 306.1(M+H+)。
实施例 17 ：N2-(2，2- 二甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )-N5-(1，1- 二氧 代 - 六氢 -1λ6- 噻喃 -4- 基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 3 的通用方法、由 2- 氯 -5- 碘 - 喹啉 (CAS 455955-26-7)、7- 氨 基 -2，3- 二氢 -2，2- 二甲基苯并呋喃 (CAS 68298-46-4) 和 1，1- 二氧代 - 四氢 -2H- 噻 喃 -4- 胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 438.3(M+H+)。
实施例 18 ：N2-(3- 环丙基 - 苯基 )- 喹啉 -2，5- 二胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 硝基 -2- 氯喹啉和 3- 环丙基胺制备标题化合 物， MS ：m/e ＝ 276.4(M+H+)。
实施例 19 ：环丙烷磺酸 {2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 酰 胺将 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二胺 (200mg，0.79mmol) 溶于 2mL 吡啶中，加入环丙烷磺酰氯 (118mg，0.79mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜， 通过加入 50mL 水和乙酸直至 pH 5 淬灭。 用乙酸乙酯萃取混合物三次 ( 每次 50mL)。 将 有机相混合，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙 酯 100 ∶ 0 → 50 ∶ 50 梯度 ) 纯化。 获得标题化合物，为黄色油 (234mg，78％ )，MS ： m/e ＝ 358.4(M+H+)。
实施例 20 ：N， N- 二甲基 -N ′ -(2-{[(5- 甲基 -2- 呋喃基 ) 甲基 ] 氨基 } 喹 啉 -5- 基 ) 磺酰胺
依照实施例 19 的通用方法、由 N2-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 喹啉 -2，5- 二 胺和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 361.0(M+H+)。
实施例 21 ：N，N- 二甲基 -N′ -{2-[(2- 甲基 -2，3- 二氢 -1- 苯并呋喃 -7- 基 ) 氨基 ] 喹啉 -5- 基 } 磺酰胺
依照实施例 19 的通用方法、由 N2-(2- 甲基 -2，3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )- 喹 啉 -2，5- 二胺和二甲基氨磺酰氯制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 399.1(M+H+)。
实施例 22 ：(2- 甲氧基 - 苄基 )-(5- 乙烯基 - 喹啉 -2- 基 )- 胺
将 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(2- 甲氧基 - 苄基 )- 胺 ( 如实施例 3 步骤 A 所述由 5- 溴 -2- 氯喹啉和 2- 甲氧基 - 苄基胺制备，1g，2.9mmol) 溶于 30mL 甲苯中。 加入三丁 基乙烯基锡 (952mg，3.0mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (67mg，0.058mmol)。 将反应混合物 回流过夜。 将混合物用 100mL 乙腈稀释，用庚烷萃取三次 ( 每次 100mL)。 将乙腈相用硫 酸钠干燥，过滤，蒸发。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 80 ∶ 20 梯度 ) 纯化。 获得标题化合物，为黄色油 (544mg，64％ )，MS ：m/e ＝ 291.3(M+H+)。
实施例 23 ：(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-(5- 乙烯基 - 喹啉 -2- 基 )- 胺
依照实施例 22 的通用方法、由 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲 基 )- 胺和三丁基乙烯基锡制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 265.3(M+H+)。
实施例 24 ：{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 甲醇
步骤 A ：将 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺 ( 实施例 3 步骤 A，700mg，2.2mmol) 溶于 30mL 四氢呋喃中，冷却至 -78℃。 加入正丁基锂 (3.45mL， 1.6M 于己烷中，5.5mmol)，将反应混合物升温至 -10 ℃。 在 -10 ℃继续搅拌 45 分钟。 将反应再冷却至 -78℃，加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (404mg，5.5mmol)。 将反应混合物 缓慢升温，在 5℃加入 100mL 水淬灭。 用乙酸乙酯萃取混合物三次 ( 每次 100mL)。 将 有机相混合，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 50 ∶ 50 梯度 ) 纯化。 获得 2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 甲 醛，为褐色油 (242mg，41％ )， MS ：m/e ＝ 267.1(M+H+)。
步骤 B ：将 2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 甲醛 (150mg， 0.56mmol) 溶于 5mL 二氯乙烷中。 加入乙酸 (136mg，2.3mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠 (258mg，1.2mmol)。 将反应混合物在室温搅拌过夜，通过加入 2N 碳酸钠溶液 (50mL) 淬灭。 用乙酸乙酯萃取混合物三次 ( 每次 100mL)。 将有机相混合，用硫酸钠干燥，过 滤，蒸发。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 50 ∶ 50 梯度 ) 纯化。 获得标题化合物，为浅褐色固体 (105mg，69％ )， MS ：m/e ＝ 269.5(M+H+)。实施例 25 ：4-{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁酸甲酯
步骤 A ：将 (5- 溴 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺 (400mg， 1.3mmol) 溶于 4mL N， N- 二甲基甲酰胺中。 加入三乙胺 (167mg，1.7mmol)、3- 丁 烯酸甲酯 (173mg，1.7mmol)、三 - 邻 - 甲苯基膦 (31mg，0.1mmol) 和醋酸钯 (11mg， 0.05mmol)。 将反应混合物在 120℃加热 1 小时，通过加入 50mL 水淬灭。 用乙酸乙酯萃 取混合物三次 ( 每次 100mL)。 将有机相混合，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。 残渣通过硅 胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 75 ∶ 25 梯度 ) 纯化。 获得 (E)-4-{2-[(5- 甲 基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁 -3- 烯酸甲酯，为黄色油 (294mg，69％ )， MS ：m/e ＝ 337.4(M+H+)。
步 骤 B ： 将 (E)-4-{2-[(5- 甲 基 - 呋 喃 -2- 基 甲 基 )- 氨 基 ]- 喹 啉 -5- 基 }- 丁 -3- 烯酸甲酯 (290mg，0.86mmol) 溶于 45mL 乙醇中。 加入钯 / 碳 (10％， 92mg，0.086mmol)，用氢气球将反应混合物氢化过夜。 滤除钯，蒸发溶剂。 获得标题 化合物，为褐色油 (256mg，88％ )， MS ：m/e ＝ 339.1(M+H+)。
实施例 26 ：4-{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁 -1- 醇
将 4-{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁酸甲酯 (100mg， 0.3mmol) 溶于 10mL 无水四氢呋喃中。 加入硼氢化锂 (100mg，4.5mmol)，将反应混合物 回流过夜。 加入 1N 盐酸溶液淬灭反应混合物，回流 30 分钟。 然后加入 25％氢氧化铵溶 液将混合物调节至 pH 10，用乙酸乙酯萃取三次 ( 每次 100mL)。 将有机相混合，用硫酸 钠干燥，过滤，蒸发。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 0 ∶ 100 梯 度 ) 纯化。 获得标题化合物，为浅黄色油 (67mg，73％ )，MS ：m/e ＝ 311.0(M+H+)。
实 施 例 27 ：N， N- 二 乙 基 -4-{2-[(5- 甲 基 - 呋 喃 -2- 基 甲 基 )- 氨 基 ]- 喹 啉 -5- 基 }- 丁酰胺
将二乙胺 (89mg，1.22mmol) 溶于 5mL 二噁烷中。 加入三甲基铝 (2M 庚烷溶 液，0.61mL，1.22mmol)，将混合物在室温搅拌 1 小时。加入 4-{2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基 甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 基 }- 丁酸甲酯 (137mg，0.4mmol) 和 7mL 二噁烷，在 90℃继续 搅拌 5 小时。 加入 0.6mL 水淬灭反应混合物。 将溶剂蒸出。 残渣通过硅胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 0 ∶ 100 梯度 ) 纯化。 获得标题化合物，为黄色油 (40mg， 26％ )， MS ：m/e ＝ 380.5(M+H+)。
实施例 28 ：(2- 甲氧基 - 苄基 )-[5-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 喹啉 -2- 基 ]- 胺
步骤 A ：将 2- 氯 - 喹啉 -5- 醇 (CAS 124467-35-2)(0.3g，1.56mmol) 溶于丙酮 (10mL)，加入碳酸钾 (0.368g，2.75mmol)。加入 2- 溴甲基甲醚 (0.25mL，2.7mmol) 后， 将反应混合物在 50℃搅拌 18 小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物 (3x)。将合并的 有机相干燥，过滤，浓缩。 将残渣进行柱色谱法 ( 硅胶，庚烷 / 乙酸乙酯 9 ∶ 1/4 ∶ 1)， 获 得 2- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 - 乙 氧 基 )- 喹 啉， 为 无 色 油 (0.12g，30 ％ )。 MS ：m/e ＝ 238.8(M+H+)。
步骤 B ：将 2- 氯 -5-(2- 甲氧基 - 乙氧基 )- 喹啉 (100mg，0.35mmol) 和 2- 甲 氧基苄胺 (144mg，1.05mmol) 在 150℃的密封管中搅拌 16 小时。 将反应混合物通过硅 胶快速色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 100 ∶ 0 → 80 ∶ 20 梯度 ) 纯化。 获得 5-(4- 氟苯甲 氧基 )- 喹啉 -2- 基 -(2- 甲氧基 - 苄基 )- 胺，为黄色油 (57mg，42 ％ )， MS ：m/e ＝339.3(M+H+)。
实施例 29 ：(2- 甲氧基 - 苄基 )-(5- 甲氧基 - 喹啉 -2- 基 )- 胺
依照实施例 1 的通用方法、由 5- 甲氧基 -2- 氯喹啉 (CAS-RN ：160893-07-2) 和 2- 甲氧基苄胺制备标题化合物， MS ：m/e ＝ 295.4(M+H+)。
实施例 30 ：(2- 甲氧基 - 苄基 )-[5-(2- 甲基硫烷基 - 乙氧基 )- 喹啉 -2- 基 ]- 胺
步骤 A ：依照实施例 3 步骤 A 的通用方法、由 5- 碘 -2- 氯喹啉 (CAS-RN ： 455955-26-7) 和 2- 甲氧基苄胺制备 (5- 碘 - 喹啉 -2- 基 )-(2- 甲氧基 - 苄基 )- 胺，MS ： m/e ＝ 391.4(M+H+)。
步 骤 B ：将 (5- 碘 - 喹 啉 -2- 基 )-(2- 甲 氧 基 - 苄 基 )- 胺 (0.3g，1.0m mol) 溶于甲苯 (2mL) 中。 加入 2- 羟基乙基 - 甲基硫醚 (130μL，2.0mmol)、 CuI(15mg， 0.1mmol)、菲咯啉 (28mg，0.2mmol) 和碳酸铯 (0.5g，2.0mmol) 后，将反应混合物加热 至 100℃达 72 小时。 然后加入水，用甲苯萃取混合物两次。 用硫酸钠干燥合并的有机 相，蒸发。 将残渣进行柱色谱法 ( 硅胶 ；庚烷 / 乙酸乙酯 10 ∶ 0 → 3 ∶ 2)，获得标题 化合物 (75mg，26％ )，为褐色油 ；MS ：m/e ＝ 355.6(M+H+)。
实施例 31 ：N- 羟基 -2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 - 甲脒
步骤 A ：如实施例 3 步骤 A 中所述，由 5- 碘 -2- 氯喹啉 (CAS 455955-26-7) 和 5- 甲基 -2- 呋喃甲胺制备 (5- 碘 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺， MS(ISP) ：m/e ＝ 365.0(M+H+)。
步骤 B ：将 (5- 碘 - 喹啉 -2- 基 )-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 胺 ( 实施例 50 步骤 A)(500mg，1.37mmol)、氰化锌 (177mg，1.5mmol) 和四 -( 三苯基膦 )- 钯 (159mg， 0.14mmol) 在二甲基甲酰胺 (5mL) 中的搅拌溶液在微波反应器中于 160℃加热 15 分钟。 将反应混合物倒入水 (15mL) 中，用乙酸乙酯萃取 (2×10mL)。 用盐水 (10mL) 洗涤合 并的有机层，干燥 (MgSO4)，蒸发。 粗产物通过硅胶快速色谱法 ( 乙酸乙酯 / 庚烷 ) 纯 化，获得 2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹啉 -5- 甲腈，为浅褐色固体 (346mg， 91％ )。 M.p.102℃ ；MS(ISN) ：m/e ＝ 262.0(M-H-)。
步骤 C ：如实施例 32 步骤 C 中所述，由 2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨 基 ]- 喹啉 -5- 甲腈和盐酸羟胺制备 N- 羟基 -2-[(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 氨基 ]- 喹 啉 - 甲脒，白色泡沫 ；MS(ISP) ：m/e ＝ 297.3(M+H+)。
实施例 32 ：N- 羟基 -2-(2- 甲氧基 - 苄基氨基 )- 喹啉 -5- 甲脒
步骤 A ：如实施例 3 步骤 A 中所述，由 5- 碘 -2- 氯喹啉 (CAS 455955-26-7) 和 2- 甲氧基苄胺制备 (5- 碘 - 喹啉 -2- 基 )-(2- 甲氧基 - 苄基 )- 胺，浅褐色油 ；MS(ISP) ： m/e ＝ 391.0(M+H+)。
步骤 B ：如实施例 31 步骤 A 中所述，由 (5- 碘 - 喹啉 -2- 基 )-(2- 甲氧基 - 苄 基 )- 胺制备 2-(2- 甲氧基 - 苄基氨基 )- 喹啉 -5- 甲腈，浅黄色固体 ；MS(ISN) ：m/e ＝ 288.3(M-H-) ；m.p.133℃。
步 骤 C ：将 2-(2- 甲 氧 基 - 苄 基 氨 基 )- 喹 啉 -5- 甲 腈 ( 实 施 例 136 步 骤 B) (289mg，1.0mmol)、盐酸羟胺 (257mg，3.7mmol) 和碳酸钠 (212mg，2.0mmol) 在乙醇 (4mL) 和水 (4mL) 中的搅拌溶液在回流条件下加热 17 小时，加入水 (5mL)，过滤收集 沉淀，用水和庚烷洗涤，干燥，得到粗产物固体，其通过结晶 ( 乙醚 / 甲醇 ) 进一步纯化，得到 N- 羟基 -2-(2- 甲氧基 - 苄基氨基 )- 喹啉 -5- 甲脒，为灰白色固体 (290mg， 90％ )。 MS(ISP) ：m/e ＝ 323.2(M+H+) ；m.p.161℃。24