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吡啶/甲硼烷配合物
发明领域
本发明涉及新型取代吡啶/甲硼烷配合物，一种合成该新型取代吡啶/甲硼烷配合物的方法，包含该新型取代吡啶/甲硼烷配合物的溶液以及一种将该新型取代吡啶/甲硼烷配合物用于有机反应的方法。
发明背景
乙硼烷(B₂H₆)是非常容易水解和氧化的有毒且自燃气体。它必须以最大的小心处理并且必须在低于-20℃的温度下运输和储存。为了降低乙硼烷的危害，总是将甲硼烷(BH₃)与供体分子如醚类、硫化物、胺类和膦的配合物用于有机反应，尤其用于官能基团的还原和与链烯烃和炔烃的硼氢化反应。由该甲硼烷配合物还原的官能基团包括醛、酮、内酯、环氧化物、酯、酰胺、肟、亚胺和腈基团。
最常用的甲硼烷源是甲硼烷-THF配合物的四氢呋喃(THF)溶液，其通常以1mol/l的浓度市售。然而，甲硼烷-THF配合物易于通过四氢呋喃环的醚裂解而热分解，产生作为分解产物的丁氧基硼烷并最终产生硼酸三丁酯。根据US 6,048,985，甲硼烷-THF配合物在THF溶液中的储存稳定性在低温下显著增加，甚至对于更高浓度的溶液也如此。
存在含其他配合剂的甲硼烷试剂，但它们具有固有缺点。例如，硫化物/甲硼烷是高度浓缩的，但它们的商业应用由于强烈臭味而受限制。许多含脂族和芳族胺的甲硼烷配合物是已知的，但它们的反应性通常不足以还原特殊官能基团。此外，该类配合剂有时难以从反应混合物中除去且所需产物的分离可能费劲。
吡啶形成对水分不敏感且对在质子性介质中的还原性胺化和还原非常有用的胺/甲硼烷。吡啶/甲硼烷有市售且通常用于乙酸中以增加该甲硼烷的反应性。不幸的是，它是热不稳定的且必须保持在低于54℃的温度下以避免经由硼氢化/聚合过程的分解。其在环境温度下的储存期限仅为6个月。吡啶、2-正丙基吡啶、3-甲基吡啶、3-乙基吡啶和4-乙基吡啶的甲硼烷配合物为在蒸馏时剧烈分解的液体(Mooney E.F.等，J.Inorg.Nucl.Chem1968，30，第1439页)。2-甲基吡啶/甲硼烷(熔点50℃)、2-乙基吡啶/甲硼烷(熔点50-51℃)、2，6-二甲基吡啶/甲硼烷(熔点106-107℃)和2，4，6-三甲基吡啶/甲硼烷(熔点99-100℃)已经作为固体分离。
显而易见的是配合剂的性质强烈影响甲硼烷试剂的稳定性和反应性以及反应可以运行的条件和后处理程序。
因此，希望开发具有改进的稳定性和反应性的新型甲硼烷试剂以及使用它们的方法，以补充可用甲硼烷试剂的范围并对使用甲硼烷试剂的有机转化实现更好的效率。
发明概述
本发明提供了包含取代吡啶作为配合剂的新型甲硼烷配合物及其溶液。本发明的另一目的是开发一种合成这些新型甲硼烷配合物的方法。本发明的再一目的是开发将新型甲硼烷配合物用于有机反应的方法。
因此，发现了式(1)的新型甲硼烷配合物：

其中R¹和R²相互独立地代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基-C₁-C₈烷基或卤素，条件是当R²位于吡啶环的4-或6-位时R¹和R²不同时为甲基。
此外，发现了一种合成式(1)的新型甲硼烷配合物的方法，包括使甲硼烷源与相应的取代吡啶反应的步骤。
本发明的另一实施方案是包含至少一种式(1)的新型甲硼烷配合物和至少一种溶剂的溶液。
本发明的新型甲硼烷配合物可以用于大量有机转化。实例是官能基团的还原和与链烯烃和炔烃的硼氢化反应。被该类甲硼烷配合物还原的官能基团例如可以包括醛、酮、内酯、环氧化物、酯、酰胺、肟、亚胺和腈基团。

附图简述
图1说明了在甲醇中的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷在几天内的稳定性。
发明详述
本发明的新型取代吡啶/甲硼烷配合物具有通式(1)的化学结构：

其中R¹和R²相互独立地代表C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基-C₁-C₈烷基或卤素，条件是当R²位于吡啶环的4-或6-位时R¹和R²不同时为甲基。
本文所用的术语“C₁-C₈烷基”表示包含1-8个碳原子的支化或未支化饱和烃基。实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基、正庚基、2-乙基己基和正辛基。
术语“C₁-C₈烷氧基”表示衍生于含有1-8个碳原子的支化或未支化脂族一元醇的基团。实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和正戊氧基。
术语“C₁-C₈烷氧基-C₁-C₈烷基”表示如上所定义的C₁-C₈烷基，其中一个氢原子被如上所定义的C₁-C₈烷氧基代替。实例是甲氧基甲基(-CH₂OCH₃)、乙氧基甲基(-CH₂OCH₂CH₃)和2-甲氧基乙基(-CH₂CH₂OCH₃)。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的一个优选实施方案中，该新型甲硼烷配合物具有根据通式(1)的化学结构，其中基团R²键于吡啶环的5位。
最优选其中该新型甲硼烷配合物具有根据通式(1)的化学结构的本发明实施方案，其中基团R¹为甲基并且R²键于吡啶环的5位且为乙基。
本发明的另一实施方案是一种合成式(1)的新型甲硼烷配合物的方法，包括使甲硼烷源与相应的取代吡啶反应的步骤。所用甲硼烷源可以是乙硼烷或任何其他含甲硼烷的试剂或产生甲硼烷的反应体系，它们已经用于通过类似方法合成其他甲硼烷配合物。例如，本发明方法可以包括由硼氢化钠和三氟化硼在相应的配合剂存在下就地产生甲硼烷(参见A.Pelter，K.Smith，H.C.Brown，“甲硼烷试剂”，第421-422页，Academic Press 1988)。
根据本发明，取代吡啶例如可以为2，3-二甲基吡啶，2，5-二甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、3-乙基-2-甲基吡啶、2，5-二乙基吡啶、5-丙基-2-甲基吡啶、4-丙基-2-甲基吡啶、5-异丙基-2-甲基吡啶、5-叔丁基-2-甲基吡啶、5-正己基-2-甲基吡啶、4-异丁基-2-甲基吡啶、2，4-二丙基吡啶、5-甲氧基甲基-2-甲基吡啶或5-乙氧基甲基-2-甲基吡啶。优选取代基R¹和R²在2-和5-位的吡啶，最优选5-乙基-2-甲基吡啶。
本发明的新型甲硼烷配合物的另一合成包括将相应的取代吡啶加入甲硼烷-四氢呋喃配合物在四氢呋喃中的溶液中。优选本发明的新型甲硼烷配合物通过将气态乙硼烷直接加入相应的取代吡啶中而以高纯度制备。为了允许用于该反应，可以使乙硼烷与相应的取代吡啶通过任何方法接触，包括其就地形成，例如由碱金属硼氢化物就地形成。在该合成中，一当量乙硼烷和两当量的取代吡啶之间发生化学计量反应而产生两当量该新型甲硼烷配合物(1)。由于一些本发明的新型甲硼烷配合物在环境温度下为液体(例如5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷)，处理容易且可以在带搅拌的常见反应器中通过将乙硼烷加入纯净的取代吡啶中而实现有效的大规模合成。
然而，取代吡啶可以相对于乙硼烷过量存在并且因此可以同时用作甲硼烷的配合剂和新形成的甲硼烷配合物的溶剂。当然也可以存在一种或多种对甲硼烷的配合能力比取代吡啶差的其他溶剂。
本发明的另一实施方案因此是包含至少一种新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)和至少一种溶剂的溶液。对本发明溶液合适的溶剂与甲硼烷配合物(1)的相应的取代吡啶至少部分溶混且对甲硼烷呈惰性，例如醚类如乙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，硫化物如甲硫醚或1，6-噻噁烷或烃类如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲苯或二甲苯。对该与取代吡啶的新型配合物(1)的溶液而言优选的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲硫醚、1，6-噻噁烷、甲苯、己烷或环己烷，最优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、己烷或环己烷。
本发明的溶液通常以0.05-6.5mol/l，优选0.3-3mol/l，更优选0.5-2mol/l的浓度含有式(1)的新型甲硼烷配合物。
本发明的溶液可以直接用于其他反应或者可以通过蒸发溶剂而以纯净形式分离甲硼烷配合物。
考虑到该新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)的温和反应性，甚至可以制备具有质子性溶剂的溶液且该溶液可以稳定合理的时间期限。因此，反应可以在含有水，醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇或酸类如甲酸或乙酸的质子性环境中进行。例如，图1说明在甲醇中的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷在几天内的稳定性。
众所周知的是甲硼烷配合物倾于发生热分解。因此，该新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)的储存稳定性特别受关注。在各种条件(0和20℃)下进行的储存期限研究表明例如5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷并不随时间损失甲硼烷含量且不变粘。
由于这些甲硼烷的高内能，已经通过差示扫描量热法(DSC)研究了某些本发明的新型甲硼烷配合物在热降解中的能量释放并与市售胺-甲硼烷配合物的数据进行比较。DSC为可以用于检测潜在危险反应和热分解的快速筛选试验。结果总结于表1中。
表1：对胺/甲硼烷配合物的数据

  胺名称  起始温度^a(℃)  释放的能量(J/g)  5-乙基-2-甲基吡啶(60％，在THF中)  188  -361  5-乙基-2-甲基吡啶(来自甲苯的纯净物)  202  -570  5-乙基-2-甲基吡啶(来自甲苯的纯净物)  192^b  -497^b  5-乙基-2-甲基吡啶(91％，在EMP中)  199  -512  5-乙基-2-甲基吡啶(98％)  205  -600  2-甲基吡啶(对比)  186  -823  2，3-二甲基吡啶  198  -600  2，6-二甲基吡啶(对比)  215  -582  N，N-二乙基苯胺(2个结果)(对比)  115  204  -13  -35  N，N-二乙基苯胺(3个结果)(对比)  ^b90，  140，  345  -10  -180  -300  吡啶(93％吡啶/甲硼烷，7％吡啶)(2个  结果)(对比)  160，  230  -660  -225
吡啶(95％吡啶/甲硼烷，5％吡啶)(2个结果)(对比) b95， 340  -970  -190
^a升温度速率4K/min。^b升温速率2-5K/min
测量的值并不是固有性能，而是取决于仪器的灵敏度、扫描速率和材料量(B.Venugopal，Chemical processing，2002年3月，第51页)。材料质量的不同也有影响，即若含有溶剂，则通常释放更少能量。然而，可以比较化合物和混合物的相对热风险。由表1的数据可见该新型5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷与吡啶/甲硼烷和2-甲基吡啶/甲硼烷相比具有更高起始温度并在分解时释放更少能量。
对5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷(纯度为95％，含5％5-乙基-2-甲基吡啶)在150℃下的等温DSC表明在该温度下140分钟后出现放热。放热量显示能量释放为-374J/g，这低于在动态DSC中测定的值。另一等温DSC在125℃下进行，结果在3000分钟内也没有出现任何热行为，但在等温扫描结束之后的动态扫描在180℃下显示出一个起始点且释放的能量仅为-113J/g。该更低的能量释放仅为对5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷所预计的能量的约20％，因此5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷在加热期间必定发生了一定分解。最后，在55℃下4500分钟的等温DSC没有显示出热行为且随后的动态扫描在199℃的起始温度下显示出-658J/g的预计能量释放。与不能保持在55℃的吡啶/甲硼烷相比，5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷更为热稳定。
本发明进一步提供了一种将新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)用于有机反应的方法。该方法包括使甲硼烷配合物与底物在反应容器中接触的步骤。对于大多数芳族胺/硼烷，预计该反应要求热以使甲硼烷与胺解离。优选防止最终放出的气态乙硼烷从反应容器逃逸，即反应容器应装备回压调节阀并维持在适当高于大气压力的压力下。
根据本发明可以使用新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)的有机反应尤其包括官能基团的还原、与链烯烃和炔烃的硼氢化反应以及醛或酮与伯或仲胺的还原性胺化。在使用新型甲硼烷/醚配合物的还原反应中使用的合适底物包括具有醛、酮、肟、亚胺、腈或羧酸基团的有机化合物。
新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)对有机官能基团的反应性预计与吡啶/甲硼烷和2-甲基吡啶/甲硼烷平行(参见Yorka，K.V.；Truett，M.L.；Johnson，W.S.，J.Org.Chem.1962，27，4580；Bomann，M.D.；Guch，I.C.；DiMare，M.，J.Org.Chem.1995，60，5995；Pelter，A.P.；Rosser，R.M.；Mills，S.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1984，717)。由于甲硼烷与芳族胺的氮具有强相互作用，有机官能基团的还原得益于酸或路易斯酸(例如乙酸或乙醚合三氟化硼；见Brown，H.C.；Murray，L.T.Inorg.Chem.1984，23，第2746页及随后各页，对于在乙酸中的2，6-二甲基吡啶/甲硼烷和2-甲基吡啶/甲硼烷的反应)的存在。正如可由实施例7和8见到的那样，要求热来将甲硼烷与5-乙基-2-甲基吡啶解离并诱发1-辛烯的硼氢化。在乙酸存在下，该反应快得多且在更低温度下发生(见实施例9)。
在竞争反应性研究中通过使等摩尔量的苯甲醛和苯乙酮与5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷反应(相对于1当量苯甲醛为1当量甲硼烷氢化物，见实施例10)而研究该新型取代吡啶/甲硼烷配合物(1)在还原反应中的化学选择性。该反应立即进行且放热，由此使反应温度达到70℃。苯甲醛的还原比酮快得多，导致苄醇与苯乙醇的比例为91∶9。在混合的羰基底物中，37％被还原，而63％保持未被还原(预计值为50％)，这表明三个可用氢原子中有两个在这些条件下用于还原。常见的是使用甲硼烷的羰基还原通常在三个甲硼烷氢原子中的两个已经反应时停止，这是由于形成的二烷氧基甲硼烷[(RO)₂BH]物种的反应性差。
下列实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例
甲硼烷浓度通过两种方法测量：根据Jeffery，G.H.，Bassett，J.，Mendham，J.，Denney，R.C.，Vogel’s Textbook of Quantitative ChemicalAnalysis，第5版(New York：John Wiley and Sons Inc，1989)，第384-386页所述的方法的甲硼烷的碘酸盐滴定以及在740℃下与碳酸盐(碳酸钠和碳酸钾的1∶1混合物)进行硼熔合，然后将样品溶于浓盐酸中并在甘露糖醇存在下用氢氧化钠滴定(Brown，H.C.，经由硼烷的有机合成，第1卷(NewYork：John Wiley and Sons Inc，1975)，第244页和Jeffery，G.H.，Bassett，J.，Mendham，J.，Denney，R.C.，Vogel’s Textbook of Quantitative ChemicalAnalysis，第5版(New York：John Wiley and Sons Inc，1989)，第299-300页)。
实施例1：由甲硼烷-THF配合物制备5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷
在4℃下将甲硼烷-THF配合物(20ml 1M溶液)滴加到5-乙基-2-甲基吡啶(2.4g，20mmol)在THF(10ml)中的溶液中。溶液温度在甲硼烷加料过程中升高3℃。溶液的¹¹B NMR光谱显示δ＝-13.2(¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)的四重峰。溶液的DSC具有起始温度为209℃且能量释放为-30J/g的放热行为。
在真空和40℃下汽提出THF而留下棕色液体，其仍含有约40％THF和约60％5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷。
实施例2：由甲硼烷-THF配合物制备2，3-二甲基吡啶/甲硼烷
在4℃下将甲硼烷-THF配合物(10ml 1M溶液)滴加到2，3-二甲基吡啶(1.07g，10mmol)在THF(10ml)中的溶液中。溶液温度在甲硼烷加料过程中升高3℃。溶液的¹¹B NMR光谱显示δ＝-12.5(¹J(¹¹B¹H)＝96Hz)的四重峰。溶液的DSC具有起始温度为225℃且能量释放为-23J/g的放热行为。
在真空和30-35℃下汽提出THF而留下2，3-二甲基吡啶/甲硼烷绒状结晶固体，熔点为120℃。
实施例3：在溶剂存在下由乙硼烷制备5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷
将乙硼烷(1.4g)加入5-乙基-2-甲基吡啶(12.1g)在甲苯(50ml)中的溶液中，形成5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷的2M溶液。溶液温度在硼烷加料过程中升高4℃。¹¹B NMR光谱显示δ＝-13.3ppm(¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)的四重峰。溶液的DSC具有212℃的起始温度且能量释放为-152J/g。在真空下从30ml(27.4g)溶液除去溶剂，留下液态产物(6.4g，90％产率)。¹H NMR显示存在痕量甲苯(＜0.5％)。
实施例4：在无溶剂存在下由乙硼烷制备5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷
在由冰浴冷却的瓶中将乙硼烷(4.9g，177mmol)加入纯净5-乙基-2-甲基吡啶(45.95g，379mmol)中。4小时的加料放热。产物的甲硼烷碘酸盐滴定显示91.4％的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷，这稍微小于基于乙硼烷加入量的预期值(92.5％)。硼熔合方法显示纯度为91％。产物密度在25℃下为0.909g/ml。在20℃下测得粘度为6.6厘沲。
实施例5：制备5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷
在处于冰浴中的瓶中将乙硼烷(21.2g，766mmol)加入纯净5-乙基-2-甲基吡啶(182.3g，1.504mmol)中。2.5小时的加料放热，使温度升至6℃。产物的甲硼烷碘酸盐滴定显示93.9％的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷。硼熔合所得值与乙硼烷的加入量一致，为98.9％。溶液的¹¹B NMR光谱显示δ＝-13.2(¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)的四重峰。¹H NMR数据(C₆D₆)：δ0.70(t，3H，J＝7.6Hz)，1.92(q，2H，J＝7.6Hz)，2.51(s，3H)，3.4(q，3H，¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)，6.42(d，1H，J＝7.8Hz)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(s，1H)；¹³C NMR(C₆D₆)：δ14.5，21.9，25.2，126.2，138.3，148.1，154.7，一个峰可能由于信号重叠而消失；¹³C NMR(CDCl₃)：δ15.1，22.2，25.8，127.0，139.0，139.7，148.0，155.0；IR(纯净，在0.025cm池中)B-H伸缩2250-2400cm^-1。密度在23℃下为0.900g/ml。在20℃下测得粘度为7.2厘沲。
实施例6：制备5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷(在环境温度下加入乙硼烷)
在环境温度下在瓶中将乙硼烷(50g，1.81mol)加入纯5-乙基-2-甲基吡啶(461.9g，3.81mol，Lonza)中。在2小时43分钟的乙硼烷加料过程中温度由20℃升至26℃。甲硼烷碘酸盐滴定显示91.9％。硼熔合分析方法得到对乙硼烷的加入量所预期的值，即95.8％。溶液的¹¹B NMR光谱显示δ＝-13.2(¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)的四重峰。密度在20℃下为0.917g/ml。在20℃下测得粘度为6.9厘沲。¹H NMR(C₆D₆)：δ0.70(t，3H，J＝7.6Hz)，1.92(q，2H，J＝7.6Hz)，2.51(s，3H)，3.4(q，3H，¹J(¹¹B¹H)＝98Hz)，6.42(d，1H，J＝7.8Hz)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(s，1H)。由于4-5％的游离胺而还在¹H NMR光谱中发现非常小的峰。
实施例7：5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷与1-辛烯(1∶1)的反应
5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷与1-辛烯(BH₃与链烯烃的摩尔比为1∶1)在甲苯中的反应在70℃下在24小时内进行到有限程度。在将样品加热到70℃并保持24小时后，基于¹¹B NMR光谱，6％的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷已经反应。观察到二烷基甲硼烷产物，这对应于14％的1-辛烯发生反应。
实施例8：5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷与1-辛烯(1∶3)的反应
5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷与3当量在甲苯中的1-辛烯(1M)在45℃下在20小时内不发生反应。在将样品加热到70℃并保持24小时后，45％的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷发生反应，得到6％三辛基甲硼烷和39％二辛基烷氧基甲硼烷。1-辛烯的反应百分数为45％。
实施例9：在乙酸存在下1-辛烯的硼氢化
在氮气下在烧瓶中1-辛烯(3.36g，30mmol)和乙酸(0.6g，10mmol)混合。在室温下经由注射器加入5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷(1.35g，10mmol)。没有观察到放热且在室温下1小时后没有发生反应，这由¹¹B NMR光谱仪监测。将该混合物加热到70℃并在70℃下继续监测1小时、3小时和21小时。在1小时(70℃)后消耗掉50％的5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷并且在21小时后完全消耗，在质子化该烷基甲硼烷后得到63％三酰基甲硼烷(2.7ppm)、32％二酰基辛基甲硼烷(18ppm)和4％二辛基酰基甲硼烷(31ppm)。1-辛烯被还原成辛烷。
实施例10：羰基还原竞争试验
在氮气下在烧瓶中合并苯甲醛(1.6g，15mmol)、苯乙酮(1.8g，15mmol)和乙酸(0.3g，5mmol)。在室温下在5分钟内经由注射器加入5-乙基-2-甲基吡啶/甲硼烷(0.7g，5mmol)。在加料结束后反应混合物温度达到70℃。立即使用冰水浴以降低温度。¹H NMR光谱显示该反应完全，得到的苄醇与苯乙醇之比为91∶9。在合并的羰基底物中，37％被还原且63％保持未被还原。¹¹B NMR光谱显示77％硼酸酯(还原的羰基产物)和22％(0-2ppm合并物种)与硼酸酯产物配位的胺。
所有上述参考文献由于所有有用的目的而全部引入作为参考。
尽管说明和描述了体现本发明的某些特定结构，但对本领域熟练技术人员而言可以在不背离本发明要旨和范围的情况下对各部分进行各种改变和重排并且这同样不限于本文所说明和描述的特定形式。