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1、(10)申请公布号 CN 104326974 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104326974 A (21)申请号 201410635668.3 (22)申请日 2014.11.02 C07D 213/74(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (71)申请人 浙江医药高等专科学校 地址 315100 浙江省宁波市高教园区 ( 南 区 ) 鄞县大道东段 888 号 (72)发明人 郭章华 (54) 发明名称 4-吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途 (57) 摘要 本发明涉及与血栓性疾病相关的药物领 域。具体而言， 本发明涉及一种式 (I) 结构的 含 。
2、4- 吡啶基的反式环己烷酰胺结构的 PAR-1 拮 抗剂、 及在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104326974 A CN 104326974 A 1/1 页 2 1. 具有式 I 结构的化合物及其药学上可以接受的盐， 2. 制备权利要求 1 所述化合物的方法， 化合物 II 和化合物 III 在缩合剂存在下反应， 得到产物 I。 3. 制备权利要求 2 所述化合物的方法， 所述缩合剂选自 DCC(N， N - 二环己。
3、基碳化二 亚胺 )、 EDC(N- 乙基 -N - 二甲胺基碳化二亚胺 )、 CDI( 羰基二咪唑 )。 4. 权利要求 1 所述化合物及其药学上可以接受的盐在制备治疗血栓性药物方面的用 途。 权 利 要 求 书 CN 104326974 A 2 1/4 页 3 4- 吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途 技术领域 0001 本发明涉及与血栓疾病相关的药物领域。具体而言， 本发明涉及对血栓性疾病有 治疗作用的一种含4-吡啶基的反式环己烷酰胺结构的PAR-1拮抗剂、 及在制备治疗血栓性 疾病药物中的应用。 背景技术 0002 蛋白酶激活受体 1(Protease Activated Accept。
4、or-1， PAR-1) 是最近发现的抗血 小板类抗血栓药物的新靶点。蛋白酶激活受体 1 又叫凝血酶受体， 凝血酶被凝血连锁激活 后通过 PAR-1 受体作用于血小板从而激活血小板， 引起血小板聚集从而引起血栓和凝血。 PAR-1 引起的血栓中富含血小板成分， 是动脉血栓的主要成因。PAR-1 拮抗剂能阻断凝血 酶激活血小板， 从而阻断动脉血栓形成， 可以用于治疗急性冠状动脉疾病 (Acute Coronary Syndrome)。已经有几个 PAR-1 抑制剂处于临床研究 (Chackalamannil S.， Thrombin Receptor(Protease Activated Rec。
5、eptor-1)Antagonists as Potent Antithrombotic Agents with Strong Antiplatelet Effects， J.Med.Chem.， 2006， 49(18)， 5389-5403)。 0003 传统的用于防治血栓性疾病的药物分为三类。第一类是抗凝血类， 分为直接凝血 酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂， 该类药物通过作用于凝血连锁的不同环节来抑制血栓形 成， 具有抑制各种血栓形成的作用， 如维生素K拮抗剂和Xa因子抑制剂等 ； 第二类是抗血小 板类， 如 COX-1 抑制剂和 ADP 受体拮抗剂等， 该类药物主要用于防治动脉血栓 ； 第。
6、三类是纤 维蛋白溶解剂， 主要用于溶解血液中形成的纤维蛋白。 0004 抗血小板药物多是传统的动脉血栓防治药物， 如氯吡格雷和阿司匹林等。这些药 物的缺点是出血风险比较大。而作为新发现的抗血小板类抗血栓药物的 PAR-1 拮抗剂， 则 具有较小的出血风险， 因此这类化合物可以作为治疗动脉血栓的很有前景的药物。 0005 本发明公开了一种式 (I) 结构的含 4- 吡啶基反式环己烷酰胺结构的 PAR-1 拮抗 剂， 它可以用于制备抗动脉血栓疾病的药物。 发明内容 0006 本发明的一个目的是提供一种一种式 (I) 结构的含 4- 吡啶基的反式环己烷酰胺 结构的化合物及其药学上可以接受的盐。 00。
7、07 本发明的再一个目的是提供含有通式 I 的化合物及其药学上可以接受的盐在治 疗动脉血栓方面的应用。 0008 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0009 本发明具有式 I 的化合物具有下述结构式 ： 0010 说 明 书 CN 104326974 A 3 2/4 页 4 0011 本发明所述式 I 化合物通过以下方法合成 ： 0012 0013 化合物 II 和化合物 III 在缩合剂存在下反应， 得到产物 I。所述缩合剂选自 DCC(N， N - 二环己基碳化二亚胺 )、 EDC(N- 乙基 -N - 二甲胺基碳化二亚胺 )、 CDI( 羰基 二咪唑 )。 0014 本发明所。
8、述式 I 化合物的药学上可接受的盐， 包括但是不限于与各种无机酸如盐 酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 氢溴酸等形成的盐， 也包括与各种有机酸如乙酸、 琥珀酸、 马来酸、 苹 果酸以及各种氨基酸等形成的盐。 0015 本发明所述式 I 化合物具有 PAR-1 的拮抗作用， 可作为有效成分用于制备抗血栓 方面的治疗药物。本发明所述式 I 化合物的活性是通过体外模型验证的。 0016 本发明的式 I 化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在 1mg-500mg/ 人范围内， 分为一次或数次给药。实际服用本发明式 I 化合物的剂量可由医生 根据有关的情况来决定。这些情况包括 ： 被治疗。
9、者的身体状态、 给药途径、 年龄、 体重、 对药 物的个体反应， 症状的严重程度等。 具体实施方式 0017 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是， 下述实施例仅是用于 说明， 而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 0018 实施例 1 本发明化合物 I 的制备 0019 0020 一只 100mL 圆底烧瓶中， 加入 1.84g(10mmol) 化合物 II、 1.62g(10mmol) 化合物 说 明 书 CN 104326974 A 4 3/4 页 5 III 和 20mL 干燥的 THF， 所得混。
10、合物在冰水浴冷却下搅拌， 加入 2.48g(12mmol)DCC 后， 继续 在室温下搅拌过夜。TLC 显示反应完成。 0021 反应混合物倾倒入冰水中， 搅拌， 用 50mL3 的二氯甲烷萃取， 合并萃取有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到的残余物柱层析纯 化， 得到产物 I， 黄白色固体， ESI-MS， m/z 330(M+H+)。 0022 实施例 2 对比化合物 I-2 的制备 0023 为进一步对比本化合物的药效， 本发明记载了下式对比化合物 I-2( 新化合物， 尚 未公开 ) 及其制备方法和药理数据 ： 0024 0025 其制备方法如。
11、下 ： 0026 0027 一只 100mL 圆底烧瓶中， 加入 1.84g(10mmol) 化合物 II、 1.26g(10mmol) 化合物 III-2 和 20mL 干燥的 THF， 所得混合物在冰水浴冷却下搅拌， 加入 2.48g(12mmol)DCC 后， 继 续在室温下搅拌过夜。TLC 显示反应完成。 0028 反应混合物倾倒入冰水中， 搅拌， 用 50mL3 的二氯甲烷萃取， 合并萃取有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到的残余物柱层析纯 化， 得到产物 I-2， 白色固体。ESI-MS， m/z 293(M+H+)。 0029 实施例 3。
12、 体外血小板聚集抑制试验 0030 在 96 孔板中， 在 TRAP( 凝血酶受体活化肽 ) 诱导的血小板聚集中进行物质的药理 学试验。注射器中预先加入 3.13的柠檬酸钠溶液， 然后抽入 20mL 健康志愿者的血液， 在 1500g 下离心 20 分钟， 将富含血小板的血浆 (PRP) 分离出来并以 1L PGE1 溶液 (500g/ mL的乙醇溶液)/mL PRP的量进行处理。 在室温下孵育5分钟后， 将其在1200g下离心20分 钟以除去白细胞。将不含白细胞的 PRP 以 5mL/ 份分批转移到 15mL 的 PP 管中， 并在 3600g 下离心使血小板沉淀。而后， 滗出上层血浆， 将。
13、得自 5mL PRP 的血小板沉淀重新混悬于 1mL Tyrode (120mM NaCl， 2.6mM KCl， 12mM NaHCO3， 0.39mM NaH2PO4， 10mM HEPES， 0.35 BSA， 5.5mM 葡萄糖， pH 7.4) 中， 并用 Tyrode 调节至 3105/L 的血小板计数。将 13mL 这 种细胞混悬液用 866L 的 10mM CaCl2溶液处理， 以每孔 120L 的量将其吸至 96 孔板中， 在 96 孔板的孔中已经提前加入了 15L 待测试物质。在室温下黑暗中孵育 30 分钟， 加入 说 明 书 CN 104326974 A 5 4/4 页 。
14、6 15L TRAP溶液(70-100M)作为激动剂， 在SpectraMax中37下振荡20分钟， 在650nm 下纪录动力学， 计算阴性对照 (tyrode/DMSO) 和阳性对照 (15L 激动剂 /DMSO) 的曲线下 面积， 并将差异定为 100。将待测试化合物以系列稀释物的形式吸移， 一式两份地进行测 定， 同样测定各物质浓度的 AUC， 计算与对照相比的 AUC 抑制。通过该抑制按照 4 参数 方程借助非线性回归分析计算 IC50值。下表给出了结果。 0031 0032 从上表可以看出， 本发明的化合物在血小板凝聚试验中均表现出抑制作用， 且就 药效而言， 本发明化合物 I 优于对比化合物 I-2。 说 明 书 CN 104326974 A 6 。