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1、(10)申请公布号 CN 104327075 A (43)申请公布日 2015.02.04 CN 104327075 A (21)申请号 201410522422.5 (22)申请日 2014.09.30 C07D 471/04(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 27/06(2006.01) A61P 21/04(2006.01) (71)申请人 广西中医药大学 地址 530213 广西壮族自治区南宁市青秀区 五合大道 13 号 (72)发明人 霍丽妮 陈睿 李培源 苏炜 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事。
2、务所 ( 普通合伙 ) 11369 代理人 靳浩 (54) 发明名称 一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其 制备方法和用途 (57) 摘要 本发明涉及一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类 衍生物及其制备方法和用途， 该衍生物的结构式 如下 ：其制备方法包括 ： 由邻溴苯 甲酸和8-氨基喹啉制备N-(喹啉基)邻氨基苯甲 酸， 将上述产物经三氯氧磷关环制得 9- 氯吡啶并 吖啶， 将其溶于乙醇中， 加入苄胺发生亲核取代反 应制备得目标产物。所述衍生物可作为乙酰胆碱 酯酶抑制剂， 用于治疗阿尔茨海默病和脑血管痴 呆等疾病。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人。
3、民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104327075 A CN 104327075 A 1/1 页 2 1. 一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物， 其特征在于 ： 所述化合物的化学名称为 9- 苄胺基吡啶并吖啶， 其结构式如式 I 所示 ： 2. 如权利要求 1 所述的一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法， 其特征在 于， 所述方法包括如下步骤 ： 1) 以邻溴苯甲酸和 8- 氨基喹啉为原料， 碳酸钾和铜粉为催化剂， 加入异戊醇作为溶 剂， 经乌尔曼反应得到式 II 所示化合物 N-( 喹啉基 ) 邻氨基苯甲酸 。
4、； 2) 式 II 所示化合物以三氯氧磷关环， 浓氨水处理后制得式 III 所示化合物 9- 氯吡啶 并吖啶 ； 3) 将式 III 所示化合物溶于溶剂中， 加入苄胺回流 2h， 冷却后， 抽滤重结晶即得式 I 所 示目标产物 9- 苄胺基吡啶并吖啶。 3. 如权利要求 2 所述的一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法， 其特征在 于， 步骤 3) 中所述溶剂可为乙醇、 甲醇、 乙腈、 氯仿中的一种。 4. 如权利要求 1 所述的一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物作为制备抑制乙酰胆碱 酯酶活性的药物中的用途， 其特征在于， 所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、 脑血管痴呆、 青光眼和。
5、重症肌无力疾病， 所述药物可以制成注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。 权 利 要 求 书 CN 104327075 A 2 1/5 页 3 一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用 途 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的 9- 氨基 取代吡啶并吖啶类衍生物及其制备方法和用途。 背景技术 0002 阿尔茨海默病 (Alzheimer Disease， AD)， 又称早老性痴呆， 是一种渐进性的神经 退化疾病， 表现为全面的认知障碍， 包括记忆、 定位、 判断和推理等方面。患者行为异常、 社 交受到障碍， 随着病情的加重。
6、， 甚至丧失独立生活的能力。由于 AD 病涉及多种病理过程， 使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法， 其发病机制是个很复杂、 多机制、 多因素的过 程。而乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase， AchE)， 又称胆碱水解酶 (acetylcholine hydrolase)， 其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱 (ACh)， 从而达到中止神经冲动的传递， 它是胆碱酯酶家族的主要成员， 它的选择性抑制剂 可应用于 AD 病的治疗。 0003 盐酸他克林又名四氢氨基吖啶， 是美国食品与药物管理局 (FDA) 批准的第一个用 于治疗阿尔茨海默病的。
7、胆碱脂酶抑制剂， 长期大剂量服用， 可使 25 -50的患者病情延 缓， 并能改善记忆力， 减轻淡漠、 抑郁等行为异常。具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的吖啶衍生 物用于 AD 病的治疗成为热点研究领域之一。经过大量研究， 目前获得 FDA 许可的用于治疗 AD 病的胆碱脂酶抑制剂除了他克林外， 也只有多奈哌齐、 利斯的明与加兰他敏。且以上四 种应用于临床的胆碱脂酶抑制剂大多存在半衰期短， 较严重的外周胆碱能系统副作用等缺 点， 不利于患者长期服用。因此开发新一类的乙酰胆碱酯酶抑制剂对于治疗 AD 病及丰富药 物市场具有深远的影响。 发明内容 0004 本发明在天然吖啶母核的基础上并接吡啶环， 提供一。
8、种 9- 氨基取代吡啶并吖啶 类衍生物及其制备方法和用途。 0005 本发明解决上述技术问题的技术方案如下 ： 0006 一种9-氨基取代吡啶并吖啶类衍生物， 其化学名称为9-苄胺基吡啶并吖啶， 其结 构式如式 I 所示 ： 0007 说 明 书 CN 104327075 A 3 2/5 页 4 0008 一种 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物的制备方法， 包括如下步骤 ： 0009 0010 1) 以邻溴苯甲酸和 8- 氨基喹啉为原料， 碳酸钾和铜粉为催化剂， 加入异戊醇作为 溶剂， 经乌尔曼反应得到式 II 所示化合物 N-( 喹啉基 ) 邻氨基苯甲酸 ； 0011 2) 式 II 所示化。
9、合物以三氯氧磷关环， 浓氨水处理后制得式 III 所示化合物 9- 氯 吡啶并吖啶 ； 0012 3)将式III所示化合物溶于溶剂中， 加入苄胺回流2h， 冷却后， 抽滤重结晶即得式 I 所示目标产物 9- 苄胺基吡啶并吖啶。 0013 其中， 步骤 3) 中所述所述溶剂可为乙醇、 甲醇、 乙腈、 氯仿中的一种。 0014 本发明制备的 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过 1HNMR 核磁共振谱、 快原子轰 击质谱、 熔点等测试后， 解析确证其化学结构为式 I 所示的化合物。 0015 本发明提供所述具有式 I 结构的 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物在制备抑制乙 酰胆碱酯酶活性的药物中的用。
10、途， 所述药物可用来治疗阿尔茨海默病、 脑血管痴呆、 青光眼 或重症肌无力疾病， 所述药物可以制成药学上的常见剂型， 包括注射剂、 片剂、 丸剂、 胶囊、 悬浮剂或乳剂。 0016 本发明制备的具有式 I 结构的 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过体外乙酰胆 碱酯酶抑制活性的测定， 证明所述 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物具有强的乙酰胆碱酯 酶抑制活性。本发明提供的化合物制备方法简单， 原料易得， 效果好， 为研究开发新的治疗 阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病药物提供了新的思路。 说 明 书 CN 104327075 A 4 3/5 页 5 具体实施方式 0017 下面结合具体实施例对本发明。
11、做进一步的说明， 但本发明并不局限于此。 0018 实施例 19- 苄胺基吡啶并吖啶的制备 0019 1) 在 250ml 三颈瓶中， 加入邻溴苯甲酸 5.20g(26mmol)、 8- 氨基喹啉 (34mmol)、 碳 酸钾 7.5g(36.2mmol) 和铜粉 0.3g(4.7mmol)， 再加入 30ml 异戊醇作为溶剂， 140回流搅 拌 2h。反应结束后， 减压蒸除溶剂， 所得残留物加 600ml 水， 80下反应 20min， 趁热过滤， 洗涤滤饼， 合并水层， 水层用浓盐酸酸化至 pH 2， 析出大量淡绿色沉淀， 抽滤， 所得固体用 氯仿重结晶， 得到化合物 N-( 喹啉基 ) 。
12、邻氨基苯甲酸 ( 式 II)， 产率 51 ； 0020 2) 在 100ml 圆底烧瓶中， 加入式 II 所示化合物 (18mol) 及 14.37ml 三氯氧磷， 于 15min 内油浴上将反应物加热至 85 90。当发生剧烈反应时， 立即撤去热浴。若反应过 于猛烈， 可用冷水冷却烧瓶， 待沸腾趋缓， 油浴温度升高至 135 140， 反应 2h。反应结束 后， 减压蒸除过量三氯氧磷， 剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、 碎冰和氯仿的混合物 中， 用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶， 30min 后不再有未溶解的固体物， 分离出氯仿层， 水层继 续用氯仿萃取， 合并氯仿提取液， 无水氯化钙干燥过。
13、夜， 过滤， 蒸除溶剂， 得到化合物 9- 氯 吡啶并吖啶 ( 式 III)， 产率 35 ； 0021 3) 在 100ml 圆底烧瓶中， 加入式 III 所示化合物 (2mmol) 及 50ml 无水乙醇， 回流 溶解后加入苄胺 (2mmol)， 反应 2h 后， 冷却至室温， 有黄色固体析出， 抽滤后重结晶得到目 标产物 ( 式 I)， 产率 58。 0022 实施例 2 本发明所述化合物的鉴定及分析 0023 按上述方法制得的 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物经过 1H NMR 核磁共振谱、 快 原子轰击质谱、 熔点等测试后， 解析确证其化学结构。 0024 理化性质如下 ： 0025。
14、 1) 外观 ： 淡黄色粉末 0026 2) 熔点 ： 201 204 0027 3) 分子量 ： 335.4 0028 4) 分子式 ： C23H17N3， 结构式如下式所示 ： 0029 0030 5) 快原子轰击质谱 (FAB-MS) ： m/z ： 336M+H+。 0031 6)1H NMR 核磁共振谱 ： 样品溶于氘代二甲基亚砜 (DMSO-d6) 中， 在 400MHz 下进 行测定， 所得谱图数据为 ： ： 8.81(d， 1H， J 8.4， -ArH)， 8.34(d， 1H， J 8.4， -ArH)， 8.24(t， J 9.3Hz， 2H， ArH)， 8.02(d，。
15、 J 8.9Hz， 2H， ArH)， 7.93 7.75(m， 1H， ArH)， 7.54(dd， J 9.5， 2.7Hz， 2H， ArH)， 7.36 7.47(m， 1H， -ArH)， 7.32(s， 1H， ArH)， 7.21(d， J 说 明 书 CN 104327075 A 5 4/5 页 6 8.9Hz， 2H， ArH)， 6.88(d， J 2.6Hz， 1H， ArH)， 4.68(s， 1H， -NH)， 4.01(m， 2H， -CH2). 0032 实施例 3 体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定 0033 应用 Ellman(Ellman， G.L. ； Cou。
16、rtney， K.D. ； Andres， V. ； et al.Biochem. Pharmacol.1961， 7， 88.) 的方法测试化合物对乙酰胆碱酯酶抑制的 IC50值。所有测试都是 用 Microplate reader ELX808TM 型酶标仪 ( 美国 BioTek 公司 )， 在 37条件下测定。数 据分析软件使用 Origin 软件进行数据处理， 使用氢溴酸加兰他敏作为对照品。 0034 实验方法 ： 0035 1) 抑制剂储备液的配制 ： 所测试的抑制剂配成 10mM 的 DMSO 溶液。 0036 2) 酶储备液的配制 ： 乙酰胆碱酯酶 ( 从电鳗中提取 ) 购自 。
17、Sigma 公司 ； 用 pH 8.0 的磷酸盐缓冲液分别配成 0.1mg/mL， 2mg/mL。 0037 3) 底物储备液的配制 ： 乙酰巯基胆碱 ( 乙酰胆碱酯酶底物 ) 购自 Sigma 公司 ； 用 pH 8.0 的磷酸盐缓冲液分别配成 2mg/mL， 4mg/mL。 0038 4) 显色剂储备液的配制 ： 显色剂 DTNB 购自 Sigma 公司 ； 用 pH 8.0 的磷酸盐缓 冲液配成 4mg/mL。 0039 5) 测试 ： 每次测试的体积都为 150L 的 pH 8.0 的磷酸盐缓冲液。往 96 孔酶 标板中加入 6L 显色剂储备液， 再分别加入 15L 不同浓度抑制剂溶液。
18、 ( 用 pH 8.0 磷 酸盐缓冲溶液稀释抑制剂储备液 )， 用 pH 8.0 磷酸盐缓冲溶液补齐至 139L， 然后加入 5L酶储备液， 在37的酶标仪中保温12min， 立即加入6L底物储备液， 混匀后立即测其 在 405nm 处一分钟吸光度变化 ( 斜率 Kt)。参比溶液为 pH 8.0 磷酸盐缓冲溶液， 测 其在 405nm 处一分钟吸光度变化 ( 斜率 K0)。根据抑制率计算公式 ： 0040 0041 求得所测化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的 IC50， 其结果如下表所示 ： 0042 0043 以上结果表明， 本发明所述 9- 氨基取代吡啶并吖啶类衍生物具有强的乙酰胆碱 酯酶抑制活性， 其所测 IC50值已接近 FDA 许可的氢溴酸加兰他敏。本发明提供的新一类乙 酰胆碱酯酶抑制剂， 为开发新的治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病药物提供了新的思 路。 0044 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明内容、 精神和范围内， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润 说 明 书 CN 104327075 A 6 5/5 页 7 饰也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 104327075 A 7 。