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1、10申请公布号CN101993439A43申请公布日20110330CN101993439ACN101993439A21申请号201010254731022申请日20090324200910119632920090324C07D411/04200601A61K31/513200601A61P31/1220060171申请人福建广生堂药业有限公司地址350003福建省福州市鼓楼区五四路158号环球广场32层72发明人陈国华康惠燕74专利代理机构北京华科联合专利事务所11130代理人王为54发明名称拉米夫定晶型及其制备方法57摘要本发明涉及拉米夫定晶型及其制备方法，本发明的拉米夫定IV晶型，使用C。
2、UKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射在9702、100202、112402、115202、128002、131002有特征峰。62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图6页CN101993442A1/1页21拉米夫定晶型，其特征在于，为拉米夫定IV晶型使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射在9702、100202、112402、115202、128002、131002有特征峰。2如权利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定IV晶型其红外测定数据如下IRKBRCM13340、3235、3075、2927、。
3、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、1108、1053、786其熔点如下DSC升温速度10/MIN在1195出现一个小的吸热熔融峰，在1765又出现一个尖锐的吸热熔融峰，具体X射线粉末衍射数据如下粉末X衍射CUKA辐射，本品的2角度、晶面间距A值和I/I0如下2DI/I02DI/I02DI/I0970091106181860047665552450036304271002088204201952045439100248003587132112407865638203804354074252803520142115207675028211404199248259。
4、403432036128006910319215604118331263203383322131006752723220004036926272203273429150605878038222603990429275403236124156805646935227603903824292403051725175805040730232403824338311802866124180204918627235803769969317802813421。3如权利要求1所述的拉米夫定晶型的制备方法，其特征在于，制备步骤如下拉米夫定，加入水和丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得白色粉末状晶体。4如权利。
5、要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下06G拉米夫定，加入2ML水，6ML丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得04G白色粉末状晶体。5含有权利要求1的拉米夫定晶型的药物组合物。权利要求书CN101993439ACN101993442A1/5页3拉米夫定晶型及其制备方法1、技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及拉米夫定新晶型及其制备方法。2、背景技术0002拉米夫定为已知化合物，英文名LAMIVUDINE又称3TC。拉米夫定的化学本质是核苷类似物，核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核。
6、酸链，从而使病毒的复制终止。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。0003近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。0004目前，已有对拉米夫定进行合成研究的文献。如中国专利1990年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为“有抗病毒性能的取代1，3氧硫杂烷的制备方法”的专利，该专利已于1996年授权，公告号为1033640C。1991年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为“1，3氧硫环戊烷核苷类似物的制备方法”的专利，该专利要求保护顺式拉米夫定的拆分方法，该。
7、专利于1997年授权，公告号为1036196C。1992年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为“非对映选择性合成核苷的方法”的专利，该专利已于1998年授权，公告号为1038591C，1994年加拿大生物化学药物公司在中国申请了发明名称为“用二环中间体的核苷类似物立体选择合成”的专利，公开号为1110479A。1995年格兰素公司在中国申请了发明名称为“核苷类似物的非对映选择合成”的专利，公开号为1149871。0005但上述文献没有说明拉米夫定的结晶形态。0006现有拉米夫定的原料产品，稳定性差，质量难以控制，制成成型的制剂困难。0007本发明意外的发现，将拉米夫定制备成某种新的结晶。
8、形式可使其稳定，为此，本发明提供两种拉米夫定的新晶型。3、发明内容0008本发明人对拉米夫定的晶型进行了大量系统的实验研究，得到了两种拉米夫定的新的晶型，即III型晶型和IV型晶型。0009本发明还提供了拉米夫定两种晶型的制备方法。0010本发明拉米夫定III晶型，使用CUKA辐射，以2角度表示的X射线粉末衍射在9502、10302、111402、130802有特征峰。0011其红外测定数据如下0012IRKBRCM13417，3359，3232，2925，1644，1613，1493，1403，1356，1289，1197，1108，1053，7860013其熔点如下说明书CN1019934。
9、39ACN101993442A2/5页40014DSC升温速度10/MIN在1219出现一个小的吸热熔融峰，在1763又出现一个尖锐的吸热熔融峰。0015具体X射线粉末衍射数据如下0016粉末X衍射CUKA辐射，本品的2角度、晶面间距D值和I/I0如下0017表100182DI/I02DI/I02DI/I095009302021192004618976248603578627103008581233196004525541252203528352111407936066199004457943256603462848130806763035201804396721264803363235155。
10、40569754320840425893927200327583416380540712121700409205928100317292317440508083122500394832629320304364017860496234122860388702130620291732818600476652823360380491003088028933271894046817532422036717273324026931260019精制方法05G拉米夫定，加入45ML甲醇，10ML丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得035G白色粉末状晶体。0020本发明拉米夫定IV晶型，使用CUKA辐射，以。
11、2角度表示的X射线粉末衍射在9702、100202、112402、115202、128002、131002有特征峰。0021其红外测定数据如下0022IRKBRCM13340、3235、3075、2927、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、1108、1053、7860023其熔点如下0024DSC升温速度10/MIN在1195出现一个小的吸热熔融峰，在1765又出现一个尖锐的吸热熔融峰。0025具体X射线粉末衍射数据如下0026粉末X衍射CUKA辐射，本品的2角度、晶面间距A值和I/I0如下0027表2说明书CN101993439ACN101993442A3。
12、/5页500282DI/I02DI/I02DI/I09700911061818600476655524500363042710020882042019520454391002480035871321124078656382038043540742528035201421152076750282114041992482594034320361280069103192156041183312632033833221310067527232200040369262722032734291506058780382226039904292754032361241568056469352276039038。
13、242924030517251758050407302324038243383118028661241802049186272358037699693178028134210029精制方法06G拉米夫定，加入2ML水，6ML丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得04G白色粉末状晶体。0030本发明人对拉米夫定两种晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温60、高湿925、强光照射4500LX，考察指标为考察指标为含量及有关杂质，并与上市拉米夫定作了比较。在各种条件下放置10天后，本发明拉米夫定两种晶型化学稳定性显著优于上市拉米夫定；0031表3稳定性考察00320033说明书CN1019934。
14、39ACN101993442A4/5页60034表4稳定性考察00350036本发明人惊异的发现本发明拉米夫定两种晶型具有良好稳定性，对于提高药品质量具有重要意义。另外，本发明拉米夫定晶型还具有结晶度高、粒度分布集中、产品流动性好、表面光洁等优点。4、附图说明0037图1是拉米夫定III晶型的红外光谱图；0038图2是拉米夫定III晶型的DSC差热分析图；0039图3是拉米夫定III晶型的X射线粉末衍射谱图；0040图4是拉米夫定IV晶型的红外光谱图；0041图5拉米夫定IV晶型的DSC差热分析图；0042图6是拉米夫定IV晶型的X射线粉末衍射谱图。5、具体实施方式0043以下通过实施例进一步。
15、的详细说明本发明。但不作为对本发明的限制。0044实施例1拉米夫定III晶型的制备0045制备方法05G拉米夫定，加入45ML甲醇，10ML丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得035G白色粉末状晶体。0046实施例2拉米夫定III晶型的制备0047取1G拉米夫定，加入8ML甲醇和20ML丙酮，搅拌，60加热1H，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0析晶12H，抽滤，50干燥2H，得073G白色粉末状晶体。0048实施例3拉米夫定IV晶型的制备说明书CN101993439ACN101993442A5/5页70049制备方法06G拉米夫定，加入2ML水，6ML丙酮，加热溶解，冷却析晶，抽滤，干燥得。
16、04G白色粉末状晶体。0050实施例4拉米夫定IV晶型的制备0051取12G拉米夫定，加入4ML水和12ML丙酮，搅拌，55加热1H，过滤，滤液静置，冷却至室温，再在0析晶10H，抽滤，50干燥2H，得09G白色粉末状晶体。说明书CN101993439ACN101993442A1/6页8图1说明书附图CN101993439ACN101993442A2/6页9图2说明书附图CN101993439ACN101993442A3/6页10图3说明书附图CN101993439ACN101993442A4/6页11图4说明书附图CN101993439ACN101993442A5/6页12图5说明书附图CN101993439ACN101993442A6/6页13图6说明书附图CN101993439A。