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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410655143.6 (22)申请日 2014.11.18 A61K 9/70(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人 段珍波 地址 050035 河北省石家庄市学苑路 23 号 东方城 5-1-102 (72)发明人 王国振 (54) 发明名称 一种利培酮口腔速溶膜剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种利。
2、 培酮口腔速溶膜剂及其制备方法， 所述口腔速溶 膜剂包括如下重量百分比的组分 ： 利培酮 0.1 10， 增溶剂 0.05 30， 高分子成膜材料 20 90， 增塑剂 0 40， 矫味剂 0 40， 其他辅 料 0 8。该种剂型给药不需用水送服， 能在口 腔中迅速融化、 避免精神分裂症患者在口腔中藏 药及吐药现象， 有助于提高患者用药依从性。 用该 发明的制备方法所制得剂型主药在增溶剂的作用 下起到很好促溶效果， 使主药含量均一， 主药溶出 迅速、 稳定性好， 且产品剂量准确， 并且口服口感 良好， 没有砂粒感， 在生产过程中无粉尘， 可解决 劳动保护和环境污染问题， 没有使用有机溶剂， 生。
3、 产安全性高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104434886 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104434886 A 1/1 页 2 1.利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 包括如下重量百分比的组分 ： 2.根据权利要求 1 所述的利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 所述增溶剂是指 d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 ； 所述高分了成膜材料选自羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙 烯吡咯烷酮、 海藻酸钠、 聚氧乙烯、 明胶、 虫胶、 阿拉伯胶中的一。
4、种或几种组合 ； 所述增塑剂选自甘油、 聚乙二醇、 丙二醇、 山梨醇中的一种或几种组合 ； 所述矫味剂选自甜味剂和 或芳香剂 ； 所述甜味剂选自蔗糖、 甘露醇、 葡聚糖、 三氯蔗糖和 或阿斯巴坦 ； 所述芳香剂选自按树油、 甜橙油、 溥荷油、 薄荷素油和 或薄荷醇 ； 所述的其他辅料、 包括色素、 抗氧化剂和 或防幅剂。 3.根据权利要求 2 所述的利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 包括如下重量百分比的组 分 ： 4.根据权利要求13任意一项所述的利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 能在水中快速 溶解、 分散。 5.根据权利要求 4 所述的利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 在 25水中 60 秒。
5、内能完全 溶解， 将主药利培酮分散开来。 6.根据权利要求 5 所述的利培酮口腔速溶膜， 其特征在于， 所述组分利培酮的平均粒 径在 10um 以下。 7.一种制备权利要求 1 6 任意一项所述利培酮口腔速溶膜的方法， 包括如下步骤 ： (1) 采用研磨、 过筛或气流粉碎等方法将利培酮粉碎， 平均粒径控制在 10um 以下 ； (2) 取 d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯加水， 加热到 40使溶解， d- 生育酚聚乙二 醇琥珀酸酯形成胶束， 将利培酮主药加入到上述溶液中， d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯结 构本身具有亲水基团， 在加上已形成胶束促使利培酮在水相中能够溶解， 加入高分子成膜 材料使完全。
6、溶胀， 然后得到刮涂用胶液。 (3) 加入矫味剂， 分散， 若溶液中产生气泡， 则在真空条件下放置或超声脱泡 ； (4) 将上述胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 干燥， 将膜剂从不锈钢薄膜板上剥离， 切割成 一定的尺寸后， 密封包装即得。 权 利 要 求 书 CN 104434886 A 2 1/6 页 3 一种利培酮口腔速溶膜剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学制药领域， 具体涉及一种利培酮口腔速溶膜剂及其制备方法。 技术背景 0002 利培酮是由比利时杨森制药公司研制开发的一种新型非典型抗精神病药物。 适用 于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神性状态的明显的阳性症状和明显的阴。
7、性 症状， 也可用于减轻于精神分裂症有关的情感状况， 如抑郁、 负罪感、 焦虑。 0003 利培酮临床常用的剂型为普通片剂、 胶囊剂、 口腔崩解片。 普通片剂和胶囊剂由于 难以下咽， 少儿人群和老年患者在服用这类剂型药品时， 不太适用， 在没有水的情况下也不 能方便患者服用。口腔崩解片虽然在一定程度上解决了上述问题， 但由于口腔崩解片易于 吸湿， 对生产、 包装、 贮存有较高要求， 另外有壶嘴的感觉。 0004 精神分裂症患者急性期时， 常常出现患者拒绝服药， 口腔中藏药及吐药最常见， 精 神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。因此， 片剂和胶囊剂这种剂型常常无法对患者发 挥作用， 对于精神分裂。
8、症患者应考虑使用易于使用的剂型。 0005 口腔速溶膜剂是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言， 口腔速溶膜 剂采用的是亲水性基质材料制成， 但利培酮在水中几乎不溶， 难以分散在亲水性溶液中。 专利 CN 101632651 B 中， 采用 70乙醇溶解了利培酮， 但在烘干过程中， 利培酮主药会发 生团聚现象， 影响主要的含量均匀度， 并且口服有砂粒感 ； 专利 CN 101632651 B 中， 采用 70乙醇溶解利培酮， 使用量大， 乙醇作为易燃易爆的有机溶剂， 给大生产带来一些不安全 因素。因此， 对于难溶性主药， 制备出含量均匀度好， 在水性基质中分散均匀的口腔速溶膜 制剂， 。
9、以及解决在烘干过程中主药分散团聚等问题是该类剂型亟需解决的技术问题。本专 利采用增溶剂 d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯特有亲水基团能对利培酮起到助溶的作用， d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯在水中形成胶束， 使得利培酮在水相中溶解度增大， 并且在 干燥过程中不会使利培酮主药发生团聚现象， 影响含量均匀度和砂粒感。另外 d- 生育 酚聚乙二醇琥珀酸酯在体内会在某些酶作用下生物降解， 不会对人体产生伤害。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是提供一种服用方便、 起效迅速、 便于保存、 性质稳定 的利培酮口腔速溶膜剂， 本发明还要提供利培酮口腔速溶膜剂的制备方法。 0007 本发明的利培酮口腔速。
10、溶膜剂， 包含如下组分 ： 0008 利培酮 0009 增溶剂 0010 高分子成膜材料 0011 增塑剂 0012 矫味剂 0013 所述增溶剂选自 d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。 说 明 书 CN 104434886 A 3 2/6 页 4 0014 所述高分了成膜材料包括羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 海藻酸钠、 聚氧乙烯、 明胶、 虫胶、 阿拉伯胶中的一种或几种组合 ； 0015 所述增塑剂选自甘油、 聚乙二醇、 丙二醇、 山梨醇中的一种或几种组合 ； 0016 所述矫味剂选自甜味剂和 或芳香剂 ； 0017 所述甜味剂选自蔗糖、 甘露醇、 。
11、葡聚糖、 三氯蔗糖和 或阿斯巴坦 ； 0018 所述芳香剂选自按树油、 甜橙油、 溥荷油、 薄荷素油和 或薄荷醇的。 0019 所述的利培酮口腔速溶膜剂， 还包括其他辅料， 所述其他辅料包括色素、 抗氧化剂 或防腐剂等中的一种以上。 0020 优选， 利培酮口腔速溶膜剂， 包括如下重量百分比的组成 ： 0021 0022 所述利培酮口腔速溶膜剂， 能在水中快速溶解、 分散， 具体指在 25水中 60 秒内 能完全溶解， 将主药利培酮分散开来。 0023 本发明的另一个目的在于提供一种制备载药量均一的利培酮口腔速溶膜剂的方 法， 使利培酮分散在亲水性基质胶液中， 制得含量均一的膜剂。该方法包括如。
12、下步骤 ： 0024 采用研磨、 过筛或气流粉碎等方法将利培酮粉碎， 平均粒径控制在 10um 以下 ； 0025 取d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯加水， 加热到40使溶解， d-生育酚聚乙二 醇琥珀酸酯形成胶束， 将利培酮主药加入到上述溶液中， d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯结 构本身具有亲水基团， 在加上已形成胶束促使利培酮在水相中能够溶解， 加入高分子成膜 材料使完全溶 胀， 然后得到刮涂用胶液。 0026 加入矫味剂， 分散， 若溶液中产生气泡， 则在真空条件下放置或超声脱泡 ； 0027 将上述胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 干燥， 将膜剂从不锈钢薄膜板上剥离， 切割成 一定的尺寸后， 密封包。
13、装即得。 0028 本发明所提供的利培酮口腔速溶膜剂有如下特征 ： 0029 具有一定载药量， 载药量均一。 0030 具有服用方便， 大约 60 秒内在 25水中能溶解， 将利培酮主药分散开来。 0031 口腔中没有不适感和砂粒感。 0032 相对于少儿人群、 老年患者或吞服困难的个体而言， 利培酮口腔速溶膜剂能改善 给药的依从性。 利培酮口腔速溶膜剂入口无需用水送服， 在唾液的作用下可在数秒内溶解， 随唾液进入胃内。同时避免了精神分裂患者口腔中藏药或吐药的情况。 具体实施方式 说 明 书 CN 104434886 A 4 3/6 页 5 0033 下面将结合实施例来进一步解释说明本发明所涉。
14、及到利培酮口腔速溶膜剂及其 制备方法。但本发明不局限于下面这些例子。 0034 实施例 1 0035 处方量为 1000 片 ( 规格 2mg) 或 2000 片 ( 规格 1mg) 0036 0037 * 在刮涂干燥过程中除去。 0038 工艺 ： 0039 称取d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯2g， 置于适当容器中， 加入120g水中， 加热到 40使溶解， 加入利培酮 2g， 搅拌使溶解， 加入甘露醇 15g， 搅拌均一， 当作 A。 0040 称取羟丙甲纤维素30g， 置于适当容器中， 加入8095蒸馏水80g， 搅拌均一， 冷 却至 40， 得胶液 B。 0041 将胶液 B 加入 A 中。
15、， 在 15000rpm 下高速剪切 1 分钟， 再超声 30 分钟以除去气泡， 即得刮涂用胶液。 将此胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 60烘干， 将膜剂从不锈钢薄膜板上剥 离， 切割分装， 即得膜剂。 0042 实施例 2 0043 处方量为 1000 片 ( 规格 2mg) 或 2000 片 ( 规格 1mg) 0044 0045 * 在刮涂干燥过程中除去。 0046 工艺 ： 0047 称取d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1g， 置于适当容器中， 加入200g水中， 加热至 40使溶解， 加入利培酮 2g， 搅拌使溶解， 加入甘露醇 10g， 加入聚氧乙烯 20g， 在 15000rpm 下高速剪。
16、切 1 分钟， 在真空条件下静置 4 小时以除去气泡， 即得刮涂用胶液。将此胶液刮涂 至不锈钢薄膜板上， 60烘干， 将膜剂从不锈钢薄膜板上剥离， 切割分装， 即得膜剂。 0048 实施例 3 0049 处方量为 1000 片 ( 规格 2mg) 或 2000 片 ( 规格 1mg) 0050 说 明 书 CN 104434886 A 5 4/6 页 6 0051 * 在刮涂干燥过程中除去。 0052 工艺 ： 0053 称取d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯0.5g， 置于适当容器中， 加入200g水中， 加热 至40使溶解， 加入利培酮2g， 搅拌使溶解， 加入甘露醇20g， 搅拌均一， 加入聚乙。
17、烯醇30g， 在15000rpm下高速剪切1分钟， 在真空条件下静置4小时以除去气泡， 即得刮涂用胶液。 将 此胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 60烘干， 将膜剂从不锈钢薄膜板上剥离， 切割分装， 即得 膜剂。 0054 实施例 4 0055 处方量为 1000 片 ( 规格 2mg) 或 2000 片 ( 规格 1mg) 0056 0057 0058 * 在刮涂干燥过程中除去。 0059 工艺 ： 0060 称取 d- 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 8g， 置于适当容器中， 加入 150g 水中， 加热 至 40使溶解， 加入利培酮 2g， 搅拌使溶解， 加入甘露醇 10g， 搅拌均一， 加入聚乙烯吡。
18、咯烷 酮 15g 和薄荷油 0.5g， 搅拌均一。在 15000rpm 下高速剪切 1 分钟， 再超声 0.5 小时以除去 气泡， 即得刮涂用胶液。将此胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 60烘干， 将膜剂从不锈钢薄膜 板上剥离， 切割分装， 即得膜剂。 0061 实施例 5 0062 处方量为 1000 片 ( 规格 2mg) 或 2000 片 ( 规格 1mg) 0063 说 明 书 CN 104434886 A 6 5/6 页 7 0064 * 在刮涂干燥过程中除去。 0065 工艺 ： 0066 称取d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯1g， 置于适当容器中， 加入120g水中， 加热至 40使溶解， 。
19、加入利培酮 2g， 搅拌使溶解， 加入蔗糖 15g， 搅拌均一， 当作 A。 0067 称取羟丙甲纤维素 15g， 置于适当容器中， 加入 80 95蒸馏水 100g 使溶解， 冷 却至 40， 加入海藻酸钠 20g， 搅拌均一， 得胶液 B。 0068 将胶液 B 加入 A 中， 加入甘油 2g 和桉油 0.5g， 在 15000rpm 下高速剪切 1 分钟， 再 超声 30 分钟以除去气泡， 即得刮涂用胶液。将此胶液刮涂至不锈钢薄膜板上， 60烘干， 将 膜剂从 不锈钢薄膜板上剥离， 切割分装， 即得膜剂。 0069 比较例 0070 为方便与实施例进行对比研究， 购买已上市利培酮片剂、 。
20、胶囊作为比较例 1 和比 较例 2。 0071 实施例 1-5 和比较例 1-2 进行溶出度对比研究 0072 分别将实施例 1-5 以及比较例 1-2 进行溶出度对比研究， 溶出介质为 0.1mol/1 盐 酸溶液 200ml， 转速每分钟 75 转， 分别于不同时间点取样， 采用高效液相色谱法测定， 得到 不同点的溶出数据， 结果如表 1 0073 表 1 实施例及比较例的不同时间点的溶出数据 0074 0075 从实验结果分析， 口腔速溶膜剂的溶出结果要远远优于片剂和胶囊剂的溶出结 果。 说 明 书 CN 104434886 A 7 6/6 页 8 0076 实施例 1-5 0077 溶化时限的测定 0078 将上述 5 个实施例制备得到的口腔速溶膜剂切割成含量大小一样的薄片， 进行溶 化时限测定。取本品， 剪成含量大小一样的薄片 6 片， 分别用两层筛孔内径为 2.0mm 的不锈 钢丝夹住， 照崩解时限测定方法， 观察本品完全溶解的时间。 0079 测定结果如表 2 0080 表 2 实施例溶化时限数据 0081 0082 从实验结果分析， 口腔速溶膜剂的溶化时限都在 60 秒完全溶解。 说 明 书 CN 104434886 A 8 。