一种5，6二氢4羟基S6甲基噻吩并2，3B噻喃的制备方法.pdf

一种5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备方法，其特征是工艺方法步骤为：加入0.125摩尔噻吩和150毫升四氢呋喃到四口烧瓶中，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔/升的丁基锂的戊烷溶液，搅拌1小时，再加入0.125摩尔硫磺，继续搅拌使其反应完全。然后往瓶中加入0.125摩尔(S)-β-丁内酯，升至室温时加入0.125摩尔三氟乙酸酐进行反应，HPLC跟踪反应完成后，冷却控温在0-5℃下加入0.058摩尔氢化锂铝，搅拌2小时即得目标产物。本发明的优点是：反应条件温和，目标产物具有显著的抗菌药理作用，易于放大生产，效益显著。

1、  一种5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备方法，其特征是工艺方法步骤为：
(1)在洁净干燥的四口烧瓶中，加入10.5克噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，滴加完毕后，得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时，加入4.01克硫磺，得一橙黄色溶液，让其在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
(2)往上面的四口烧瓶中加入10.8克(S)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温，蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至PH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3-5次，合并有机相，浓缩得橙色油状物；
(3)继而往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干备用；
(4)在200毫升无水甲苯中加入上述备用产物38克，冷却到0℃时，加入2克氢化锂铝，在0-5℃下搅拌2小时，HPLC跟踪反应完全，慢慢加入10毫升水，升温到25℃搅拌30分钟，分去水相，甲苯层浓缩至60毫升，加入300毫升乙酸乙酯，冷冻析晶，抽滤，干燥，得产品。

一种5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备方法。
背景技术
5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃是一种重要的医药中间体，本身具有较强的抗菌药理作用，所以具有潜在的研究和应用开发价值。国外对该化合物研究的不是很多，且无完备的合成该有机物的制备工艺；国内尚未出现对其合成的报道。针对这一事实，本发明详细地阐述了整个的制备工艺：以噻吩为原料，通过一系列反应制得了目标产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备方法，该制备方法反应稳定，易于放大生产。
本发明是这样来实现的，其特征是工艺方法步骤为：
(1)在洁净干燥的四口烧瓶中，加入10.5克噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，滴加完毕后，得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时，加入4.01克硫磺，得一橙黄色溶液，让其在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
(2)往上面的四口烧瓶中加入10.8克(S)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温，蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至PH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3-5次，合并有机相，浓缩得橙色油状物；
(3)继而往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干备用；
(4)在200毫升无水甲苯中加入上述备用产物38克，冷却到0℃时，加入2克氢化锂铝，在0-5℃下搅拌2小时，HPLC跟踪反应完全，慢慢加入10毫升水，升温到25℃搅拌30分钟，分去水相，甲苯层浓缩至60毫升，加入300毫升乙酸乙酯，冷冻析晶，抽滤，干燥，得产品。
本发明的反应式为：

本发明的优点是：反应条件温和，目标产物具有显著的抗菌药理作用，易于放大生产，效益显著。
具体实施方式
1.噻吩-2-硫醇锂的制备
在洁净干燥的500毫升四口烧瓶中，加入10.5克(0.125摩尔)噻吩，150毫升四氢呋喃，冷却到-20℃，滴加63毫升2摩尔每升的丁基锂的戊烷溶液，10分钟左右滴加完毕。得到一黄色溶液，然后在-20℃继续搅拌1小时。加入4.01克(0.125摩尔)硫磺，得一橙黄色溶液，再继续在-20℃下继续搅拌反应，直到HPLC跟踪反应完毕；
2.中间产物5，6-二氢-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃-4-酮的制备
用注射管往上面的四口烧瓶中加入10.8克(0.125摩尔)(S)-β-丁内酯，溶液变为橙色，将温度慢慢升至室温。蒸去四氢呋喃，残余的橙色胶状物悬浮于70毫升甲苯中，快速搅拌下滴加1摩尔每升的盐酸至PH值为1-2，分出甲苯层，水相再用甲苯萃取3次，合并有机相，浓缩得橙色油状物；
往油状物中加入625毫升甲苯，冷却至0℃，慢慢加入26.2克(0.125摩尔)三氟乙酸酐，反应液颜色逐渐变暗，加毕，在室温下反应，HPLC跟踪环化反应完全后，加入200毫升0℃的冷水，搅拌30分钟，分去水层，有机相用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩至干即得，收率68％。
3.目标产物5，6-二氢-4-羟基-(S)-6-甲基噻吩并[2，3-b]噻喃的制备
在200毫升无水甲苯中加入上述产物38克(0.2摩尔)，冷却到0℃时，加入2克(0.058摩尔)氢化锂铝，在0-5℃下搅拌2小时，HPLC跟踪反应完全。慢慢加入10毫升水，升温到25℃搅拌30分钟，分去水相，甲苯层浓缩至60毫升，加入300毫升乙酸乙酯，冷冻析晶，抽滤，干燥，得产品，收率91％。