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1、10申请公布号CN101991859A43申请公布日20110330CN101991859ACN101991859A21申请号200910197710722申请日20091027A61K47/48200601A61K47/38200601A61K47/36200601A61K47/32200601A61K9/20200601A61K9/48200601A61K31/4748200601A61P25/28200601A61P21/04200601A61P9/10200601A61P21/00200601A61P25/0020060171申请人上海复旦复华药业有限公司地址200031上海市肇嘉浜路。
2、446号伊泰利大厦21楼申请人上海复旦复华科技股份有限公司72发明人朱泽龙任昉74专利代理机构上海智信专利代理有限公司31002代理人胡美强54发明名称一种石杉碱甲的环糊精包合物及其制备方法和制剂57摘要本发明公开了一种石杉碱甲的环糊精包合物及其制备方法和制剂。该石杉碱甲的环糊精包合物由重量百分比为2595的石杉碱甲和975905的环糊精组成。其制备方法包括步骤A将石杉碱甲溶解于药剂学上可接受的有机溶剂中，得溶液A；将环糊精加热溶解于水中，得溶液B；B在搅拌状态下，将溶液A缓缓加入溶液B中，继续搅拌至均匀即得。该石杉碱甲环糊精包合物可以进一步与淀粉等具有粘性的水溶性载体混合，再和基料制粒，压片。
3、或灌装胶囊。本发明将不溶于水、用量极少的石杉碱甲充分有效均匀地分散，改善了石杉碱甲的溶出度和稳定性。提供的石杉碱甲的环糊精包合物可用于制备固体制剂和液体制剂。操作步骤减少，生产成本显著降低。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书17页CN101991862A1/1页21一种石杉碱甲的环糊精包合物，其特征在于，由重量百分比为2595的石杉碱甲和905975的环糊精组成。2一种如权利要求1所述的石杉碱甲的环糊精包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A将石杉碱甲溶解于药剂学上可接受的有机溶剂中，得溶液A；将环糊精在水中加热溶解，得溶液B；B在搅拌状态下。
4、，将溶液A缓缓加入溶液B中，继续搅拌至均匀，得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。3如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的药剂学上可接受的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和氯仿中的一种或多种；石杉碱甲和所述的有机溶剂按重量体积比为110150。4如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的溶液B中，环糊精的重量百分浓度为13。5一种含石杉碱甲的组合物，由以下组分组成如权利要求1所述的石杉碱甲的环糊精包合物、药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体材料和由药用辅料组成的基料，其中石杉碱甲和水溶性载体材料的重量比为1201100，石杉碱甲与由药用辅料组成的基料重量比为1100014000。
5、。6如权利要求5所述的含石杉碱甲的组合物，其特征在于，所述的药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体材料选自淀粉、糊精、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述的药用辅料选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。7如权利要求5所述的含石杉碱甲的组合物，其特征在于，所述的药用辅料由淀粉及乳糖组成，淀粉和乳糖的重量比为11115。8一种如权利要求57任一项所述的含石杉碱甲的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1将药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体溶解于水中，得粘性溶液C；2将如权利要求1所述的石杉碱甲的环糊精包合物的。
6、溶液和步骤1所得的粘性溶液C混合均匀，温度控制2550，得一浆料；3将步骤2得到的浆料和由药用辅料组成的基料混合，制粒，得颗粒。9如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1所得的粘性溶液C中，药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体的浓度为310，百分比为重量百分比；步骤3中所述的制粒是沸腾制粒，沸腾制粒的沸腾温度为4065。10一种石杉碱甲片剂或胶囊剂，其特征在于，由包括以下步骤的方法制备而得按常规方法，将如权利要求57任一项所述的含石杉碱甲的组合物整粒，加润滑剂，经总混后进行压片或灌装胶囊，即得。11如权利要求10所述的石杉碱甲片剂或胶囊剂，其特征在于，所述的整粒用1620目筛整粒，所述的润。
7、滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000和微粉硅胶中的一种或多种，润滑剂的用量是润滑剂占固体物料总量重量百分比为0515。权利要求书CN101991859ACN101991862A1/17页3一种石杉碱甲的环糊精包合物及其制备方法和制剂技术领域0001本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种石杉碱甲的环糊精包合物及其制备方法和制剂。背景技术0002石杉碱甲HUPERZINEA，别名哈伯因，化学名5R，9R，11E5氨基11乙叉基5，6，9，10四氢7甲基5，9甲撑环辛并B吡啶21H酮；分子式C15H18N2O；分子量24232；结构式00030004石杉碱甲为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微。
8、苦；有引湿性。熔点230，旋光度1504，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶；在001MOL/L盐酸溶液中微溶。0005石杉碱甲是我国最早从天然植物千层塔HUPERZINASERRATATHUMBTREV中提取得到的一种生物碱，具有明显的抗胆碱酯酶活性，对真性胆碱酯酶具有选择性的抑制作用，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。世界各地的研究发现，石杉碱甲对增强记忆、改善记忆损伤、提高脑力活动效率、老年性记忆衰退和早老性痴呆症、青少年学习障碍和记忆增强都有明显的改善作用，我国卫生部已批准为治疗早老性痴呆症的新药。适用于良性记忆障碍、脑血管疾病、脑创伤、器质性精神障碍、外周血管阻塞性疾病、糖尿病神经。
9、病变、急慢性跟腱疼痛、运动性肌肉创伤。临床用于治疗重症肌无力，有效率达99。是一类治疗指数高，毒性小的新的化合物。0006石杉碱甲的治疗剂量极小，一般口服一次100200G，一天2次，一天量最多不超过450G或遵医嘱，故一般制剂中所含石杉碱甲的量也是极少的。现行版中国药典规定石杉碱甲片、胶囊规格为50G。一般的，小规格片剂或胶囊，片重或粒重为100MG左右。若将石杉碱甲片和胶囊单片粒重量定为100MG，则主药仅占整个制剂重量的005WT，可见含量非常之低。因此，石杉碱甲片剂和胶囊等固体制剂生产时，都存在着含量不均匀的问题，为此，现行版中国药典对石杉碱甲片剂和胶囊特别规定了含量均匀度标准。000。
10、7生产上解决小剂量固体制剂含量均匀度即原料药的分散均匀性问题，现有技术一般都采用等量递加法加以应对，即先将原料药石杉碱甲加入等量的分散剂辅料中，混合均匀后，再加入等量的辅料再次混合，待混合均匀后，再次加入等量辅料，依前法操作，直至原辅料混合均匀、总量达到规定要求。但此法用于石杉碱甲固体制剂生产时，因原料药数量太少，原辅料重量之比相差太大，需要混合的次数太多，很难保证原料药能够分散混合均匀，达到规定的含量均匀度标准；另外，此法劳动强度很大，损耗很多，实际生产时，产量说明书CN101991859ACN101991862A2/17页4和质量都得不到保证。由于石杉碱甲用量实在太少且不溶于水，仅在低浓度。
11、的酸中微溶或在部分有机溶剂中溶解，故现有技术在采用等量递加法解决石杉碱甲的分散问题时，进行了部分改进，即先用低浓度的酸使石杉碱甲成盐溶于水或用有机溶剂使其溶解，再加入辅料中进行等量递加混合。这种方法解决了生产时石杉碱甲的溶解问题和部分分散问题，但却因为引入稀酸而对生产设备产生了腐蚀，而有机溶剂的大量使用，在混合操作过程中存在着安全隐患。0008由于石杉碱甲对光及湿热不稳定，且和大多数辅料有配伍禁忌，常规方法制备的石杉碱甲固体制剂易在储藏过程中发生降解。为克服上述不足，公开技术中，已有采用冷冻干燥法制备石杉碱甲冻干分散体进行固体制剂的生产方法专利申请2007100931569。然而，该法存在的突。
12、出问题是，第一，按实际规格计算，其制得的分散体还必须与适量辅料进行混合后，才能满足压片或胶囊灌装的要求，其制备过程中又存在一个固体物料的混合，实质还是一个等量递加混合法，同样有一个混合均匀性问题；第二，该法实际解决的仅是生产过程中避免湿热对石杉碱甲产生的负面影响，并未从根本上解决石杉碱甲受光照等的影响问题，更没有解决与辅料之间的配伍禁忌问题；此外，冷冻干燥法本身的生产费用较高，采用此法生产，产品成本必将升高。发明内容0009因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的石杉碱甲固体制剂存在石杉碱甲含量不均匀、制备步骤繁琐、成本较高、产品产量和质量都得不到保证的缺陷，提供一种石杉碱甲制剂及其制备方法。
13、，该石杉碱甲制剂活性成分石杉碱甲含量均匀，石杉碱甲稳定不易降解；该制备方法步骤简单，原料损耗减少，成本降低，工艺稳定可靠，适宜大批量工业生产。0010本发明人经过深入的研究和反复的试验，发现将不溶于水的石杉碱甲溶解于有机溶剂后，加入环糊精溶液中，可以制得石杉碱甲的环糊精包合物；该包合物的制备过程能使石杉碱甲得到充分均匀的分散，从而保证石杉碱甲在整个物料体系中分散均匀，含量均匀度明显好于规定标准；本发明人还发现，石杉碱甲被包裹于环糊精之后，改变了石杉碱甲的溶解性能，已变水中不溶物为水中可溶物，为制备水溶性液体制剂提供了可能；该包合物与一定量的辅料配合后，制成的固体制剂在人工胃液中的溶出度有了极大。
14、的提高，从而改善了人体对药物的吸收利用，提高了疗效；本发明人进一步发现，石杉碱甲包裹于环糊精之后，隔绝了与环境的直接联系，从而降低了光照、湿热等的影响，并从根本上解决了与辅料之间的配伍禁忌问题，减小了由于环境和辅料的影响造成石杉碱甲分解的风险，由石杉碱甲分解产生的有关物质能够控制在1以下，制得的产品更加稳定可靠，质量得到明显提高。在此基础上，本发明人进一步将该石杉碱甲的环糊精包合物分散于淀粉等具有粘性的水溶性载体中，形成一种具有粘性的浆料，方便用于制备各种石杉碱甲的固体制剂。本发明人还进一步将包含石杉碱甲的粘性浆料与药用辅料组成的基料制成颗粒，该颗粒可以进一步用常规方法制成片剂、胶囊剂等，最终。
15、完成了本发明。0011因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种石杉碱甲的环糊精包合物，由重量百分比为2595的石杉碱甲和975905的环糊精组成，较佳的为5的石杉碱甲和95的环糊精。该石杉碱甲的环糊精包合物说明书CN101991859ACN101991862A3/17页5可以进一步制成注射剂、口服液等液体制剂，解决了因石杉碱甲难溶于水而无法制成水溶性液体制剂，限制了石杉碱甲给药途径的问题；也可以与药剂学上可接受的辅料配合制成口服固体制剂。0012本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种石杉碱甲的环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤0013A将石杉碱甲溶解于药剂学上可接受的。
16、有机溶剂中，得溶液A；将环糊精在水中加热溶解，得溶液B；0014B在搅拌状态下，将溶液A缓缓加入溶液B中，继续搅拌至均匀，得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。0015本发明中，步骤A所述的溶液A中，所述的药剂学上可接受的有机溶剂是可以溶解生物碱的有机溶剂，比如2005年版中国药典及药品GMP规定可限制使用的有机溶剂，较佳的选自甲醇、乙醇、丙酮和氯仿中的一种或多种，最佳的是乙醇。石杉碱甲和所述的有机溶剂按重量体积比为110150，较佳为125145，最佳为140。将石杉碱甲溶解在所述的有机溶剂中，能达到使石杉碱甲完全分散且均匀分布并呈单分子游离状态的目的。步骤A所述的溶液B中，环糊精的重量百分浓度为1。
17、3，较佳为1822，最佳为2。将环糊精在水中加热溶解，可以先将环糊精放入水中，加热至80，就能保证环糊精完全溶解，得到分散均匀的溶液。将环糊精溶解后所得的溶液B，较佳的冷却到30备用，以保证环糊精不会因为温度太低而析出。0016本发明中，步骤B为环糊精包合物制备的常规操作，详细的可参阅有关环糊精包合技术，较佳的为在搅拌状态下，将溶液A缓缓加入溶液B中，继续搅拌至均匀，即得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。其中，将溶液A缓缓加入溶液B中的速度与搅拌速度、溶液数量有关，一般的，控制不要出现固体析出即可。由于环糊精是亲水物质，在有机溶剂中不溶，若将溶液B加入到溶液A中，环糊精会立即析出，不能对溶液A中的石。
18、杉碱甲进行有效包合形成包合物，因此，必须采用将溶液A缓慢加入到溶液B中的方法。当溶液A加入到溶液B中，溶液A中的石杉碱甲在析出的同时进入环糊精的空腔内被包合形成包合物分子。因为石杉碱甲被环糊精包合，故石杉碱甲分子无法聚集形成晶体析出，最终表现为包合物形态溶解于水中，变水中不溶物为水中溶解物。由于包合是个物理过程，不如无机化学反应那么迅速，所以需要缓缓加入，否则会因石杉碱甲分子大量析出造成分子聚集形成晶体不能被环糊精所包合。所述的继续搅拌较佳为15分钟，最佳为30分钟。所得的石杉碱甲的环糊精包合物中，石杉碱甲和环糊精的分子数量比为1218，较佳为14，最佳为18；重量比为110140，较佳为12。
19、0，最佳为140。步骤B形成了石杉碱甲的环糊精包合物，并使石杉碱甲得以充分分散。由于环糊精能溶解于水，使得不溶于水的石杉碱甲包嵌于环糊精后，也能溶于水，从而使所得的石杉碱甲的环糊精包合物可以进一步制成针剂、口服液等水剂。步骤B所得的石杉碱甲的环糊精包合物溶液，与药剂学上可接受的辅料配伍后，可以直接用于制备各种固体制剂，而不必先将石杉碱甲的环糊精包合物用过滤等方法从溶液中分离出来，这样可以减少操作步骤。0017本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种含石杉碱甲的组合物，由以下组分组成如上所述的石杉碱甲的环糊精包合物、药剂学上可用的具有粘性的说明书CN101991859ACN1019918。
20、62A4/17页6水溶性载体材料和由药用辅料组成的基料，其中石杉碱甲和药剂学上可用的水溶性载体材料的重量比为1201100，石杉碱甲与由药用辅料组成的基料重量比为110004000。0018其中，所述的药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体材料可以是药剂学上可用的具有粘性的水溶性的物料，较佳的选自淀粉、糊精、羟丙基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种，首选淀粉。所述的药用辅料包括药剂学中常用的填充剂和/或崩解剂，包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素LSHPC、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP和交联羧甲基纤维素钠CCMCNA，较佳的由淀粉及乳糖组成，淀粉和乳糖的重量比，较佳。
21、为11115，最佳为115。石杉碱甲和水溶性载体材料的重量比为1201100，较佳为125，最佳为140。石杉碱甲与由药用辅料组成的基料重量比为1100014000，较佳的是12000。该含石杉碱甲的组合物可以进一步制成散剂、颗粒剂，或者经过制粒、整粒、加润滑剂、总混后，压制成片或灌成胶囊，制成片剂或胶囊剂。0019本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是一种如上所述的含石杉碱甲的组合物的制备方法，包括以下步骤00201将药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体溶解于水中，得粘性溶液C；00212将如上所述的石杉碱甲的环糊精包合物的溶液和步骤1所得的粘性溶液C混合均匀，温度控制2550，得一浆料。
22、；00223将步骤2得到的浆料和由药用辅料组成的基料混合，制粒，得颗粒。0023本发明中，步骤1为将药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体溶解于水中，得粘性溶液C。其中，所述的药剂学上可用的具有粘性的水溶性载体材料如上所述，可以是药剂学上可用的具有粘性的水溶性的物质，较佳的选自淀粉、糊精、羟丙基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素中的一种或多种，首选淀粉。所述的使用淀粉制备粘性溶液C的操作为淀粉浆制备的常规操作，较佳的，先用少量冷水将淀粉润湿并搅拌均匀，再加入热水成糊状；更佳的，将淀粉加入少量冷水搅拌均匀后，再加入规定量的冷水，在搅拌状态下，加热至80以上使之糊化，冷却到40备用。所得的粘。
23、性溶液C中，具有粘性的水溶性物料的重量百分比浓度为310，较佳为8。具有粘性的水溶性物料将石杉碱甲的环糊精包合物进一步均匀分散。特别的，由于步骤2得到的浆料具有相当的粘性，使得其中的石杉碱甲的环糊精包合物分子和糊化了的淀粉分子互相胶着，致使整个溶液体系中的所有分子保持稳定的均匀分散状态。由于步骤2得到的浆料具有粘性，可作为制粒操作中的黏合剂，用于进一步的制粒操作。0024本发明中，步骤2为将如上所述的石杉碱甲的环糊精包合物的溶液和步骤1所得的粘性溶液C混合均匀，温度控制2550，得一浆料。其中，如上所述的石杉碱甲的环糊精包合物的溶液较佳的是步骤B所得的石杉碱甲的环糊精包合物溶液，温度必须控制在。
24、2550，最佳为40，主要原因在于环糊精的溶解度与温度有关，温度太低，石杉碱甲的环糊精包合物会从溶液中析出。如上所述的浆料，温度也必须控制在2550，最佳为40，因为浆料的黏度与温度也有关系，浆料黏度会因温度降低而增加，而黏度增加不利于石杉碱甲的环糊精包合物溶液与溶液C的均匀混合，此外，浆料黏度太大也不利于后面的制粒操作。步骤2形成了稳定的包合物浆料，即石杉碱甲的说明书CN101991859ACN101991862A5/17页7环糊精包合物/水溶性载体浆，这一操作使石杉碱甲得以再次充分分散。石杉碱甲和水溶性载体材料的重量比为1201100，较佳为125，最佳为140。0025本发明中，步骤3为。
25、将步骤2得到的浆料和由药用辅料组成的基料混合，制粒，得颗粒。其中，所述的药用辅料如上所述，包括药剂学中常用的填充剂和/或崩解剂，较佳的由淀粉及乳糖组成。石杉碱甲与基料重量比为110004000，较佳的是12000。所述的制粒的方法可以是本领域常规的制粒方法，包括摇摆制粒和沸腾制粒，较佳的是沸腾制粒。沸腾制粒中，沸腾温度较佳的为4065，更佳为55，最佳为60。这样制粒能够达到工艺要求的分散程度，并制成颗粒。0026本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之五是一种石杉碱甲片剂或胶囊剂，由包括以下步骤的方法制备而得按常规方法，将如上所述的石杉碱甲颗粒整粒，加润滑剂，经总混后进行压片或灌装胶囊，即得。
26、。其中，所述的整粒较佳的用1620目筛整粒。压片最佳用18目筛；胶囊最佳用1820目筛。所述的润滑剂采用药剂学常用的润滑剂，较佳的选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000PEG6000和微粉硅胶中的一种或多种。其中片剂的润滑剂优选硬脂酸镁；胶囊的润滑剂优选滑石粉。润滑剂的用量较佳的是润滑剂占固体物料总重量的重量百分比为0515，更佳为10。总混所得的干颗粒较佳的进行中间体分析，根据分析结果再进行压片或灌装胶囊。较佳的按每片粒含50G石杉碱甲计算片粒重。所述的压片或灌装胶囊采用本领域常规的方法即用压片机或全自动胶囊灌装机进行压片或胶囊灌装。所得的石杉碱甲片剂或胶囊剂即可进行包装，成品检验，入库，销。
27、售。0027本发明的一较佳实施例如下00281用适量药用乙醇溶解石杉碱甲，即得溶液A，备用。其中，重量体积比，石杉碱甲药用乙醇11050，较佳为25，最佳为40。此步骤达到石杉碱甲分子完全游离，以单分子形态均匀分散在整个溶液体系中的目的。00292取适量环糊精，加纯化水，加热搅拌制成环糊精溶液，冷却到30，即得溶液B。其中，环糊精的用量以重量百分比计，上述石杉碱甲2595，环糊精为975905，较佳的，为5的石杉碱甲和95的环糊精。溶液B中，以重量百分比计，溶液含环糊精为13，较佳为18，最佳为2。00303在搅拌状态下，将所得的溶液A缓缓加到溶液B中，继续搅拌一段时间，较佳为15分钟，最佳为。
28、30分钟。此步骤形成石杉碱甲的环糊精包合物溶液，其中，每一个石杉碱甲分子被包嵌于环糊精的空穴结构内，形成分子囊，有效地与外界环境隔离，同时均匀分散在整个水溶液中，使石杉碱甲得以充分分散，并成为水中可溶物。00314取适量淀粉，加少量水分散后，加热水搅拌成浆，冷却到30，即得溶液C。其中，淀粉的用量按重量比为石杉碱甲淀粉120100，较佳为25，最佳为40。溶液C中，淀粉浓度为310，较佳为5，最佳为8。淀粉可以由糊精、羟丙基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素替代，首选淀粉。00325将步骤3的溶液在搅拌状态下倒入溶液C中，成为石杉碱甲的环糊精包合物的淀粉浆液，温度控制2540，最佳为。
29、30。此步骤形成的浆液，因淀粉浆的黏稠作用使得整个体系中的所有物料分子成为均匀分散的混合黏稠液体，不仅使得石杉碱甲得到再次充分分散，而且保证了整个体系不因温度等的变化而产生沉淀等现象，使整个体系处说明书CN101991859ACN101991862A6/17页8于稳定状态。00336将步骤5得到的浆料喷入由淀粉及乳糖组成的基料中沸腾制粒。淀粉和乳糖的用量按重量比为淀粉乳糖12；较佳为11；最佳为115。所述的基料或者是单独的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素LSHPC、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、交联羧甲基纤维素钠CCMCNA，也可以是上述物料二种或二种以上的混合物。沸腾制粒的沸腾温度4065，较。
30、佳为55，最佳为60。此步骤达到工艺要求的分散程度，并制成可压片或可灌装胶囊的颗粒。00347用1620目筛整粒压片最佳18目，胶囊最佳20目，加润滑剂。所述的润滑剂的加入量是按重量比，润滑剂固体物料总量0515，较佳为075，最佳为10。所述的润滑剂在制备片剂时优选硬脂酸镁，在制备胶囊时优选滑石粉。00358总混，可以用各种混合设备。00369干颗粒进行中间体分析，按每片粒含50G石杉碱甲计算片粒重，通过压片机压制成片，或经胶囊灌装机用胶壳填充成胶囊。一般填充胶囊颗粒可用18或20目筛网进行整粒。包装，成品检验合格后，入库，销售。0037本发明除特别说明之外，所用的百分比均为重量百分比。00。
31、38本发明所述原辅料都是可药用的原辅料。除特别说明外，所用的原料或辅料或试剂均市售可得。0039相比于现有技术，本发明的有益效果总述如下00401用石杉碱甲溶解分散的方法替代了等量递加的传统分散方法，大大减少了操作步骤，提高了分散效率，改善了分散效果，降低了劳动强度，减少了原料的损耗；由于分散效果的改善，由此进一步制备得到的固体制剂产品分散均匀性得到极大改善，表现在含量均匀度有明显提高，从而保证了产品质量，提升了用药安全。00412本发明制备所得的石杉碱甲的环糊精包合物，完全改变了石杉碱甲的溶解性能，将水中不溶的石杉碱甲转变成为水中溶解的包合物，表现在由此进一步制备得到的固体制剂产品的水中溶出。
32、度有显著提高，为提高生物利用度提供了保证，增强了疗效。由于石杉碱甲的环糊精包合物能在水中溶解，故而已不限于制备口服固体制剂，也能够制备各种水溶性液体制剂，从而扩展了制剂领域，增加了给药途径。00423由于石杉碱甲被环糊精包合，有效地与外界环境隔离，由此制得的固体制剂不易受环境影响，质量更加稳定，贮存期更长，不易发生降解，并从根本上解决了石杉碱甲与辅料之间的配伍禁忌问题，降低了由于环境和辅料的影响造成石杉碱甲分解的风险，表现在所制备的制剂的有关物质的含量更低，不会产生由于降解导致有关物质指标超标等问题，大大降低了石杉碱甲在生产、储藏及物料配伍过程中降解的风险，制得的产品更加稳定可靠，质量得到明显。
33、提高，为患者提供了更为安全、有效和稳定的产品。具体实施方式0043下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件操作，或按照药品生产GMP规定的生产条件。实施例中所述的“室温”，是指进行试验的操作间的温度，一般为25。0044实施例1说明书CN101991859ACN101991862A7/17页90045取05G石杉碱甲，用200ML95药用乙醇将其全部溶解。另取环糊精100G，加50ML纯化水，搅拌加热至80使其全部溶解，冷却到40，搅拌状态下缓缓地在15分钟内加入上述石杉碱甲/乙醇溶液，继续搅拌30分钟，冷却到0，冷藏12小时。
34、，用滤布过滤，烘干，得石杉碱甲的环糊精包合物985G，平均得率以环糊精重量计为985。石杉碱甲平均回收率为98。0046计算公式0047平均得率包合物重量环糊精投料重量100。0048平均回收率包合物重量包合物中石杉碱甲重量百分含量石杉碱甲投料重量100。0049该两公式中所述的“包合物”是指“石杉碱甲的环糊精包合物”。0050实施例20051取05G石杉碱甲，用200ML95药用乙醇将其全部溶解。另取环糊精100G，加50ML纯化水，搅拌加热至80使其全部溶解，冷却到40，搅拌状态下缓缓地在20分钟内加入上述石杉碱甲/乙醇溶液，继续搅拌30分钟。另取20G淀粉，加230G水分散后，加热至80。
35、搅拌成浆，冷却至40，在搅拌状态下与石杉碱甲的环糊精溶液混合，喷雾干燥，得石杉碱甲的环糊精包合物/淀粉混合物2955G。平均得率以环糊精和淀粉之和的重量计为985。石杉碱甲平均回收率为985。0052计算公式0053平均得率混合物重量环糊精重量淀粉重量100。0054平均回收率混合物重量混合物中石杉碱甲重量百分含量石杉碱甲投料量100。0055该两公式中所述的“混合物”是指“石杉碱甲的环糊精包合物/淀粉混合物”。0056实施例30057处方石杉碱甲药用05G005895乙醇药用200ML0059环糊精药用100G00608淀粉浆药用250G淀粉20G0061淀粉药用3795G0062乳糖药用5。
36、800G0063硬脂酸镁药用100G0064工艺按处方，取石杉碱甲，用95药用乙醇将其全部溶解。另取环糊精，加50ML纯化水，搅拌加热至80使其全部溶解，冷却到40，搅拌状态下加入石杉碱甲/乙醇溶液，继续搅拌30分钟，得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。另取20G淀粉，加230G纯化水分散后，加热至80搅拌成浆，冷却至40，在搅拌状态下与石杉碱甲的环糊精包合物溶液混合，得浆料。沸腾制粒，控制进风温度为60，将浆料喷入由淀粉、乳糖混合成基料的沸腾制粒机中制粒，喷料结束，控制水分为3左右出料。用18目筛整粒，加硬脂酸镁后在V型混合机中总混。按照中国药典2005年版二部规定取样，进行中间体分析，按每片含石。
37、杉碱甲50G计算片重，用压片机压成10000片。片重9751025MG/片。0065实施例4说明书CN101991859ACN101991862A8/17页100066处方石杉碱甲药用05G006795乙醇药用200ML0068环糊精药用100G00698淀粉浆药用250G淀粉20G0070淀粉药用3795G0071乳糖药用3800G0072滑石粉药用100G0073工艺按处方，取石杉碱甲，用95药用乙醇将其全部溶解。另取环糊精，加50ML纯化水，搅拌加热至80其全部溶解，冷却到40，搅拌状态下加入石杉碱甲/乙醇溶液，继续搅拌30分钟，得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。另取淀粉，加230G纯化水分。
38、散后，加热至80搅拌成浆，冷却至40，在搅拌状态下与石杉碱甲的环糊精包合物溶液混合，得浆料，倒入由淀粉、乳糖混合成基料的槽式混合机内，搅拌混合均匀，用20目筛在摇摆制粒机上进行摇摆制粒，湿颗粒放入烘箱，60干燥，待颗粒水分为3左右时，出料。用20目筛整粒，加滑石粉后在V型混合机中总混。按照中国药典2005年版二部规定取样，进行中间体分析，按每粒含石杉碱甲50G计算粒重，在胶囊灌装机上用4胶壳灌装成10000粒胶囊。粒重780820MG/粒。0074实施例580075表1实施例58的处方00760077工艺按表1的处方和表2的工艺参数进行下列操作。取石杉碱甲，用溶剂将其全部溶解成为溶液A。另取环。
39、糊精，加纯化水，搅拌加热至80使其全部溶解，冷却到所需温度成为溶液B。搅拌状态下加入石杉碱甲/溶剂溶液，继续搅拌30分钟，得石杉碱甲的环糊精包合物溶液。另取水溶性载体材料，加纯化水分散后，加热至80搅拌成浆，说明书CN101991859ACN101991862A9/17页11冷却至所需温度，保持该温度成为溶液C。在搅拌状态下与石杉碱甲的环糊精包合物溶液混合，得浆料。沸腾制粒，控制进风温度，将浆料喷入内置基料的沸腾制粒机中制粒，喷料结束，控制水分含量，出料。用筛整粒，加润滑剂后在V型混合机中总混。按照中国药典2005年版二部规定取样，进行中间体分析，按每片粒含石杉碱甲50G计算片重或粒重，压制成。
40、片或灌装成胶囊。0078表2实施例58的工艺参数00790080下面通过效果实施例来进一步说明本发明的有益效果。0081效果实施例10082产品全检情况依据中国药典2005年版二部石杉碱甲片和石杉碱甲胶囊的质量标准及其检查方法进行质量检验。0083检验对象分别由实施例3制备的三批片剂批号090101、090102、090103和实施例4制备的三批胶囊批号090101、090102、090103样品；其中，石杉碱甲对照品购自中国药品生物制品检定所。0084检验结果如下00851片剂008600872胶囊0088说明书CN101991859ACN101991862A10/17页120089结论产品。
41、所有指标均符合国家标准。0090效果实施例20091产品稳定性试验依据中国药典2005年版二部石杉碱甲片和石杉碱甲胶囊的质量标准及其检查方法进行质量检验。0092检验对象分别由实施例3制备的三批片剂批号090101、090102、090103和实施例4制备的三批胶囊批号090101、090102、090103样品；其中，石杉碱甲对照品购自中国药品生物制品检定所。0093检验结果如下00941影响因素试验00951强光照射实验取石杉碱甲片和胶囊样品，摊于培养皿上，置于照度为4500LX500LX的光照装置内，分别照射1天，3天，5天和10天后进行检验。0096结果如下00970098说明书CN1。
42、01991859ACN101991862A11/17页1300992高温试验取石杉碱甲片和胶囊，置密闭玻璃皿中，分别放置于40、60和80的恒温箱中，于1、3、5、10天取样分析，结果如下010040高温0101说明书CN101991859ACN101991862A12/17页14010260高温0103010480高温0105说明书CN101991859ACN101991862A13/17页1501063高湿试验取石杉碱甲片和胶囊，摊于培养皿中，分别置于下部存有NACL、KNO3饱和溶液的干燥器中，干燥器置于25恒温烘箱内，于1、3、5、10天后取样分析，结果如下0107相对湿度75NACL。
43、饱和溶液0108说明书CN101991859ACN101991862A14/17页160109相对湿度925KNO3饱和溶液01100111说明书CN101991859ACN101991862A15/17页1701124空气中露置试验取石杉碱甲片和胶囊，于空气中露置5和10天，取样测定，结果如下011301142加速试验0115取石杉碱甲片及胶囊样品，按常规包装后，置40、相对湿度75的恒温恒湿箱中贮存，于1月、2月、3月和6月后，取样分析，结果如下0116说明书CN101991859ACN101991862A16/17页1801173室温留样观察0118取石杉碱甲片及胶囊样品，室温放置，定期。
44、取样检查测定，结果如下0119说明书CN101991859ACN101991862A17/17页190120结论按本发明所制产品，经上述各项试验，所有指标均符合国家标准。故本发明产品在一般条件即密封阴凉干燥处保存的情况下，具有稳定性高、含量均匀度好的优点，并且不易发生降解而造成有关物质指标超标。0121效果实施例30122产品溶出度检测按中国药典2005版第二部附录XC溶出度测定法第三法进行操作，转速为100RPM。取经脱气处理的人工胃液100ML，置各溶出杯中，加温，待溶出介质温度恒定在3705，取供试品，分成6份，每份1片，分别投入6个溶出杯内，立即计时，30分钟后，取样，用4号垂熔漏斗过。
45、滤后，再用022M微孔滤膜过滤，参照石杉碱甲胶囊剂与片剂的溶出度研究周芝芳、林志红浙江省医学科学院学报1997年9月一文，采用HPLC法测定溶出液中石杉碱甲的溶出度，其中，石杉碱甲对照品购自中国药品生物制品检定所。0123检验对象分别由实施例3制备的三批片剂批号090101、090102、090103和实施例4制备的三批胶囊批号090101、090102、090103为供试品。0124检验结果如下0125不同批次石杉碱甲片和石杉碱甲胶囊的平均溶出度01260127结论由上述测定结果可见，本发明制得的上述产品均有较好的溶出度。上述产品现行国家标准中没有规定溶出度具体要求，但考察目前市售相关产品，人工胃液中溶出情况都不太好，有些甚至没有溶出，极大地影响了药物的吸收利用，但本发明制备的石杉碱甲片和石杉碱甲胶囊却大大改善了溶出，为药物的有效利用提供了先决条件。说明书CN101991859A。