治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物及其制备方法.pdf

本发明属于中药领域，涉及一种治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物及其制备方法。针对目前三叉神经痛合并睡眠障碍的化学治疗药物肝毒性较大，疗效不佳的现有技术不足，本发明的提供一种治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物，其包括如下组分：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。该中药组合物在治疗三叉神经痛合并睡眠障碍方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

权利要求书
1.  一种治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物，其特征在于，它主要由以下重量份的原料制得：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。

2.  如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物含有熟地6份、淫羊藿12份和五倍子8份。

3.  如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为合剂、片剂或胶囊剂。

4.  一种制备如权利要求1或2所述的中药组合物的方法，其特征在于，它包括以下步骤：取各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。

5.  如权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗三叉神经痛合并睡眠障碍药物中的用途。

6.  如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的睡眠障碍为三叉神经痛引发的睡眠障碍或精神因素引发的睡眠障碍。

说明书治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物及其制备方法。
背景技术
慢性疼痛常给患者带来很重的负担,导致其生活质量下降、睡眠减少、日常活动受到影响,长期的慢性疼痛还会使患者产生抑郁和焦虑情绪。在一些慢性疼痛患者中,如纤维肌痛、风湿类疼痛等,睡眠障碍往往表现突出,据文献报道慢性疼痛患者中有50%～70%的人存在睡眠问题。原发性三叉神经痛是典型的慢性疼痛之一,它的患病率平均为4/10万～5/10万,病因尚不清楚,疼痛的程度往往比较严重,发作期发作频繁,随药物剂量的增大副作用也增多,耐受力下降,疼痛程度也逐渐增强。研究发现,原发性三叉神经痛患者存在睡眠障碍,睡眠质量的好坏与疼痛的程度、抑郁焦虑症状的出现及严重程度有关,亦与疼痛出现的部位是单发还是多发有关;与年龄、性别、教育程度、收入、婚姻情况、并发症情况等在统计学上无关。目前最新的疼痛治疗理念往往追求多学科的干预。
目前临床中很多患者选择保守药物治疗,尽管解决了疼痛的问题,但未对长时间并存的睡眠问题、抑郁焦虑问题给予干预治疗。目前临床治疗睡眠障碍的西药多为精神类药物，临床上采用镇静催眠类药物治疗，常用药物为苯二氮卓类药物，如安定片、巴比妥、速可眠等，但该类药物不但容易成瘾，而且长期服用会对机体的肝肾造成巨大损害，药物毒副作用大。现有的临床用药经验表明，研发一种三叉神经痛合并睡眠障碍有效治疗药物对于减轻患者痛苦、提高劳动效率具有十分重要的现实意义。
CN101721600A公开了一种治疗神经衰弱的中药组合物，其由生地、枣仁、五味子、知母、茯苓、远志为原料制成，其治疗效果较好，有效率高达75%以上。CN101485864B公开了一种治疗神经衰弱的中药组合物，其，取酸枣仁20克，夜交藤15克，柏子仁12克，远志7克，茯神15克，合欢花15克，茯苓12克，白芍12克，郁金9克，柴胡15克，生地15克，龙齿20克和青皮9克混合粉碎至200目，然后将粉碎的药物放到有60克炼蜜和50克刺五加浸膏的混合物中搅拌，最后做成每粒2-3克的药丸即可。其舒肝解郁，滋阴益智，镇静安神为治疗理念，取得了较好的治疗效果。
发明内容
针对目前三叉神经痛合并睡眠障碍临床治疗药物的不足，本发明的第一个目的在于提供一种治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的中药组合物，该中药组合物在治疗三叉神经痛合并睡眠障碍时具有治疗效果显著、副作用小、长期使用效果好的治疗优势，有很好医学应用前景。本发明所述的中药组合物，按照重量组分计，它主要由如下重量份的原料制得：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。
本发明中药组合物中的中药取其常用入药部位入药。本发明中的上述药物相互配伍组合，互为补充，达到养心安神、抗炎镇痛以及舒肝解郁的目的，对三叉神经痛合并睡眠障碍有很好的疗效。本发明上述所述中药组合物中还可以含有熟地6份、淫羊藿12份、五倍子8份。熟地、淫羊藿、五倍子三种药物连用，不仅可以显著增强机体的免疫能力，而且三种药物与本发明上述药物组合物联用可进一步增强其对三叉神经痛合并睡眠障碍的治疗效果。
制备本发明中药组合物的方法如下：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。本发明上述中药组合物可以进一步制备成临床上常用的药物制剂，优选为合剂、片剂、胶囊剂。
本发明还公开上述中药组合物的一种用途，即上述中药组合物在制备治疗三叉神经痛合并睡眠障碍药物中的用途。本发明实施例7通过考察本发明中药组合物对自由活动大鼠睡眠时相的影响实验，发现本发明中药组合物和阳性对照组与模型组相比均可延长SWS2和REMS时间，并降低wake时间，其中本发明中药组合物各组与模型组相比在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面具有极显著性差异，与阳性对照组相比也具有显著性差异。本发明中药组合物在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面呈现剂量依赖性。本发明实施例8显示，卡马西平组和各中药组合物治疗组中的不同时间段的痛阈相对于模型组均有显著的升高，体现出对三叉神经痛的治疗作用，其中中药各剂量组与模型组相比具有极显著性差异（P＜0.01），与常用三叉神经痛治疗药物卡马西平组相比也具有显著性的差异（P＜0.05）。中药组合物在治疗三叉神经痛治疗效果较好，且呈现剂量依赖性，本发明中药组合物对三叉神经痛的远期治疗效果更好。
总之，本发明与现有技术相比，具有很好治疗三叉神经痛合并睡眠障碍的活性，并且本发明为纯中药制剂，对人体特别是对肝脏无毒性。本发明作为三叉神经痛合并睡眠障碍治疗药物使用时，药物作用全面，在疏肝解郁、抗炎镇痛的同时，还能够取得活血化淤、宁血安神的功效，诸位药物相互配伍组合，互为补充，发挥协同作用，可达到强心、补肾、安神、清热、增强免疫功能等目的，预防和治疗失眠、烦躁、头晕、多梦、注意力不集中、记忆力下降等有较好的效果；并且本发明中药组合物制备简单，基本无毒，原料易得，适于大众化使用，具有很好的应用前景。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述的中药组合物进行适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。
第一部分，本发明中药组合物的制备
实施例1本发明的中药组合物合剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。
实施例2本发明的中药组合物合剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份熟地6份、淫羊藿12份五倍子8份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。
实施例3本发明的中药组合物片剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。
实施例4本发明的中药组合物片剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份熟地6份、淫羊藿12份五倍子8份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。
实施例5本发明中药组合物胶囊剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。
实施例6本发明中药组合物胶囊剂
处方：香草15份、当归15份、何首乌6份、仙鹤草10份、墨旱莲10份、银杏叶6份、酸枣仁8份、白芷10份、虎杖20份，桂枝20份、黄芪10份、丹参5份、牡蛎5份、石决明10份熟地6份、淫羊藿12份五倍子8份。
制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。
第二部分，本发明中药组合物的药效学考察
实施例7本发明中药组合物对对自由活动大鼠睡眠时相的影响
1、模型制作
采用戊巴比妥钠将大鼠麻醉(40mg/kg，ip)后，用脑立体定位仪固定，头部剪毛，消毒后，剪去头部皮肤，充分暴露颅骨，剥离骨膜。分别于颅骨上(AP-2，R2；AP+2，R2)钻孔，将2个直径1mm不锈钢螺丝钉植入颅骨内，使之与硬脑膜接触，但不穿透硬脑膜，作为皮层电极；在额骨正中(AP+5，R0)钻孔安置接地电极，并将电极螺丝钉制成微型插座，以牙科水泥固定。术后将实验动物置于特制的有机玻璃筒内，置于屏蔽室内单笼饲养。连续3dip4万单位青霉素，恢复7d待测。在正式进行脑电描记前将附有导线的插头与大鼠头部电极插座相连，进行大鼠对电极插座连接的适应性训练，训练4.5h。将手术恢复后的大鼠24只随机分成百麦安神冲剂低剂量组、中剂量组、高剂量组。
2、实验动物分组与给药
将手术恢复后的大鼠50只随机分成模型组、阳性对照组，中药组合物低组、中药组合物中组、中药组合物高组。术后第8d给予3组大鼠与药量同等体积的0.5%的CMC-NA溶液，记录给药前的自由活动大鼠的脑电(EEG)信号。描记时间为9：00—17：00，共计8h。次日上午8：30经ig分别给予实验动物下述药物，连续给药7d，于末次给药30min后，再对大鼠进行8h的脑电描记。
模型组：灌胃给予等体积的蒸馏水
阳性对照组：灌胃给予CN101485864B具体实施方式中中药，给药量为1g/kg；
中药低组:灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为0.5g/kg；
中药中组：灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为2g/kg；
中药高组：灌胃给予本发明实施例1所述中药组合物，给药量为8g/kg；
3、观察指标与数据分析
据大鼠脑电图，并参考有关文献将大鼠觉醒-睡眠周期分为觉醒(Wake)、慢波睡眠I期(SWSl)、慢波睡眠Ⅱ期(SWS2)和快动眼睡眠(REMS)4个时相。分别计算此描记时间段内给药前后高中低剂量组正常大鼠Wake，SWSI，SWS2，REMS，TST（睡眠总时间）内各自的总时间。实验结果以均数±标准差表示，应用自身配对t检验法进行统计分析。
4、实验结果
表1本发明中药组合物对自由活动大鼠睡眠时相的影响

 与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
由表1可以看出，本发明中药组合物和阳性对照组与模型组相比均可延长SWS2和REMS时间，并降低wake时间，其中本发明中药组合物各组与模型组相比在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面具有极显著性差异，与阳性对照组相比也具有显著性差异。本发明中药组合物在延长SWS2和REMS时间和降低Wake时间方面呈现剂量依赖性。
实施例8本发明中药组合物对三叉神经痛大鼠模型的治疗作用
1、实验动物动物模型的建立
成年雄性SD大鼠，200～250g/只。测定术前疼痛阈值(作为基础痛阈)后，进行左侧眶下神经(Infraorbitalnerve，ION)环扎术。2周后观察动物是否出现痛觉超敏现象，出现者当选，共50只。
按照丁丽华（丁丽华，于生元.实验性三叉神经痛慢性缩窄环术动物模型建立.中国疼痛医学杂志，2004，10：15～18）所提供的方法制成单侧(左侧)ION—CCI三叉神经痛模型。具体如下：实验动物以10％水合氯醛(0.4ml/100g)腹腔内注射，麻醉满意后，仰卧固定，于鼠口腔内，沿左侧龈颊边缘，平第一磨牙水平，向口鼻方向纵向切开约1cm长切口，暴露ION，分离周围组织，用两根4.0铬线疏松结扎，两线相距2mm，结扎松紧度要求仅减少神经直径(肉眼或显微镜下)以延迟神经传导，但不能完全阻滞其传导且血液循环必须通畅；术后4.0丝线缝合切口。所有操作均在无菌条件下进行，术前术后无需应用抗生素。
2、分组及给药
按完全随机分组原则分为五组(n=10只)进行实验，各组分别给予下述治疗药物：
模型组：       灌胃等体积的生理盐水；
卡马西平组：灌胃给予卡马西平20.0mg/kg；
中药高组：灌胃给予本发明实施例2所述中药组合物0.5g/kg；
中药中组：灌胃给予本发明实施例2所述中药组合物2mg/kg；
中药低组：灌胃给予本发明实施例2所述的中药组合物8mg/kg；
各组连续给药14天，记录给药后大鼠的行为反应及疼痛阈值。
4、观察项目
行为学观察用机械阈值测试器刺激大鼠左侧须垫部，记录术前基础痛阈、术后2周大鼠的行为反应及疼痛阈值(Painthreshold，PT)以及用药后PT随时间的变化趋势。机械刺激强度需由小至大，当鼠出现以下任何一种行为学变化时，记录所使用的强度，该强度即为其疼痛阈值(根据Juhana等制定的标准，以下行为在Vos的行为反应积分系统中为最高得分，代表最大伤害行为)。
(1)退缩反应，动物表现为头部迅速的后缩；(2)逃跑或攻击行为，表现为逃离、蜷缩、掩藏头部或咬、抓刺激物；(3)非对称性搔脸行为，即对刺激部位不问断至少3次以上的洗脸或搔脸发作；(4)如果刺激强度为26g时，大鼠未出现以上任何一种反应，疼痛阈值定为26g。如果刺激强度为n时大鼠所表现的行为反应不恒定，而刺激强度为n+1时恒定，则疼痛阈值为2n+1/2。
5、实验结果与分析
两组动物机械刺激后所测疼痛阈值用平均值±标准差表示，应用SPSS11.0软件的重复测量方差分析和t检验进行数据分析，P<0.05为具有统计学意义。
表2本发明中药组合物对三叉神经痛大鼠模型的治疗作用

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；
与卡马西平组比较，＄P＜0.05，＄＄P＜0.01；
由表2所示的实验结果可知，卡马西平组和各中药组合物治疗组中的不同时间段的痛阈相对于模型组均有显著的升高，体现出对三叉神经痛的治疗作用，其中中药各剂量组与模型组相比具有极显著性差异（P＜0.01），与常用三叉神经痛治疗药物卡马西平组相比也具有显著性的差异（P＜0.05）。中药组合物在治疗三叉神经痛治疗效果较好，且呈现剂量依赖性，本发明中药组合物对三叉神经痛的远期治疗效果更好。