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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410683477.4 (22)申请日 2014.11.24 A61K 9/62(2006.01) A61K 9/60(2006.01) A61K 31/225(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发明人 齐宜广 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 杨晞 (54) 发明名称 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制 备方。
2、法 (57) 摘要 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其 制备方法， 本发明公开了一种包含富马酸二甲酯 的肠溶颗粒， 其特征在于该颗粒的密度至少为 1.0g/mL， 或至少为 1.3g/mL， 或至少为 1.6g/mL。 该颗粒制备得到的制剂尺寸小， 容易给药， 尤其适 用于吞咽有困难的患者、 老人和儿童， 提高病人顺 应性 ； 制备的制剂含量均匀度高， 释放快速， 稳定 性好 ； 另外制备方法简单易行， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104490849 A (43)申。
3、请公布日 2015.04.08 CN 104490849 A 1/2 页 2 1.一种富马酸二甲酯肠溶颗粒， 其特征在于， 该颗粒的密度至少为 1.0g/mL， 或至少为 1.3g/mL， 或至少为 1.6g/mL。 2.根据权利要求 1 的肠溶颗粒， 由核心、 中间包衣层和肠溶包衣层组成， 所述的核心包 含活性成分富马酸二甲酯、 填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂和助流剂。 3.根据权利要求 2 的肠溶颗粒， 所述的填充剂选自高密度填充剂、 低密度填充剂或其 组合， 其中高密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范围是大于等于 0.7g/mL， 低密度填充 剂是指测得的填充剂的松密度范围是小于 。
4、0.7g/mL。 4.根据权利要求 3 的肠溶颗粒， 所述的高密度填充剂选自磷酸氢钙、 磷酸氢钙二水合 物、 磷酸钙、 碳酸钙或其组合 ； 所述的低密度填充剂选自微晶纤维素， 硅化微晶纤维素、 甘露 醇、 一水乳糖或其组合。 5.根据权利要求 2 的肠溶颗粒， 所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉 钠、 交联聚维酮或其组合 ； 所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、 预胶化淀粉、 甲基纤维素、 乙 基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素 钙、 羟乙基纤维素、 乙基羟乙基纤维素、 海藻酸、 聚乙烯醇、 聚丙烯酸盐、 明胶或其组合 ； 所。
5、述 的润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、 硬脂酸富马酸钠或其组合 ； 所述的 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 二氧化硅、 聚乙二醇或其组合。 6.根据权利要求 2 的肠溶颗粒， 按照重量百分数计算， 核心包含富马酸二甲酯 55 85、 填充剂 5 60、 崩解剂 0.5 20、 粘合剂 1 20、 润滑剂 0.1 2和助流剂 0.1 10。 7.根据权利要求 2 的肠溶颗粒， 所述的核心的平均粒径不超过 2mm。 8.根据权利要求 2 的肠溶颗粒， 所述的中间包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂 L100， 商 品名为Eudragit L100 ； 所述的肠溶包衣层选自邻苯二甲酸羟丙基。
6、甲基纤维素、 邻苯二甲酸 醋酸纤维素、 羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸酯 - 甲基丙烯酸共聚物、 聚丙烯酸树脂、 甲基 丙烯酸 - 丙烯酸乙酯、 羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、 虫胶 或其组合。 9.根据权利要求 8 的肠溶颗粒， 包衣层还进一步包含增塑剂、 表面活性剂和助流剂， 所 述的增塑剂选自丙二醇、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯、 聚山梨酯、 蓖麻油或其组合 ； 表面活性剂 选自聚山梨酯类、 甘油单硬脂酸酯、 单双硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、 聚氧 乙烯硬脂酸酯、 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合 ； 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶或 其组合。 。
7、10.制备如权利要求 1-9 任一的肠溶颗粒的方法， 包括以下步骤 ： 1) 核芯制备 ： 将富马酸二甲酯及其他辅料过筛， 混合， 用压片机压制微片， 得到核心 ； 2) 中间包衣层制备 ： 将包衣材料配置成包衣液， 加入其他辅料， 高速剪切乳化， 持续搅 拌 ； 将步骤 1) 中得到的核心置于多功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入中间包衣层包衣液， 完成包衣， 干燥 ； 3) 肠溶包衣制备 ： 将除包衣材料外的辅料溶于水中， 制备得到混悬液 ； 将该混悬液缓 慢加入包衣材料中， 持续搅拌得到肠溶包衣液， 将步骤 2) 中得到的中间包衣层颗粒置于多 功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入上述肠溶。
8、包衣层包衣溶液， 完成包衣， 干燥。 11.根据权利要求 10 的制备方法， 得到的肠溶颗粒可进一步填充胶囊得到胶囊剂， 或 权 利 要 求 书 CN 104490849 A 2 2/2 页 3 混合外加辅料压片得到片剂， 或混合助悬颗粒得到肠溶混悬剂。 权 利 要 求 书 CN 104490849 A 3 1/7 页 4 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制 备方法。 背景技术 0002 富马酸二甲酯， 结构如下式 (I)， 是一种用于治疗多发性硬化症 (MS) 的药物。 BiogenIde。
9、c 公司的富马酸二甲酯缓释胶囊， 商品名 Tecfidera， 已经通过 FDA 批准， 用于治 疗多发性硬化症 (MS)。 0003 0004 多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病， 典型发展过程呈慢性或间歇性， 对肌体 的影响可由较小的躯体不便发展到较大的主要功能丧失。 富马酸二甲酯通过激活核因子-2 样通路发挥作用， 这一通路使得体内细胞有能力抵御伴随 MS 等疾病而来的炎症和氧化应 激的伤害。现有技术 CN99812388.9 公开了一种富马酸二甲酯的微片或微丸， 其中含有富马 酸二甲酯的量为 100 300mg， 该制剂最终可以制备成肠溶胶囊的形式 ； CN200410051181.7。
10、 公开了一种富马酸二甲酯的微胶囊， 囊壁材料为精炼石蜡 ； US20130295169 公开了一种 富马酸二甲酯的制剂， 包含富马酸二甲酯的量为 43 95， 制成微片或微丸的形式 ； CN201410194551.6 公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸， 包含丸芯、 肠溶层和缓释层， 其中富马酸二甲酯的含量为 27 32。 0005 上述制备的富马酸二甲酯制剂有一个共同的特点， 即药物剂量规格大， 若制成最 终的剂型如胶囊或片剂， 势必导致尺寸大难以吞服， 尤其是对于吞服困难的病人、 老人或儿 童。 现有上市的产品规格为240mg， 采用0号胶囊， 尺寸之大以至于不能正常吞服， 影响病人 。
11、服药顺应性。因此制备一种高含量同时尺寸小使得吞服容易， 提高病人顺应性的富马酸二 甲酯制剂非常有必要。 发明内容 0006 本发明人在反复研究如何降低富马酸二甲酯制剂尺寸大小， 提高病人顺应性的过 程中， 制备得到了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒， 在保证原有活性成分高含量的基 础上， 通过增加颗粒的密度， 制备得到了一种体积更小的制剂， 而且惊喜的发现， 增加颗粒 的密度的同时， 仍表现出快速溶出的特性 ； 另外尽管富马酸二甲酯和高密度的辅料的密度 差异大， 但是得到的制剂仍具有良好的含量均匀度。 0007 发明概述 0008 本发明第一方面提供了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒， 该肠溶。
12、颗粒具有高 说 明 书 CN 104490849 A 4 2/7 页 5 密度的核心， 最终制备得到的剂型尺寸小， 病人容易吞服， 提高了顺应性 ； 制备得到的制剂 含量均匀度高， 释放快速， 质量稳定。 0009 本发明第二方面提供了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方法， 该方法制备工艺 简单， 适合工业化生产。 0010 术语定义 0011 术语 “包含” 或 “包括” 为开放式表达， 即包括本发明所指明的内容， 但并不排除其 他方面的内容。 0012 在本发明的上文中， 无论是否使用 “大约” 或 “约” 等字眼， 所有在此公开了的数字 均为近似值。 每一个数字的数值有可能会出现10以下的。
13、差异或者本领域人员认为的合理 的差异， 如 1、 2、 3、 4或 5的差异。 0013 发明详述 0014 本发明第一方面提供了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒， 该颗粒的密度至少为 1.0g/ mL。 0015 在一些实施方案中， 该颗粒的密度至少为 1.3g/mL ； 在一些实施方案中， 该颗粒的 密度至少为 1.6g/mL。 0016 当颗粒密度至少为 1.0g/mL 时， 按照颗粒中药物含量最低 50含量计算可装入 1 号胶囊 ( 容积为 0.5ml) ； 当颗粒密度至少为 1.3g/mL 时， 按照颗粒中药物含量最低 50含 量计算即可装入 2 号胶囊 ( 容积为 0.37ml) ； 当颗。
14、粒密度至少为 1.6g/mL 时， 按照颗粒中药 物含量最低 50含量计算可装入 3 号胶囊 ( 容积为 0.3ml)。 0017 在一些实施方案中， 该肠溶颗粒由核心、 中间包衣层和肠溶包衣层组成， 其中核心 包含活性成分富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的辅料。 0018 在一些实施方案中， 核心中含有的活性成分， 按照重量百分数计算， 占核心重量的 55 85。 0019 在一些实施方案中， 药学上可接受的辅料包含填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂和 助流剂。 0020 为了制备得到高密度的肠溶颗粒， 需要制备高密度的核心。 在一些实施方案中， 填 充剂可以包括高密度填充剂、 低密度填。
15、充剂或其组合， 本发明中高密度填充剂是指测得的 填充剂的松密度范围是大于等于 0.7g/mL ； 低密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范围 是小于0.7g/mL。 其中高密度填充剂选自磷酸氢钙、 磷酸氢钙二水合物、 磷酸钙、 碳酸钙或其 组合 ； 低密度的填充剂选自微晶纤维素， 硅化微晶纤维素、 甘露醇、 一水乳糖或其组合 ； 在 一些实施方案中， 所述的填充剂， 按照重量百分数计算， 占肠溶颗粒核心重量的 5 60， 或 10 40。 0021 本发明中所述的颗粒的密度和填充剂的密度均按照量筒法检测松密度， 具体方法 为 ： 根据样品量和量筒大小， 称取样品 ( 精确至 0.1 ) 置于量筒。
16、中， 不叩实， 一般样品的质 量的选择为不叩实外观体积为 150 至 250mL， 小心夷平样品粉末不压实， 如果需要， 读取外 观体积 V0， 按照公式 M/V0 计算松密度， 单位为 g/mL， 重复测量 3 次取平均值。 0022 在一些实施方案中， 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮 或其组合 ； 在一些实施方案中， 所述的崩解剂， 按照重量百分数计算， 占肠溶颗粒核心重量 的 0.5 20， 或 3 10。 说 明 书 CN 104490849 A 5 3/7 页 6 0023 在一些实施方案中， 粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、 预胶化淀粉、 甲基纤维素、 乙基 。
17、纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素 钙、 羟乙基纤维素、 乙基羟乙基纤维素、 海藻酸、 聚乙烯醇、 聚丙烯酸盐、 明胶或其组合。 在一 些实施方案中， 所述的粘合剂， 按照重量百分数计算， 占肠溶颗粒核心重量的 1 20， 或 2 15。 0024 在一些实施方案中， 润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、 硬脂酸 富马酸钠或其组合 ； 在一些实施方案中， 所述的润滑剂， 按照重量百分数计算， 占肠溶颗粒 核心重量的 0.1 2， 或 0.5 2。 0025 在一些实施方案中， 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 二氧化硅、 聚乙。
18、二醇或其组合 ； 在一些实施方案中， 所述的助流剂， 按照重量百分数计算， 占肠溶颗粒核心重量的 0.1 10， 或 0.5 5。 0026 在一些实施方案中， 肠溶颗粒的核心的平均粒径不超过2mm。 其中粒径采用手动筛 分法测量， 具体方法参考 中国药典 2010 版附录 IX ： 取颗粒置于固定相应型号大小的筛网 中， 筛上加盖。按照水平方面旋转振摇至少 3 分钟， 并不时在垂直方向轻叩筛， 取筛下的颗 粒， 称定重量， 计算所占比例范围为 40 60。 0027 在一些实施方案中， 中间包衣层采用非水包衣， 其中包衣材料为丙烯酸树脂系列 产品 ； 在一些实施方案中， 包衣材料为丙烯酸树脂。
19、 L100( 商品名为 Eudragit L100)。 0028 在一些实施方案中， 肠溶包衣层的包衣材料选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸酯 - 甲基丙烯酸共聚物、 聚丙烯酸 树脂、 甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯、 羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲 酸酯、 虫胶或其组合 ； 在一些实施方案中， 肠溶包衣材料为甲基丙烯酸 - 丙烯酸乙酯 ( 商品 名为 Eudragit L30D-55 或 Eudragit L100-55)。 0029 上述的中间包衣层和肠溶包衣层还进一步包含增塑剂、 表面活性剂和助流剂。所 述的增塑剂选。
20、自丙二醇、 聚乙二醇、 柠檬酸三乙酯、 聚山梨酯、 蓖麻油或其组合 ； 表面活性剂 选自聚山梨酯类、 甘油单硬脂酸酯、 单双硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、 聚氧 乙烯硬脂酸酯、 聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合 ； 助流剂选自滑石粉、 微粉硅胶或 其组合。 0030 本发明第二方面还提供了富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方法， 其中核心可采用常 规标准工艺制备， 例如粉末直压、 干法制粒或粉末层积等， 中间包衣层及肠溶包衣层可采用 流化床底喷包衣或高效包衣机包衣工艺， 得到的肠溶颗粒。 0031 其中干法制粒法是通过将大量混合物压缩， 随后再被粉碎并将这些碎片制成更小 的颗粒以形成颗。
21、粒， 然后再填充至胶囊或压缩成大的平片或药丸。 0032 粉末直压法是不经过制粒过程直接把药物和辅料过筛， 混合均匀， 进行填充胶囊 或压片。 0033 粉末层积法是在离心造粒机中， 同时喷洒粉末和粘合剂制备颗粒的方法。 0034 在一些实施方案中， 一种制备富马酸二甲酯肠溶颗粒的方法， 包括以下步骤 ： 0035 1) 核心制备 ： 将富马酸二甲酯及其他辅料过筛， 混合， 用菲特压片机压制微片， 得 到核心 ； 0036 2) 中间包衣层制备 ： 将包衣材料配置成包衣液， 加入其他辅料， 高速剪切乳化， 持 说 明 书 CN 104490849 A 6 4/7 页 7 续搅拌 ； 将步骤 1。
22、) 中得到的核心置于多功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入中间包衣层包 衣液， 完成包衣， 干燥 ； 0037 3) 肠溶包衣制备 ： 将除包衣材料外的辅料溶于水中， 制备得到混悬液 ； 将该混悬 液缓慢加入包衣材料中， 持续搅拌得到肠溶包衣液， 将步骤 2) 中得到的中间包衣层颗粒置 于多功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入上述肠溶包衣层包衣溶液， 完成包衣， 干燥。 0038 制备得到的肠溶颗粒可进一步填充胶囊制备成胶囊剂或混合其它辅料制备成片 剂或混合其它辅料制备成混悬剂。 0039 本发明制备得到的制剂使用USP第二法(桨法)75rpm， 在0.1M HCL耐酸2小时后 在 pH6.8。
23、 介质中 30 分钟释放不少于 75。 0040 本发明制备得到的肠溶颗粒具有密度高的特点， 能有效降低最终制剂的尺寸， 易 于给药， 尤其适用于吞咽有困难的老龄和儿童患者， 提高病人顺应性 ； 制备的制剂含量均匀 度高， 释放快速， 稳定性好 ； 另外， 制备方法简单易行， 适合工业化生产。 具体实施方式 0041 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。 0042 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。 0043 本发明中， mg 表示毫克， mL 表示毫升， h 表示小时， m。
24、in 表示分钟 0044 实施例 1 肠溶颗粒制备 0045 由内到外依次为核心、 中间包衣层、 肠溶包衣层， 处方组成如下 ： 0046 0047 说 明 书 CN 104490849 A 7 5/7 页 8 0048 制备工艺 ： 0049 1) 核心制备 ： 0050 将富马酸二甲酯、 微晶纤维素 PH102、 硅化微晶纤维素、 磷酸氢钙、 交联羧甲基纤 维素钠和微粉硅胶依次过 comill 整理机 (032R 筛网 )， 于混合料斗中以转速 10rpm 混合 10min， 加入硬脂酸镁以转速 10rpm 混合 5min。使用菲特压片机压制微片， 片剂冲模尺寸为 2mm， 压片过程中检测。
25、硬度和脆碎度符合规定。 0051 2) 中间包衣层制备 ： 0052 将 Eudragit L100 溶于 50的处方量 95乙醇中。滑石粉和柠檬酸三乙酯加入 剩余的50处方量95乙醇中， 用高速剪切乳化机匀化约10min， 然后倒入Eudragit L100 溶液中， 包衣过程中不断搅拌以防止滑石粉沉淀。 0053 将第一步得到的微片核心置于 GPCG2.0 多功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入上 述中间包衣层包衣溶液， 完成包衣， 干燥至干燥失重符合规定。 0054 3) 肠溶包衣层制备 ： 0055 将柠檬酸三乙酯、 单双硬脂酸甘油酯和吐温80溶于适量的7080热水中， 搅拌 10mi。
26、n， 加入剩余处方量的纯化水， 搅拌下降温至室温， 得到乳白色混悬液， 将该混悬液缓慢 说 明 书 CN 104490849 A 8 6/7 页 9 加入 Eudragit L30D-55 中， 持续搅拌 30min， 包衣液过 100 目筛， 得到肠溶层包衣液。 0056 将第二步得到的中间包衣层颗粒置于 GPCG2.0 多功能流化床中， 设置包衣参数， 喷入上述肠溶包衣层包衣溶液， 完成包衣， 干燥至干燥失重符合规定。 0057 4) 填装胶囊 ： 0058 将制得的肠溶颗粒使用 NJP-2000 型胶囊填充机填充胶囊， 检验外观和装量差异 符合规定。 0059 实施例 2 含量均匀度考察。
27、 0060 按照 “中国药典 2010 版附录 XE 含量均匀度检查法” ， 考察处方 1 3 制备的成品 含量均匀度， 结果如下表所示。 0061 表 1. 含量均匀度 0062 0063 其中AVE表示平均值 ； A表示标示量与均值之差的绝对值， 其中标示量为100 ； S表 示标准差。 0064 讨论 ： 从表 1 中数据显示， 制备的制剂含量均匀度满足质量标准。 0065 实施例 3 释放结果考察 0066 将处方 1 3 中的肠溶胶囊分别装于 HDPE 瓶中， 每瓶 30 粒， 密封， 在 40 /75 RH 下放置 6 个月， 检测 0.1M HCL 耐酸 2h 后的耐酸力 ( 通。
28、过耐酸后肠溶颗粒内药物含量验 证 ) 和 PH6.8 缓冲液中 30min 的释放度， 测试结果下表所示。 0067 表 2. 富马酸二甲酯肠溶胶囊加速条件 (40 /RH75 ) 药物释放结果 (pH6.8 缓 冲液， 桨法， 100rpm) 0068 0069 讨论 ： 处方 1 3 制备的富马酸二甲酯肠溶胶囊在加速条件下放置 6 月后药耐酸 后含量和 30min 药物释放结果可见， 本品耐酸后药物含量和 0 天相比无差异， 30min 药物释 放度和0天无明显差异， 30min释放均大于75， 上述结果说明本品耐酸后含量和药物释放 度稳定性良好。 0070 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明 说 明 书 CN 104490849 A 9 7/7 页 10 技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明 内。 说 明 书 CN 104490849 A 10 。