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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410849184.9 (22)申请日 2014.12.30 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 31/7032(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/02(2006.01) A61P 25/16(2006.01) (71)申请人 哈尔滨医科大学科技开发总公司 地址 150081 黑龙江省哈尔滨市南岗区学府 路 196 号 (72)发明人 王永强 尤旭 王蕾 刘培伟 周萍 付微微 胡松梅 杨明 (74)专利代理。
2、机构 哈尔滨市伟晨专利代理事务 所 ( 普通合伙 ) 23209 代理人 张金珠 (54) 发明名称 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂 (57) 摘要 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 它属于药品领域。本发明解决单唾液酸四己糖神 经节苷脂钠注射剂对人体、 成本高的技术问题。 本 发明单唾液酸四己糖神经节苷脂钠片剂是由单唾 液酸四己糖神经节苷脂钠、 填充剂、 干燥粘合剂、 崩解剂、 润滑剂制成的。 单唾液酸四己糖神经节苷 脂钠的硬胶囊剂是由单唾液酸四己糖神经节苷脂 钠、 稀释剂、 润滑剂、 助流剂、 崩解剂和润湿剂制成 的。本发明具有成本相对较低、 用药痛苦小、 药效 高的优点。 (5。
3、1)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104490837 A (43)申请公布日 2015.04.08 CN 104490837 A 1/1 页 2 1.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于单唾液酸四己糖神经节苷脂 钠的口服制剂是由下述重量配比的原料制成的片剂 ： 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 20 30、 填充剂 10 80、 干燥粘合剂 10 80、 崩解剂 0.1 8和润滑剂 0.1 5。 2.根据权利要求 1 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述。
4、 填充剂为预胶化淀粉、 微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 果糖、 蔗糖甘露醇、 磷酸钙或磷酸氢钙。 3.根据权利要求 1 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 干燥粘合剂为预胶化淀粉、 微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 羟丙基纤维素、 纤维素醚或果胶。 4.根据权利要求 1 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 崩解剂为干淀粉、 羧甲基淀粉钠、 磷酸氢钙、 微粉硅胶、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤 维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。 5.根据权利要求 1 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 润滑剂为微粉硅胶、 硬脂酸、 硬脂酸盐。
5、或滑石粉。 6.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于单唾液酸四己糖神经节苷脂 钠的口服制剂是由下述重量配比的原料制成的硬胶囊剂 ： 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 10 20、 稀释剂 50 80、 润滑剂 0.1 5、 助流剂 1 10、 崩解剂 0.5 10和润湿剂 0.1 5。 7.根据权利要求 6 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 稀释剂为甘露醇、 微晶纤维素、 氧化镁、 碳酸镁、 磷酸氢钙、 乳糖、 预胶化淀粉或玉米淀粉。 8.根据权利要求 6 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 润滑剂为硬脂酸镁、 单硬脂酸甘油酯、 硬。
6、脂酸或滑石粉。 9.根据权利要求 6 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所述 助流剂为微粉硅胶或滑石粉。 10.根据权利要求 6 所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于所 述崩解剂为玉米淀粉、 交联聚维酮、 交联纤维素、 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠、 甘氨酰基淀粉 钠或海藻酸 ； 所述润湿剂为聚山梨酯 80、 十二烷基硫酸钠、 水、 乙醇、 淀粉浆、 糖浆、 液体石 蜡、 PVP 或 PEG4000。 权 利 要 求 书 CN 104490837 A 2 1/7 页 3 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂 技术领域 0001 本发明属于药品领域 ； 具。
7、体涉及一种以单唾液酸四己糖神经节苷脂钠为主要成分 的口服制剂， 包括片剂及硬胶囊剂。 背景技术 0002 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的结构式 ： 0003 0004 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的分子式为 C73H130N3NaO31或 C 75H134N3NaO31分子量为 1568.84 或 1597.18。 0005 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠， 系自猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有 作用的物质， 能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复作用机理是促进 “神经重构 neuroplasticity” ( 包括神经细胞的生存轴突生长和突触生成 ) 单唾液酸四己 糖神经节苷脂对损。
8、伤后继发性神经退化有保护作用应用单唾液酸四己糖神经节苷脂后对 脑血流动力学参数的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好的影响单唾液酸四己糖神经节苷 脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂 可改善帕金森病所致的行为障碍。LD50是 872mg/kg(i.v.) 至 8g/kg(s.c.)， 取决于动物种 类和给药途径各种动物进行的亚急性和慢性毒性试验致畸试验生殖毒性试验围产期毒性 试验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。 0006 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠具有多种重要的生物学功能， 最早引入国内的产品 是由阿根廷 TRB PHARMA 生产的其钠盐注射液， 。
9、进口商品名为 “” 用于治 疗中枢神经系统病变包括脑创伤、 脊髓创伤、 脑血管意外 ( 脑卒中 )、 帕金森等。1996 年起 我国开始应用做临床治疗， 目前国内市场上已经有单唾液酸四己糖神 经节苷脂钠的注射液以及冻干粉针形式的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠品种多达 18 种， 已广泛应用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤 ； 脊髓损伤 ； 脑萎缩脑梗死， 脑 说 明 书 CN 104490837 A 3 2/7 页 4 出血， 脑损伤小儿脑瘫， 新生儿缺氧缺血性脑病， 小儿周围神经炎帕金森氏病糖尿病颅神经 病变 ； 糖尿病周围神经病变 ； 周围神经病变， 疗效显著， 安全性高， 从疾病的。
10、边缘挽回了众 多病人。得到了广大医生和患者的认可。 0007 迄今为止市售的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂均为注射剂， 通过皮下、 肌注 或静脉滴注给药， 这样会对病人的皮肤及血管壁造成伤害， 给病人带来身体上的痛苦 ； 药物 直接进入血液， 有可能会引入杂质， 还会对肝、 肾造成负担， 给病人的身体造成损伤 ； 另外针 剂对于生产、 运输的环境、 条件要求较高， 加之对用药形式有一定的限制， 因此用药成本较 高， 对病人会造成一定的经济负担单唾液酸四己糖神经节苷脂钠， 系自猪脑中提取制得的 对神经细胞功能损伤具有作用的物质， 能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功 能恢复作用机理是促进。
11、 “神经重构 neuroplasticity” ( 包括神经细胞的生存轴突生长和突 触生成 ) 单唾液酸四己糖神经节苷脂对损伤后继发性神经退化有保护作用应用单唾液酸 四己糖神经节苷脂后对脑血流动力学参数的改善和损伤后脑水肿的减轻有良好的影响单 唾液酸四己糖神经节苷脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿动物实验显示单唾 液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病所致的行为障碍。LD50是 872mg/kg(i.v.) 至 8g/ kg(s.c.)， 取决于动物种类和给药途径各种动物进行的亚急性和慢性毒性试验致畸试验生 殖毒性试验围产期毒性试验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。 0008 单唾液。
12、酸四己糖神经节苷脂钠具有多种重要的生物学功能， 最早引入国内的产品 是由阿根廷 TRB PHARMA 生产的其钠盐注射液， 进口商品名为 “” 用于治 疗中枢神经系统病变包括脑创伤、 脊髓创伤、 脑血管意外 ( 脑卒中 )、 帕金森等。1996 年起 我国开始应用做临床治疗， 目前国内市场上已经有单唾液酸四己糖神 经节苷脂钠的注射液以及冻干粉针形式的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠品种多达 18 种， 已广泛应用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤 ； 脊髓损伤 ； 脑萎缩脑梗死， 脑 出血， 脑损伤小儿脑瘫， 新生儿缺氧缺血性脑病， 小儿周围神经炎帕金森氏病糖尿病颅神经 病变 ； 糖尿病周围。
13、神经病变 ； 周围神经病变， 疗效显著， 安全性高， 从疾病的边缘挽回了众 多病人。得到了广大医生和患者的认可。 0009 迄今为止市售的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂均为注射剂， 通过皮下、 肌注 或静脉滴注给药， 这样会对病人的皮肤及血管壁造成伤害， 给病人带来身体上的痛苦 ； 药物 直接进入血液， 有可能会引入杂质， 还会对肝、 肾造成负担， 给病人的身体造成损伤 ； 另外针 剂对于生产、 运输的环境、 条件要求较高， 加之对用药形式有一定的限制， 因此用药成本较 高， 对病人会造成一定的经济负担。 发明内容 0010 本发明要解决单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射剂对人体、 成本高的技术问。
14、题 ； 而提供了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂。 0011 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂， 其特征在于单唾液酸四己糖神经节苷 脂钠的口服制剂是由下述重量配比的原料制成的片剂 ： 0012 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠药成本相对较低、 用药痛苦小 20 30、 填充剂 10 80、 干燥粘合剂 10 80、 崩解剂 0.1 8和润滑剂 0.1 5。 说 明 书 CN 104490837 A 4 3/7 页 5 0013 所述填充剂为预胶化淀粉、 微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 果糖、 蔗糖甘露醇、 磷酸钙 或磷酸氢钙。 0014 所述干燥粘合剂为预胶化淀粉、 微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖。
15、、 羟丙基纤维素、 纤维 素醚或果胶 0015 所述崩解剂为干淀粉、 羧甲基淀粉钠、 磷酸氢钙、 微粉硅胶、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。 0016 所述润滑剂为微粉硅胶、 硬脂酸、 硬脂酸盐或滑石粉。 0017 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂的制作方法， 其特征在于单唾液酸四己 糖神经节苷脂钠的口服制剂的制备方法是按下述步骤进行的 ： 单唾液酸四己糖神经节苷脂 钠、 填充剂、 干燥粘合剂和崩解剂充分混合， 待均匀后， 加入润滑剂继续混合均匀后采用粉 末直接压片法压制成片芯， 包膜 ； 得到单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服片剂。 0018 片剂的优点 ：。
16、 成本相对较低、 用药痛苦小， 杂质可通过肝脏酶水解的有效成分。增 加了药物的可利用性， 降低了对原料含量的要求。 将有害杂质变为有效成分， 提高了生物利 用度。 0019 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂是由下述重量配比的原料制成的硬胶 囊剂 ： 0020 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠 10 20、 稀释剂 50 80、 润滑剂 0.1 5、 助流剂 1 10、 崩解剂 0.5 10和润湿剂 0.1 5。 0021 所述稀释剂为甘露醇、 微晶纤维素、 氧化镁、 碳酸镁、 磷酸氢钙、 乳糖、 预胶化淀粉 或玉米淀粉。 0022 所述润滑剂为硬脂酸镁、 单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸或滑石粉。 00。
17、23 所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉， 0024 所述崩解剂为玉米淀粉、 交联聚维酮、 交联纤维素、 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠、 甘 氨酰基淀粉钠或海藻酸 ； 所述润湿剂为聚山梨酯 80、 十二烷基硫酸钠、 水、 乙醇、 淀粉浆、 糖 浆、 液体石蜡、 PVP 或 PEG4000。 0025 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠硬胶囊剂的制作方法是 ： 将单唾液酸四己糖神经节 苷脂钠、 稀释剂、 混合均匀按比例加入湿润剂， 投入适宜的湿法混合制粒机中， 混合、 制粒 ； 所得物料用适宜的条件进行干燥、 整粒 ； 加入润滑剂、 助流剂、 崩解剂进行总混后进行胶囊 灌装、 抛光。 0026 硬胶囊剂的优点 。
18、： 成本相对较低、 用药痛苦小。杂质可通过肝脏酶水解的有效成 分。增加了药物的可利用性， 降低了对原料含量的要求。将有害杂质变为有效成分， 提高了 生物利用度。 0027 神经节苷脂是一种复合鞘糖脂， 是一系列含有唾液酸的鞘糖脂的总称。神经节苷 脂的命名通常采用 Svennerholm 法 ： 用大写 “G” 表示神经节苷脂 ； 用 A、 M、 D、 T、 Q、 P、 H、 S、 分 别表示含 0-7 个唾液酸 ； 用 5- 糖基数之差表示含相同唾液酸但不同糖基的神经节苷脂 ； 用 a、 b 或 c 表示唾液酸连接的部位。神经节苷脂的成分主要有 GM1、 GD3、 GD1a、 GD1b、 GT。
19、1b 等， GM1 原料在从动物的脑组织中提取出来的过程中由于结构类似的成分多且复杂难以避免的 会产生一些杂质成分， 如 GD3、 GD1a 等。由于 GM1 具有脂溶性的特点， 能够通过血脑屏障， 嵌 入神经细胞膜有效地发挥其生物学活性， 且 GM1 是唯一可以透过血脑屏障的一种神经节苷 说 明 书 CN 104490837 A 5 4/7 页 6 脂， 因此 GM1 作为注射剂时 GD3、 GD1a 等杂质成分不会被人体所吸收， 且有可能游离于血管 中而对用药患者产生风险， 作为注射剂的杂质限制指标。 制成口服固体制剂时， 由于药物经 过胃肠及肝脏的消化吸收， 在酶的作用下双唾液酸、 三唾。
20、液酸脱掉唾液酸分解成单唾液酸， 变为 GM1 可被人体所吸收， 提高了药效， 减小了用药风险。本发明通过采用片剂和胶囊， 杂 质可通过肝脏酶水解的有效成分。 增加了药物的可利用性， 将有害杂质变为有效成分， 降低 了对原料含量的要求。另外， GM1 注射剂对热不稳定、 在偏酸性溶液中易发生水解反应， 因 此作为注射剂， 它在运输、 贮藏、 使用过程中也有诸多不便， 本发明研制其固体口服制剂， 克 服这些不利因素， 具有生产和使用的价值。 附图说明 0028 图 1 是行为学观察评分结果图。 具体实施方式 0029 具体实施方式一 ： 本实施方式中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠片剂的制作方法 如下 。
21、： 将 500g 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与 1000g 预胶化淀粉、 喷雾干燥甘露醇 350g、 100g 微晶纤维素、 40g 羧甲基淀粉钠， 投入三维运动混合机中混合 10-30 分钟后加入 10g 硬 脂酸镁继续混合 5-20 分钟， 所得物料用压片机压成例如以下技术规格的片剂 ： 0030 额定质量 200mg 0031 直径 5mm 0032 厚度 3mm 0033 然后可在一台合适的包衣机中用常规含聚合物的包衣物质或常规的糖衣包衣物 质， 连续喷淋片剂， 使之包裹上均一的包衣。 0034 具体实施方式二 ： 本实施方式中将250g单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与2000g甘 露醇、。
22、 1000g预胶化淀粉、 450g微晶纤维素投入三维运动混合机中混合5-10分钟， 加入10 PVP 水溶液适量， 继续混合 5-10 分钟制粒， 所得物料在 70条件下干燥 3 小时， 整粒， 加入 50g微粉硅胶、 100g羧甲淀粉钠进行总混， 待混合均匀后选用2#空心胶囊进行胶囊灌装， 使 每粒装量为 0.4g， 抛光。 0035 采用下述实验验证发明效果 0036 1、 实验动物及准备 0037 取雌性 SD(Sprague-Dawley) 大鼠 50 只， 要求 ： 健康无孕、 体重 210-250g。饲养室 保持温度 18-26， 相对湿度 40-70， 避免强光直射、 噪音过大，。
23、 每日定时通风换气。 0038 2、 分组 0039 随机分为 5 组 ： 空白组、 假手术组、 脊髓损伤组 (GM1 片剂 )、 脊髓损伤组 (GM1 胶 囊 )、 脊髓损伤组 ( 安慰剂 )， 每组 10 只。具体实验分配详见下表 ： 0040 表 1 0041 说 明 书 CN 104490837 A 6 5/7 页 7 0042 0043 3、 模型制备 0044 取实验用 SD 大鼠， 用 2戊巴比妥钠作腹腔麻醉 (30mg/kg)， 麻醉后俯卧位固定 于固定板上， 以常规方式进行备皮、 用酒精消毒， 以 T9 为中心逐层切开皮肤， 分离脊旁肌 肉， 暴露 T8-T10 棘突、 椎板。
24、、 横突。小心分离周围软组织， 去除 T9 椎板， 修整骨窗边缘， 使 骨窗面积足够容纳打击器撞针， 用 Allen s 撞击器制备脊髓损伤动物模型， 打击力度为 10g 2.5cm， 撞击 T9 骨窗对应的脊髓， 造成急性脊髓损伤， 打击成功后大鼠出现痉挛性摇 尾反射， 双后肢回缩并呈迟缓性瘫痪， 脊髓组织出现血肿。 造模成功后逐层关闭肌肉、 筋膜、 皮肤。 0045 假手术组大鼠仅切开椎板， 不给予打击， 术后开始每日每只 SD 大鼠腹腔注射青霉 素 5 万 U 以预防术后感染， 共持续 1 周。每天按摩膀胱 2 次， 进行人工排尿， 直至动物自身 排尿反射功能恢复。 0046 4、 用药。
25、剂量及给药方式 0047 按照人与动物之间的用药剂量换算表计算 ： 0048 表 2 ： 动物与人体的每公斤体重剂量折算系数表 0049 说 明 书 CN 104490837 A 7 6/7 页 8 0050 本口服制剂人的用药量为 ： 50mg/ 人 / 日。则大鼠的用量为 6.25 50mg/60kg 5.2mg/kg。 0051 用纯化水将GM1片剂、 胶囊剂稀释至1mg/ml的悬浊液， 按大鼠体重计算用药量， 采 取球型针头胃管注射给药， 一日一次。安慰剂组则用纯化水将食用淀粉稀释成 2mg/ml 的悬 浊液作为安慰剂， 按大鼠体重给予相当于药液相同体积的安慰剂。 0052 5、 行为。
26、学观察 0053 双盲法对各组动物进行评分观察， 术后3天开始观察， 参照Basso等提出并改良的 BBB(basso beattie bresnahan locomotor rating scale， BBB) 脊髓损伤大鼠功能恢复评 判标准进行评分， 本法共 21 级， 0 分为神经功能完全无可见后肢运动， 21 分为完全正常。 0054 6、 结果及数据分析 0055 计量数据以均数 标准差表示， 每只观察时间为 3min。(Sham ： 假手术组， n 10， SCI ： 脊髓损伤组 n 10) 0056 表 3 ： 术后观察 BBB 评分汇总表 0057 3d6d9d12d15d18。
27、d 空白组212121212121 Sham12.22.15 17.90.88 18.90.99 19.40.84 20.20.79 20.80.42 SCI(GM1 片剂 )0.20.423.71.709.32.11121.9413.21.87 14.31.89 SCI(GM1 胶囊 )0.30.674.12.648.91.9111.81.81 13.91.73 14.81.87 SCI( 安慰剂 )0.10.321.10.995.91.856.71.347.51.657.81.48 说 明 书 CN 104490837 A 8 7/7 页 9 21d4w5w6w7w8w 空白组212121。
28、212121 Sham20.80.42 20.90.32 210210210210 SCI(GM1 片剂 )151.8915.61.96 161.94161.9416.41.90 16.71.95 SCI(GM1 胶囊 )15.42.01 15.91.97 16.11.79 16.21.81 16.81.69 17.11.37 SCI( 安慰剂 )81.258.41.178.51.3591.259.41.43 0058 结合图 1 和表 3 的结果可见， 空白组与 SCI 组有显著差异其差异具有统计学意义 (P 0.05)， 手术后 SCI 安慰剂组和 SCI 片剂、 SCI 胶囊剂组均产生严重的后肢运动功能障 碍， 与假手术组比较有显著差异(P0.05)。 在脊髓损伤后1-2周， 用药组与安慰剂组比较 BBB评分显著提高(P0.05)， 说明用药后大鼠的脊髓功能恢复速度明显增加， 口服单唾液 酸四己糖神经节苷脂钠制剂可促进脊髓损伤大鼠神经功能的恢复。 说 明 书 CN 104490837 A 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 104490837 A 10 。