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1、10申请公布号CN102000053A43申请公布日20110406CN102000053ACN102000053A21申请号201010558509X22申请日20080625200810069882120080625A61K31/337200601A61P29/00200601A61P19/02200601A61P19/04200601A61P19/0620060171申请人重庆市中药研究院地址400065重庆市南岸区黄桷垭南山路34号72发明人杨大坚钟国跃徐嘉红张毅李恒华黄小平74专利代理机构重庆弘旭专利代理有限责任公司50209代理人周韶红54发明名称紫杉醇及其衍生物在制药中的应用57。
2、摘要本发明涉及紫杉醇及其衍生物在制药领域中的新用途，具体涉及有在制备镇痛药中的应用。该产品低剂量使用时安全无毒副作用，药理作用强，对镇痛的治疗效果好。62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页CN102000063A1/1页21紫杉醇及其衍生物在制备镇痛药中的应用。2紫杉醇及其衍生物作为预防或治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎所致疼痛的药中的应用。权利要求书CN102000053ACN102000063A1/9页3紫杉醇及其衍生物在制药中的应用技术领域0001本发明涉及紫杉醇及其衍生物的用途，特别涉及紫杉醇及其衍生物紫杉。
3、烷类化合物在制药领域中的用途。背景技术0002紫杉醇（PACLITAXEL，商品名为TAXOL（泰素）。其结构式为是1971年美国化学家从短叶紫杉（TAXUSBREVIFOLIA）的树皮中首次获得的。1992年末，美国FDA首次批准它用于其它化疗药难治的转移性卵巢癌，后又批准其用于铂类药物化疗无效的晚期转移性乳腺癌。目前已在美国、英国、加拿大、瑞典、奥地利等40多个国家上市。我国现有进口和国产制剂（注射剂）用于临床。紫杉醇的作用机制是导致微管聚合成团块和束状并使其稳定，抑制微管网的正常组合。流势细胞仪检测结果证实其能产生明显的G2/M期阻滞，阻止有丝分裂，从而达到抗癌作用。0003上海第二医科。
4、大学仁济医院施安国等人按照美国国立癌症研究所（NCI）八十年代中期制定的对细胞毒类抗肿瘤药物毒性试验方案，研究了大鼠腹腔注射紫杉醇连续5天的毒性反应，分别在第8天和第33天各处死一半动物，作血液、生化与病理等检查。结果表明紫杉醇的毒性是依赖于剂量的，116MGKG剂量组并不产生毒性反应，但58MGKG剂量组出现了严重的毒性反应，表现在体重降低、消化系症状、血液生化指标发生变化。116MGKG剂量组大部分在第1周死亡，存活大鼠经3周恢复期各项指标包括体重、肝功能、血液生化等均已恢复正常。0004紫杉醇在动物与人类主要由肝脏代谢，ALT、AST值的升高与白蛋白、总蛋白的下降为肝细胞损伤的表现，可作。
5、为肝细胞受紫杉醇损害的监测指标。该研究中未发现血液学上的变化，但骨髓涂片中已表现出明显的抑制作用，可能给药时间不够长尚不足以在外周血液中表现出来，尽管这是一个主要限制紫杉醇临床使用的因素之一，据报道临床上使用紫杉醇治疗后平均7个月（35185个月）各种毒性才能完全表现出来。可见，低剂量的紫杉醇在临床上是安全的。0005紫杉醇衍生物为具有以下通式的化合物说明书CN102000053ACN102000063A2/9页4其中R1是H或含14个碳的酰基，R2是或或H，及其光学异构体。0006紫杉醇衍生物如多烯紫杉醇（DOCETAXEL），目前用于治疗癌症，用途用法与紫杉醇相同，只是水溶性和抗癌作用比紫。
6、杉醇大。其他衍生物是合成紫杉醇和多烯紫杉醇的原料，来源于红豆杉等植物。0007疼痛PAIN是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，常伴随有强烈的情绪色彩。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应。而某些长期的剧烈疼痛，对机体已成为一种难以忍受的折磨。因此，止痛是医务工作者面临的重要任务。0008涉及疼痛诊疗项目如下1、急性疼痛软组织及关节急性损伤疼痛，风湿类风湿关节炎，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风；2、慢性疼痛软组织及关节劳损性或退变疼痛，。
7、椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛；3、顽固性疼痛三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛；4、癌性疼痛晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛；5、特殊疼痛类血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛；6、相关学科疾病早期视网膜血管栓塞，突发性耳聋，血管痉挛性疾病等。说明书CN102000053ACN102000063A3/9页50009常用止痛药有以下5类第一类非甾体抗炎药。阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布等。止痛作用比较弱，没有成瘾性，使用广泛，疗效确切，用于一般常见的疼痛。如伤风、发烧、肌肉酸痛、感冒、疲劳性头疼、神经痛，痛风、风湿、类风湿关节炎等。0010第二类中枢性。
8、止痛药。曲马多为代表，是人工合成的中枢性止痛药，属于二类精神药品。曲马多的止痛作用比一般的解热止痛药要强，其止痛效果是吗啡的1/10。主要用于中等程度的各种急性疼痛及手术后疼痛等。0011第三类麻醉性止痛药。以吗啡、杜冷丁等阿片类药为代表。这类药物止痛作用很强，但长期使用会成瘾。这类药物有严格的管理制度，主要用于晚期癌症病人。0012第四类解痉止痛药。主要用于治疗胃肠和其它平滑肌的痉挛性疼痛，比如胃肠、胆道、泌尿道的绞痛代表性药物有阿托品、普鲁本辛、癫茄片、山莨菪碱等。0013第五类抗焦虑类止痛药头痛病人常伴焦虑、紧张、不安。紧张性头痛病人由于面部肌肉紧张、收缩使头痛更加严重,用抗焦虑药物可以。
9、使情绪稳定、肌肉放松,所以也用于头痛的治疗。代表性药物有安定。0014痛风（GOUT是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，表现为高尿酸血症HYPERURICEMIA，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。痛风的发病率在国外为35，我国30岁以上的男性中20以上有尿酸过高的情况；而尿酸过高的患者中512会发展为痛风。随着人们生活水平的提高，这一比例还在不断升高。痛风发病年龄一般在30岁70岁之间，以男性多占95，男女比例为201，是一种“重男轻女”的疾病，而且多见于脑力劳动者、偏爱吃肉食、贪酒者以及肥胖者。痛风已由历史上的“富贵病”发展成为一种现代人常见的“文明病”。痛风发作时出现关节的剧痛和红肿。
10、，伴随血尿酸水平升高，给病患带来极大的痛苦。0015痛风发病的突出临床表现是剧烈疼痛，关节红肿发炎；生理上表现为血尿酸浓度异常增高。导致血尿酸增高的主要原因是代谢失常，即嘌呤氧化酶活性增加或肾排除尿酸能力下降。相应地治疗痛风的方法是止痛、消炎和降低血尿酸浓度。现有治疗痛风的药物都是50年以前发明的，常用药物有1治疗急性痛风性关节炎的药物秋水仙碱目前仍为治疗痛风尤其是重症急性发作的有效药物，腹泻、呕吐、腹痛性痉挛是常见的不良反应，并且是毒性的第一指征，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近。0016非甾体抗炎药（NSAIDS）可以短期内缓解疼痛，传统NSAIDS的大部分不良反应尤其是胃肠道毒性。
11、是由于其抑制环氧化酶1COX1引起的。0017糖皮质激素严重急性痛风发作伴有较重全身症状而秋水仙碱或NSAIDS治疗无效者，可采用或合用糖皮质激素。00182防治高尿酸血症的药物促尿酸排泄药有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。苯溴马隆是苯并呋喃衍生物，为近曲小管强效而可说明书CN102000053ACN102000063A4/9页6逆性的尿酸一阴离子交换剂，能阻断肾小管对尿酸的再吸收，从而有效降低血尿酸浓度。0019尿酸生成抑制药别嘌呤醇及其代谢产物，可抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸，即尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着。0020雌激素具有促进。
12、肾脏排出尿酸的作用，故女性只有在停经后血尿酸水平才升高。0021目前用于治疗痛风药物所存在的缺陷是毒副作用大，每种药物对痛风各个致病环节的作用单一。因此，开发毒副作用小并对痛风的各个致病环节具有综合治疗的药物具有广阔的应用前景。发明内容0022本发明的目的是提供紫杉醇及其衍生物的新用途，即在制药领域中的新应用。0023实际上，本发明涉及紫杉醇及其衍生物作为制备预防或治疗痛风病的药中的应用。0024涉及紫杉醇及其衍生物作为制备镇痛药中的应用。0025涉及紫杉醇及其衍生物作为制备预防或治疗炎症的药中的应用。0026涉及紫杉醇及其衍生物作为制备降低尿酸的药中的应用。0027具体地涉及紫杉醇及其衍生物。
13、作为制备预防或治疗骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎的药中的应用；作为制备预防或治疗肝炎、结膜炎、心肌炎的药中的应用；作为制备预防或治疗高尿酸血症以及由肿瘤、糖尿病所致继发性炎症的药中的应用；作为制备预防或治疗感冒或创伤所致疼痛的药中的应用；众所周知在消除炎症的同时也能起到镇痛的作用，因此紫杉醇及其衍生物也作为预防或治疗上述炎症所致疼痛的药中的应用，更具体地说，紫杉醇及其衍生物作为预防或治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎所致疼痛的药中的应用。0028上述紫杉醇及其衍生物在治疗痛风病的药中的应用，具体来说可以制备成含有紫杉醇或其衍生物的药物组合物，剂型可以为注射剂和。
14、滴丸剂，还可以制备成注射用粉剂，注射用冻干粉，片剂，双层片，速崩片，缓控释片，胶囊剂，口服液，合剂，软胶囊，冲剂，颗粒剂，喷雾剂，喷鼻剂，滴眼剂，膏剂，胶布剂，巴布剂等，以上剂型均可按常规方法制得。0029针对上述症状的紫杉醇及其衍生物制备的药剂，根据不同的剂型选择口服、注射或者外用，具体用量为1100MG/天；优选方案530MG/天；最优选方案注射10MG/天，口服20MG/天，每天1次。以上均以紫杉醇或其衍生物的有效量计。注射液用生理盐稀释后静滴。0030为了更好地理解本发明的实质，下面将用紫杉醇的药理试验及结果来说明其在制药领域中的新用途。0031将紫杉醇（海南轻骑海药股份有限公司，含量。
15、995,批号20070818）3G加入250ML聚氧乙烯蓖麻油EL（广州伟伯化工有限公司，药用规格，批号20070215）中，充分搅拌5MIN，再加入无水乙醇250ML，继续搅拌30MIN，无菌过滤，分装得到紫杉醇注射剂，备用。00321、紫杉醇防治大鼠急性痛风性关节炎的实验观察。0033A、材料与方法A、供试品紫杉醇注射液，含量为每支30MG，5ML/支，实验前用生理盐水配制成02说明书CN102000053ACN102000063A5/9页7MG/ML的溶液。0034阳性对照药吲哚美辛片，含量为25MG/片，为重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号070702，实验前将其研磨成粉末，用蒸馏水配。
16、制成2MG/ML的混悬液。0035给药剂量按人临床用药剂量换算，以60KG人为标准，按照体表面积剂量换算法计算大鼠给药等效剂量。紫杉醇的大鼠用量为1MG/KG，给药容积为05ML/100G；吲哚美辛大鼠用量为10MG/KG，给药容积为05ML/100G。0036B、试剂尿酸钠，含量为5G/瓶，购自SIGMA公司，批号07304，实验前用无菌生理盐水配制成20MG/ML的混悬液。0037C、实验动物SD大鼠24只，SPF级，雄性，体重250300克，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。动物合格证号SCXK（渝）20070006。0038D、统计分析各组数据均以S表示，组间比较采用T检验。数据处理。
17、在EXCEL及SPSS100软件中进行。0039B、实验方法将24只大鼠随机分为模型组、阳性药物对照组（即吲哚美辛组）和受试药物组（即紫杉醇组），每组8只。0040大鼠痛风性关节模型的制备大鼠适应性饲养后，先预防给药2天，第3天给药前（上午）造模3组均予尿酸钠悬液008ML右侧踝关节腔内注射（将大鼠麻醉，以无菌操作方法，在大鼠右侧踝关节背侧，从45度方向插入至胫骨肌腱内侧，将尿酸钠注入到关节腔），每只动物仅注射1次。0041供试品（紫杉醇1MG/KG），于每天下午14点到16点尾静脉注射给药1次；吲哚美辛片10MG/KG于每天下午13点半灌胃给予1次，连续5天（即造模前给药2次，造模后再给药3。
18、次），模型组尾静脉注射给予相同容积的生理盐水。0042观察大鼠右后足踝关节外观（有无肿胀及肿胀时间、程度），肢体活动情况等。造模前及造模后第一天、第二天、第三天、第四天分别用软尺测量各组大鼠右后足踝关节周径（均于注射给药后约30MIN，口服给药后约1H测定），并按如下公式计算各时间点肿胀率。0043肿胀率（）（造模后踝关节周径造模前踝关节周径）/造模前踝关节周径100C、实验结果A、一般体征各组大鼠在造模后23小时内，右后足踝关节均出现不同程度的红肿，局部皮温增高，大鼠行走迟缓，患侧足爪卷曲，患肢不愿着力负重，个别甚至出现跛行，其中紫杉醇组、吲哚美辛组大鼠局部症状较模型组明显减轻。造模后第二天。
19、，吲哚美辛组和紫杉醇组大鼠右侧踝关节红肿发热症状较模型组明显减轻。造模后第三天及第四天，吲哚美辛组、紫杉醇组大鼠局部红肿程度较模型组明显减轻。0044B、右后足踝关节周径测量结果造模前各组大鼠右后足踝关节周径无显著性差异（P005）。造模后第一天，紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足踝关节周径较模型组减小（P005）。造模后第二天、第三天及第四天，紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足踝关节周径较模型组明显减小（P001）。结果见表1。说明书CN102000053ACN102000063A6/9页80045表1大鼠右后足踝关节周径（S，N8）注P005VS模型组P001VS模型组C、右后足踝关节肿胀率统计结。
20、果结果见表2。0046表2大鼠右后足踝关节肿胀率（S，N8）注P005VS模型组P001VS模型组D、结论本实验成功复制了局部注射尿酸盐诱发的大鼠急性痛风性关节炎模型，并以吲哚美辛为阳性对照药，观察了紫杉醇对该模型的防治作用。结果提示，1MG/KG紫杉醇对模型大鼠的关节肿胀有明显的抑制作用，与模型组相比，差异显著。00472、紫杉醇对角叉菜胶所致大鼠足爪肿胀的抗炎作用A、材料与方法A、供试品紫杉醇注射剂，含量为每支30MG，5ML。实验前用生理盐水配制成02MG/ML的溶液；阳性对照药吲哚美辛片，含量为25MG/片，为重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号070702，实验前将其研磨成粉末，用蒸馏。
21、水配制成1MG/ML的混悬液。0048各药物给药剂量按人临床用药剂量换算，以60KG人为标准，按照体表面积剂量换算法计算大鼠给药等效剂量。紫杉醇的大鼠用量为1MG/KG，给药容积为05ML/100G；吲哚美辛大鼠用量为5MG/KG，给药容积为05ML/100G。0049B、试剂角叉菜胶，由辽宁省药物研究所提供，临用前L天用研钵研细后，以无菌生理盐水配制成1浓度，放置冰箱过夜。0050C、实验动物SD大鼠24只，SPF级，雌雄兼用，体重160200克，由重庆市中药说明书CN102000053ACN102000063A7/9页9研究院实验动物中心提供。动物合格证号SCXK（渝）20070006。0。
22、051D、统计分析各组数据均以S表示，组间比较采用T检验。数据处理在EXCEL及SPSS100软件中进行。0052B、实验方法将24只大鼠随机分为模型组、阳性药物对照组（即吲哚美辛组）和受试药物组（即紫杉醇组），每组8只。0053大鼠足肿胀模型的制备大鼠适应性饲养后，先预防给药4天，第5天给药后10分钟注射剂进行注射；其余口服药物，30分钟口服药物后予以造模3组大鼠均予1角叉菜胶液右后足跖皮下注射01ML以致炎。0054供试品（紫杉醇1MG/KG），于每天下午14点到16点尾静脉注射给药1次；吲哚美辛片5MG/KG于每天下午13点半灌胃给予1次，连续4天，第5天造模前给予1次，造模后5H再给予。
23、1次，模型组尾静脉注射给予相同容积的生理盐水。0055观察大鼠右后足外观（有无肿胀及肿胀时间、程度），肢体活动情况等。造模前及造模后05H、1H、2H、4H、6H、24H分别用软尺测量各组大鼠右后足相同部位周径，并按如下公式计算各时间点肿胀率。0056肿胀率（）（造模后周径造模前周径）/造模前周径100C、实验结果A、一般体征各组大鼠在造模后1H内，右后足均出现不同程度的肿胀，局部皮温增高，稍发红，大鼠行走迟缓，患侧足爪卷曲，患肢不愿着力负重，个别甚至出现跛行，肿胀程度随时间延长逐渐加重，4H左右达到高峰，6H左右稍有减轻。其中吲哚美辛组、紫杉醇组大鼠局部症状较同期模型组明显减轻。0057B、。
24、右后足肿胀率统计结果造模后05H注射给药后05H，口服给药后1H，紫杉醇组大鼠右后足肿胀率较模型组减小（P005）。造模后2H，紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小（P001）。造模后4H，紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小（P001）。造模后6H注射给药后05H，口服给药后1H，紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小（P001）。造模后24H,紫杉醇组和吲哚美辛组大鼠右后足肿胀率较模型组明显减小（P001）。结果见表3。0058D、结论本实验成功复制了角叉菜胶诱发的大鼠急性足肿胀模型，并以吲哚美辛为阳性对照药，初步观察了紫杉醇对该模型的防治作用。
25、。结果提示，1MG/KG紫杉醇对模型大鼠的足肿胀有明显的抑制作用，与模型组相比，差异显著。0059表3大鼠右后足肿胀率（S，N8）说明书CN102000053ACN102000063A8/9页10注P005VS模型组；P001VS模型组3、紫杉醇对冰醋酸致痛小鼠的影响A、材料与方法A、材料动物昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重1822G，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。0060药物紫杉醇注射液，含量为每支30MG，5ML/支，实验前用生理盐水配制成02MG/ML的溶液。0061阳性对照药吲哚美辛片，含量为25MG/片，为重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号070702，实验前将其研磨成粉末，用。
26、蒸馏水配制成2MG/ML的混悬液。0062冰醋酸由上海试剂四厂生产，批号070630。紫杉醇的用量为1MG/KG，给药容积为05ML/100G；吲哚美辛用量为10MG/KG，给药容积为05ML/100G。0063B、方法小鼠疼痛模型、动物分组及用药取小鼠30只，随机分为3组，设模型组、阳性对照组吲哚美辛10MG/KG和紫杉醇组1MG/KG，供试品（紫杉醇1MG/KG）于每天下午14点到16点腹腔注射给药1次；吲哚美辛片10MG/KG于每天下午13点半灌胃给予1次，连续2天，模型组腹腔注射相同容积的生理盐水。于末次给药后30MIN各鼠均腹腔注射06冰醋酸01MLKG致小鼠疼痛模型，观察各组小鼠扭。
27、体反应发生的潜伏期及30MIN内扭体次数。0064C、统计方法计量资料用S表示，组间比较用T检验。实验数据采用SPSS1O0统计软件处理。0065B、结果紫杉醇对冰醋酸致化学性刺激的镇痛作用扭体法结果见表5。由表5可知，紫杉醇能明显延长冰醋酸致痛小鼠扭体反应的潜伏期，减少30MIN内扭体的次数，与模型组比较，具有显著性差异P001，P001。说明书CN102000053ACN102000063A9/9页110066表5紫杉醇对冰醋酸致痛小鼠的影响（S，N10）组别剂量（MG/KG）潜伏期（MIN）扭体次数（次/30MIN）模型组38620140021293紫杉醇112211021112666吲。
28、哚美辛1013343321077560注与模型组比较,P001本实验结果表明，紫杉醇能延长冰醋酸致痛小鼠扭体反应的潜伏期，减少小鼠扭体的次数，具有显著镇痛作用。0067同样地，紫杉醇的衍生物由于结构类似，具有相同的官能团，适应症相同，因而可以达到同样的药理效果。0068从以上结果，可以得出本发明的优点在于（1）本发明对已知化合物紫杉醇及其衍生物发掘了新的医药用途，开拓了一个新的应用领域。0069（2）本发明的紫杉醇及其衍生物低剂量使用时安全无毒副作用，药理作用强，预示着很好的药用前景。0070（3）本发明的紫杉醇及其衍生物对痛风致病的各个环节如炎症、疼痛、尿酸过高等均有疗效，是能够对痛风进行综。
29、合治疗的药物。0071（4）本发明产品原料来源丰富，制备工艺简单，可以做成口服剂型、注射剂型等，使用方便。0072（5）本发明的产品具有显著的镇痛、抗尿酸所致炎症和降低血液中尿酸的浓度，对痛风具有显著治疗作用。具体实施方式0073下面将通过具体的试验来说明本发明，但本发明的内容完全不局限于此。0074实施例1紫杉醇注射剂紫杉醇3G聚氧乙烯蓖麻油EL250ML无水乙醇250ML制备方法将紫杉醇加入聚氧乙烯蓖麻油EL中，充分搅拌5分钟，再加入无水乙醇，继续搅拌30分钟，无菌过滤，分装。0075实施例2紫杉醇滴丸基质PEG4000和丙二醇按重量比81配制。0076冷凝剂为甲基硅油201100（广东汕头西陇化工厂生产，批号06040701）。0077取紫杉醇3G，加溶剂无水乙醇5倍量溶解，按处方比例加入27G熔融的基质中，在搅拌条件下回收溶剂；滴制条件为料罐温度90，滴罐温度100，滴头內外径为16MM/31MM，滴距10CM，滴速45D/MIN，冷凝剂甲基硅油溫度为0。每粒02G，含紫杉20MG，每瓶50粒。说明书CN102000053A。