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1、10申请公布号CN102000044A43申请公布日20110406CN102000044ACN102000044A21申请号201010558419022申请日20101125A61K9/70200601A61K31/538200601A61P1/0820060171申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号72发明人方亮孙琳74专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限公司21207代理人李宇彤54发明名称阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法57摘要本发明属于医药技术领域，公开阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法。本发明包括背衬层、药物贮库和防粘层，药物贮库包括主药阿扎司琼、压敏胶、经皮。
2、吸收促进剂，其中主药用量占1WT15WT，压敏胶用量占70WT90WT，复合经皮吸收促进剂用量占05WT20WT。还可以添加惰性填充剂、增黏剂和抗氧剂等，其用量分别为1WT10WT。阿扎司琼经皮贴剂是一种新型的给药系统，既能改善注射剂给药顺应性差的情况，又能避免口服剂型对胃肠道的刺激，缓慢释药减轻药物的毒副作用，疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有黏附性、柔顺性好，不污染等特点。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102000054A1/2页21阿扎司琼经皮贴剂，由背衬层、药物储库及防粘层构成,其特征在于药物。
3、储库由主药阿扎司琼、压敏胶、经皮吸收促进剂组成，其中阿扎司琼的用量占1WT15WT，压敏胶用量占70WT90WT，经皮吸收促进剂用量占05WT20WT。2根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于，还可以添加惰性填充剂、增黏剂和抗氧剂，其用量分别为1WT10WT。3根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于所述的阿扎司琼为阿扎司琼或其药学上可接受的盐或水合物。4根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类聚合物、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物。5根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于所述的经皮吸收。
4、促进剂至少一种选自醇类、亚砜类、SEPA、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、胺类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物。6根据权利要求5所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于所述的醇类经皮吸收促进剂为乙醇、丙二醇、异丙醇、异丁醇、正十二醇、正辛醇中的一种或两种；所述的亚砜类经皮吸收促进剂为二甲基亚砜、癸基甲基砜的一种或两种；所述的脂肪酸及其酯类经皮吸收促进剂为油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NEXACT88三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油。
5、酸酯、三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯的一种或多种；所述的表面活性剂类经皮吸收促进剂为泊洛沙姆、TRANSCUTOLP、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80的一种或多种；所述的萜烯类经皮吸收促进剂为薄荷醇及其有机酸酯、桉树脑、蒎烯、D苎烯、3蒈烯、萜品醇、松油4醇、香芹醇、红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7氧杂二环2,2,1正庚烷、黄樟脑、橙花叔醇、香叶醇、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片的一种或多种；所述的胺类经皮吸收促进剂为尿素、十二烷基N，N二甲氨基乙酯的一种或两。
6、种；所述的酰胺类经皮吸收促进剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的一种或两种；所述的磷脂类经皮吸收促进剂为卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一种或多种。7根据权利要求6所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于所述的薄荷醇有机酸酯经皮吸收促进剂中的有机酸选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水杨酸、肉桂酸。8根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于背衬层所选用的为含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。9根据权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂，其特征在于防粘层为表面经硅油防粘处理或含。
7、氟的聚酯膜或纸。10一种如权利要求1所述的阿扎司琼经皮贴剂的制备方法，其特征在于将主药阿扎司琼、压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过4080干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即制成阿扎司琼经皮贴权利要求书CN102000044ACN102000054A2/2页3剂。权利要求书CN102000044ACN102000054A1/4页4阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法0001技术领域本发明属于医药技术领域，涉及阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法。0002背景技术手术后恶心呕吐POSTOPERATIVENAUSEAANDVOMITING,PONV是手术后常。
8、见的并发症之一，其发生率约为2030。轻者可以引起患者不适感，重者可致误吸，乃至病死。近年来，虽然对恶心、呕吐的发现机制进行了大量的研究，采取了许多预防措施，但PONV的发生率依然很高。PONV已经受到人们的广泛关注。0003当今抗呕吐药物主要分为以下几种5HT3受体拮抗剂、吩噻嗪类、丁酰苯类、抗组胺药、抗胆碱能药、酰苯胺类和其它药物。其中以5HT3受体拮抗剂的临床应用最为广泛。因其对5HT3受体有高度选择性，对呼吸和血流动力学无明显影响，所以成为防治PONV的首选。其作用机制是选择性阻断位于化学感受诱发区和迷走神经末梢的5HT3受体，从而达到中枢外周的双重抑制作用。0004阿扎司琼为强效、高。
9、选择性、使用安全、副作用低的5HT3受体拮抗剂，相对分子质量34982G/MOL，熔点17959，溶解度0063MG/ML25，油水分配系数LOGP为18左右，生物半衰期41HR44HR，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐。该药的特点是不仅能有效抑制急性恶心和呕吐,而且对延迟性恶心和呕吐的疗效更佳。阿扎司琼与5HT3受体有高度亲和力，作用强度较甲氧氯普胺METOCLOPRAMIDE强约410倍，为昂丹司琼ONDANSETRON2倍，几乎与格拉司琼GRANISETRON等同。0005目前阿扎司琼的上市品种较为单一，国际上仅有注射剂和片剂两种，我国国内仅有注射剂。在临床治疗中，用。
10、药的安全性和有效性一直是一种持续的需求，对于止吐药来说同样如此。很多药物在给药过程中都尽可能地采用非侵略性的给药途径（如注射剂），以保持患者较高的顺应性。口服给药就是这样一种给药途径。但是，口服给药虽然常用却相对复杂它可以导致胃肠刺激以及药物的肝脏代谢。更为重要的是，在恶心和呕吐为主要病症的前提下，应用止吐口服制剂是不尽合理的。为此，人们期望将一种新的给药方式应用于止吐药物的给药。0006经皮给药系统是药剂学中一个新兴的领域，药物从透皮传递系统中释放以后，药物先是分布于皮肤表面，然后再扩散通过表皮到达真皮组织，通过表皮层后，部分药物被迅速转运到微循环中。0007经皮给药系统与传统给药方式相比具。
11、有以下的优点可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应。避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。减轻注射用药的痛苦。患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便。减少给药次数和剂量。因此，经皮给药系统具有良好的应用前景。0008贴剂作为一种经皮给药缓控释制剂，避免了胃肠道的刺激，提高了该药的有效性、安全性以及病人的顺应性。鉴于阿扎司琼的理化性质，适合将其制成贴剂，使其在临床上发挥更大的作用。0009现有技术中并未见有阿扎司琼的贴剂产品及其相关的文献报道。说明书CN102000044ACN102000054A2/4页50010发明内容本发明的目的在于提供一种阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法。
12、。该经皮贴剂由背衬层、药物储库及防粘层构成，药物储库由主药阿扎司琼、压敏胶、经皮吸收促进剂组成，如有需要还可以加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂和抗氧剂，各项用量分别为1WT10WT。药物储库中，主药阿扎司琼用量占1WT15WT，压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类以及它们的衍生物中的一种或多种化合物，其用量为70WT90WT。经皮吸收促进剂选用包括薄荷醇及其有机酸酯衍生物、桉树脑、蒎烯、D苎烯、3蒈烯、萜品醇、松油4醇、香芹醇、红没药醇、香芹酮、长叶薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、环己烯氧化物、苎烯氧化物、蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、驱蛔萜、7氧杂二环2,2,1正庚烷。
13、、黄樟脑、橙花叔醇、香叶醇、桉叶油、土荆芥子油、衣兰油、樟脑、冰片、二甲基亚砜、癸基甲基砜、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NEXACT88、甘油单油酸酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、单月桂酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、三油酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆、TRANSCUTOLP、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、尿素、十二烷基N，N二甲氨基乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂。
14、酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、鞘磷脂、SEPA等中的一种或多种复合，用量为05WT20WT。0011所述的阿扎司琼为阿扎司琼或其药学上可接受的盐或水合物。0012背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。0013制备工艺是将主药阿扎司琼、压敏胶和经皮吸收促进剂充分混合，转移涂布于防粘层上，经过4080干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即生产成阿扎司琼经皮贴剂。胶层厚度约为100MM。0014在本发明中，明确地提供了一种阿扎司琼经皮贴剂及其制备方法。经皮吸收促进剂选择了脂肪酸酯类。应用于本发明的体外实验皮肤模型为家兔。
15、腹部皮肤。0015本发明的阿扎司琼经皮贴剂，可通过给药面积的调整控制给药剂量，使疗效持久平稳；若要中断给药，只需揭去贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有粘附性、柔顺性好等优点。0016具体实施方式通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是本发明决不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。0017实施例1将阿扎司琼005G溶于08G乙酸乙酯中，与25G硅酮类聚合物充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过70干燥30分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。0018实施例2将阿扎司琼005G溶于08G乙酸乙酯中，与25G丙烯酸酯类聚合物充分混匀，均匀涂布于防粘层上，经过60干燥15。
16、分钟，然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合，冲切成一定大小、规格，即得。说明书CN102000044ACN102000054A3/4页60019实施例3除阿扎司琼加入06G外，用与实施例2同样的方法。0020实施例4除丙烯酸酯类聚合物加入量为37G外，用与实施例2同样的方法。0021实施例5除加入丙二醇001G外，用与实施例2同样的方法。0022实施例6除加入丙二醇067G外，用与实施例2同样的方法。0023实施例7除加入二甲基亚砜05G外，用与实施例2同样的方法。0024实施例8除加入油酸04G外，用与实施例2同样的方法。0025实施例9除加入TRANSCUTOLP01G外，用与实施例2同。
17、样的方法。0026实施例10除加入薄荷醇05G外，用与实施例2同样的方法。0027实施例11除加入尿素06G外，用与实施例2同样的方法。0028实施例12除加入二甲基乙酰胺02G外，用与实施例2同样的方法。0029实施例13除加入卵磷脂03G外，用与实施例2同样的方法。0030实施例14除加入肉豆蔻酸05G外，用与实施例2同样的方法。0031实施例15除加入肉豆蔻酸异丙脂03G和丙二醇01G外，用与实施例2同样的方法。0032实施例16除加入TRANSCUTOLP03G和油酸01G外，用与实施例2同样的方法。0033实施例17除加入增塑剂03G外，用与实施例15同样的方法。0034试验例1体外。
18、经皮试验将家兔用质量分数为20的乌拉坦麻醉后，剪去腹部皮肤上的兔毛，再用剃须刀仔细除去短毛后将家兔处死，剥离腹部皮肤，并剪成适当大小。除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后于30储藏备用。0035采用水平双室扩散池进行经皮吸收试验，水浴温度32，经皮面积096CM2，接收池体积30ML，接收液为重蒸水。将贴剂粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取样2ML，补充2ML空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。流动相为甲醇水（5050）。其结果见表1。说明书CN102000044ACN102000054A4/4页70036表1阿扎司琼贴剂经皮吸收参数S,N3实施例Q12/MGCM2JS/MGH1CM214133408039600400025387776049700700035972103161801120463273190540003900510151610865070006124018141026140071654244414651830JS稳态流量Q1212小时累计透过量由表1可以看出阿扎司琼经皮贴剂具有优越的皮肤通透性，而且，若需要，加入一种或多种选自上述的经皮吸收促进剂可显著提高活性成分的透过量。说明书CN102000044A。