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一种形成片剂的方法，其包括以下步骤：用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物；和压制所述混合物以形成所述片剂。达到第一混合作用力的一种方法是预混合延长的时段。本方法允许直接压制混合物而不需制粒步骤或辊压。一种这样的对黏性敏感的活性药用成分为布洛芬。

1.  一种形成片剂的方法，其包括以下步骤：
用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物，和
压制所述混合物以形成所述片剂。

2.  根据权利要求1所述的方法，其中所述活性药用成分包括布洛芬。

3.  根据权利要求1所述的方法，其中所述混合添加剂包括二氧化硅、硅化微晶纤维素或其组合。

4.  根据权利要求1所述的方法，其中所述混合添加剂包括二氧化硅。

5.  根据权利要求2所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合20分钟和90分钟之间的时间。

6.  根据权利要求2所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合40分钟和60分钟之间的时间。

7.  根据权利要求1所述的方法，其中所述混合添加剂以范围为所述活性药用成分的0.1％至10％重量的浓度存在。

8.  根据权利要求2所述的方法，其中所述混合添加剂以范围为所述活性药用成分的0.5％至1.5％重量的浓度存在。

9.  一种形成片剂的方法，其包括以下步骤：
a.用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物；
b.用第二混合作用力将所述预混合物与至少一种赋形剂混合；
c.用第三混合作用力将来自步骤b的所述混合物与第二混合添加剂混合，其中所述第一混合作用力、所述第二混合作用力和所述第三混合作用力形成适于直接压制的混合物；和
d.压制来自步骤c的所述混合物以形成所述片剂。

10.  根据权利要求9所述的方法，其中所述活性药用成分包括布洛芬。

11.  根据权利要求9所述的方法，其中所述混合添加剂包括二氧化硅、硅化微晶纤维素或其组合。

12.  根据权利要求9所述的方法，其中所述混合添加剂包括二氧化硅。

13.  根据权利要求10所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合20分钟和90分钟之间的时间。

14.  根据权利要求10所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合40分钟和60分钟之间的时间。

15.  根据权利要求10所述的方法，其中所述混合添加剂以范围为所述活性药用成分的0.1％至10％重量的浓度存在。

16.  根据权利要求10所述的方法，其中所述混合添加剂以范围为所述活性药用成分的0.5％至1.5％重量的浓度存在。

17.  一种形成片剂的方法，其包括以下步骤：
用第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合物，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物，和
压制所述混合物以形成所述片剂。

18.  根据权利要求17所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合40分钟和60分钟之间的时间。

19.  根据权利要求17所述的方法，其中所述二氧化硅以范围为所述布洛芬的0.5％至1.5％重量的浓度存在。

20.  一种形成片剂的方法，其基本上由以下步骤组成：
a.用第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合物；
b.用第二混合作用力将所述所得的预混合混合物与至少一种赋形剂混合；
c.用第三混合作用力将来自步骤b的所述混合物与至少一种混合添加剂混合，其中所述第一混合作用力、所述第二混合作用力和所述第三混合作用力形成适于直接压制的混合物；和
d.压制来自步骤c的所述混合物以形成所述片剂。

21.  一种形成片剂的方法，其基本上由以下步骤组成：
a.用第一混合作用力只将布洛芬和混合添加剂预混合以形成预混合混合物；
b.用第二混合作用力将所述所得的预混合混合物与至少一种赋形剂混合以形成适于压制的混合物；和
c.压制来自步骤b的所述混合物以形成所述片剂。

22.  根据权利要求21所述的方法，其中所述混合添加剂包括二氧化硅。

23.  根据权利要求22所述的方法，其中所述二氧化硅以所述布洛芬的0.01％重量的量存在。

24.  根据权利要求21所述的方法，其中所述混合添加剂基本上由微晶纤维素和二氧化硅组成。

25.  根据权利要求21所述的方法，其中所述预混合步骤包括预混合15分钟和60分钟之间的时间。

包括预混合布洛芬和二氧化硅的形成片剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请为与于2007年10月1日提交的序列号为11/906,303的美国申请对应的国际申请，后者为于2006年12月4日提交的序列号为11/633,322的美国申请的部分继续申请，上述两个美国申请通过引用并入。
尽管第11/633,322号美国专利申请要求于2005年9月29日提交的第11/238,802号美国申请和于2004年9月30日提交的第60/614,932号以及于2005年6月10日提交的第60/689,631号美国临时申请的优先权，但是本申请并不要求这些申请的优先权。第11/238,802号、第60/614,932号和第60/689,631号美国专利申请通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及形成包括活性药用成分和混合添加剂的片剂的方法。
发明背景
药物组合物的压制传统上受限于具有良好的粘合和流动特性的活性药用成分，或者通过将活性药用成分与促进压制的混合添加剂(blendingadditive)如粘合剂和流动活性剂(flow agent)制粒的工艺来完成。在压片工艺中对黏性敏感的活性药用成分的大部分剂型需要制粒步骤或使用辊压(roller compression)。这种工艺使制备甚至相对简单的制剂增加了成本和复杂性并可能影响体内性能和稳定性。
这种问题的实例为药用活性剂布洛芬。布洛芬是2-(4-异丁基苯基)丙酸且为非甾体抗炎化合物(NSAID)，其显示了有效治疗类风湿性关节炎和骨关节炎及其他炎性病状所必需的高水平的抗炎、镇痛和解热活性。布洛芬是不可直接压制的，且直接制造布洛芬的尝试产生粘附于压片机表面、对于贮藏或运输是非常易碎的，或者当从压片机排出时分裂成两个或更多个段的片剂或其部分。
为了防止那些制造问题发生，本领域技术人员在压片之前使用制粒步骤，在所述制粒步骤中将药用活性剂与赋形剂如混合添加剂湿法制粒以形成包括药用活性剂和混合添加剂的颗粒状组合物。然后所述颗粒状组合物能与其他赋形剂混合和/或可直接压制以制备合适的固体剂型。因此，对利于制备包含对黏性敏感的活性药用成分的片剂的制粒替代法存在需求。
发明概述
为了实现这些目标和其他目标，并且考虑到其目的，本发明的一个实施方案提供了形成片剂的方法，其包括以下步骤：用第一混合作用力(firstmixing effort)将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物(pre-blend mixture)，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物；和压制所述混合物以形成所述片剂。
本发明的一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：a)用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物；b)用第二混合作用力将预混合物与至少一种赋形剂混合；c)用第三混合作用力将来自步骤b的混合物与第二混合添加剂混合，其中第一混合作用力、第二混合作用力和第三混合作用力形成适于直接压制的混合物；和d)压制来自步骤c的混合物以形成所述片剂。
本发明的另一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：用第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合物，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物；和压制所述混合物以形成所述片剂。
本发明的另一个实施方案包括形成片剂的方法，其基本上由以下步骤组成：用第一混合作用力只将布洛芬和二氧化硅预混合以形成预混合混合物；用第二混合作用力将所得的预混合混合物与至少一种赋形剂混合；用第三混合作用力将所得的混合物与至少一种混合添加剂混合，其中第一混合作用力、第二混合作用力和第三混合作用力形成适于直接压制的混合物；和压制所述混合物以形成所述片剂。
应理解的是，上述概述和下文详述都是本发明的示例，但是并不是限制本发明。

附图简述
当结合附图阅读时，根据下文详述更好地理解本发明。包括在附图中的是下面的图：
图1是实施例1中未混合的布洛芬的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图2是实施例1中未混合的布洛芬的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图3是实施例1中未混合的布洛芬的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图4是实施例1中未混合的二氧化硅的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图5是实施例1中未混合的二氧化硅的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图6是实施例1中未混合的二氧化硅的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图7是实施例1中混合5分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图8是实施例1中混合5分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图9是实施例1中混合5分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图10是实施例1中混合10分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图11是实施例1中混合10分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图12是实施例1中混合10分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图13是实施例1中混合20分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图14是实施例1中混合20分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图15是实施例1中混合20分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图16是实施例1中混合40分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图17是实施例1中混合40分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图18是实施例1中混合40分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图19是实施例1中混合60分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的500×放大倍数的扫描电子显微照片。
图20是实施例1中混合60分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的5000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图21是实施例1中混合60分钟后的布洛芬/二氧化硅混合物的25000×放大倍数的扫描电子显微照片。
图22是说明布洛芬的SiO₂覆盖率的图。
图23是显示实施例3的片剂的释放曲线的图。
图24是显示实施例4的片剂的释放曲线的图。
发明详述
参考下列公开内容、实施例以及下文论述来进一步说明和描述本发明。在下面的实施例和论述中，具体活性剂、混合添加剂、赋形剂、粘合剂、助流剂(glidant)和流动活性剂的使用仅作为实例被提供，且并不期望限制本发明的范围。
本发明的一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：a)用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物；b)用第二混合作用力将预混合混合物与至少一种赋形剂混合；c)用第三混合作用力将来自步骤b的混合物与第二混合添加剂混合，其中第一混合作用力、第二混合作用力和第三混合作用力形成适于直接压制的混合物；和d)压制来自步骤c的混合物以形成所述片剂。根据本发明的另一个实施方案，可认为本方法基本上由这四个步骤组成，因为本方法排除了另外的步骤，如制粒或辊压。
用于本发明的实施方案的活性药用成分包括对黏性敏感的药用成分。黏性是在压片工艺中压制活性药物的混合物的过程中导致混合物粘贴(pick)和弄脏工具的性质。所述的另一种方法，黏性导致混合物粘附于压片模具的压制表面。压片的数学模型、作用力-时间、作用力-距离和模具-壁作用力参数用来描述压紧的功(work of compaction)、弹性、可塑性和时间相关的变形行为，且压片性能的各种指数诸如粘合指数(bondingindex)、脆性断裂指数和应变指数(strain index)可用来预测压紧问题，Patel，S等人，Compression Physics in the Formation Development of Tablets(片剂的形成发展中的压缩物理学)Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.2006；23(1)：1-65，所述压紧问题包括具有黏性性质的材料中所看到的粘贴和粘附的趋势。很多药用活性剂还未被如上述这些方法所表征或者可能并不已知具有由于黏性的制造问题，因为传统制剂在压紧之前已使用湿法制粒或另一种加工步骤。
通常被认为对黏性敏感的活性药用成分包括：非甾体抗炎药如对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬；抗生素如克拉霉素；和营养制品如氨基葡萄糖(glucoseamine)和软骨素。
本发明可潜在地用于任何活性药用成分，所述活性药用成分显示了归因于化合物黏性的不希望的粘贴和粘附。这可包括已知的和药学上有用的药物、营养制品和其他膳食补充剂，它们在压片应用的发展下被压制成片剂以及将来的对应物(counterpart)。
在本发明的一个实施方案中，对黏性敏感的活性药用成分是布洛芬。如上所述，用于制备包含这些活性药用成分的片剂的工艺通常需要制粒步骤或使用辊压。
根据本发明，当与上述称为步骤b和c的常规的混合步骤一起使用时，预混合步骤允许制备包含对黏性敏感的活性药用成分的片剂，而不需制粒步骤或辊压。这通过在存在混合添加剂下将在上文被描述成“第一混合作用力”的另外的混合作用力传递到活性药用成分来进行。如本文所用，混合作用力是传递到正在混合的成分的功的量度。因此，混合作用力是许多因素的函数，所述因素除了其他之外包括混合时间、所用成分的体积、具体活性药用成分(包括其黏性的程度)、混合器的尺寸、混合器的类型、混合的速度和在混合器中使用的桨的类型和设计。为了达到足以形成适于直接压制的混合物的累积混合作用力(即在压制前传递到成分的所有混合作用力的总和)，已经发现在给定具体活性药用成分和混合系统下，预混合步骤的时间为自变量，可改变所述自变量以实现期望的结果。特别地，通过改变预混合的时间，可容易地优化片剂的形成而没有粘贴。更特别地，已经发现预混合的时间太短和预混合的时间太长都导致不可接受的粘贴水平。在此种给定的情景下，可通过确定所存在的变量将表现出如何显著的粘贴的试验性压制测试来从经验上确定最佳时间。确定本发明的潜在实用性的测试可包括在达到适于给定产品的实际商业规模的压片规模中活性药用成分加赋形剂的试验性压片测试。如果压片工艺证实了在工艺中任何点存在不希望的粘贴和粘附，那么本发明可减少归因于活性药用成分黏性的粘贴和粘附的水平并且在此公开内容的范围之内。不可接受的粘贴水平是其中某一百分比的片剂由于粘贴而不适于出售的粘贴水平，并且将根据具体活性成分、活性药用成分的价格、制造效率要求、操作者存在或其他与制造药品有关的任意标准而变化。例如，通常来说，含有被认为由于粘贴而不适于出售的超过10％的片剂是不可接受的。优选地少于5％、更优选地少于1％、且最优选地少于0.1％的所制备的片剂被认为不适于出售。
照惯例，继续混合预混合混合物与至少一种赋形剂直到达到含量一致性。此外，所得混合物与混合添加剂的混合通常进行更短的时间(例如1/20的时间)。这些常规步骤表现为上述的步骤b和c。在某些实施方案中，已经发现优选进行预混合步骤达到比混合添加剂的常规混合略微增加的时间并且在常规步骤b和c之前。
并不受任何理论限制，如与下面的图结合所描述的，看来预混合步骤允许活性药用成分的黏性颗粒基本上被混合添加剂覆盖。下面实施例揭示了二氧化硅(即混合添加剂)对布洛芬晶体的覆盖率随着预混合步骤的时间增加而增加的渐进模式。在一个优选的实施方案中，预混合仅仅包括布洛芬和二氧化硅。在另一个实施方案中，预混合包括布洛芬、二氧化硅和硅化微晶纤维素或二氧化硅与硅化微晶纤维素的组合(与SiO₂结合的MCC)。任选地，其他赋形剂可包括在预混合步骤中。
给定具体活性药用成分、混合系统以及步骤b和c的混合时间，则可改变预混合时间以实现期望的第一混合作用力，使得形成在步骤c之后适于直接压制的混合物。在一个实施方案中，即1)将布洛芬用作活性药用成分并将二氧化硅用作混合添加剂；2)使用36rpm的16qt V型混合器(＜1ft³)；和3)具有足以分别实现步骤b和c的含量一致性的20-60分钟和2-15分钟的混合时间的时间，发现20-90分钟且优选40-60分钟的预混合时间使片剂的制备最优化为具有最低限度的粘贴。在另一个实施方案中，即1)将布洛芬用作活性药用成分并将二氧化硅用作混合添加剂；2)使用10rpm的40ft³V型混合器(＜1ft³)；和3)具有分别为步骤b和c的20-60分钟和2-15分钟的混合时间的时间，发现20-90分钟且优选40-60分钟的预混合时间使片剂的制备最优化为具有最低限度的粘贴。
如可被理解的，第一混合作用力可与第二混合作用力相同或不同。同样地，在一个实施方案中，第一混合作用力和第三混合作用力相同或不同。在另一个实施方案中，第二混合作用力和第三混合作用力可以是相同的作用力或一个单一的混合作用力。此外，预混合步骤和混合步骤可使用常规设备来进行。
由本方法形成的片剂可以是多种片剂，所述片剂包括但不限于延长释放片剂和即时释放片剂。
在本发明的预混合步骤a或混合步骤c中所用的混合添加剂包括二氧化硅、硅化微晶纤维素或其组合。在一个实施方案中，二氧化硅为混合添加剂。可使用各种颗粒尺寸的微晶纤维素(MCC)，诸如：MCC 105(约20μm的颗粒尺寸)、MCC 200(约180μm的颗粒尺寸)和MCC 302(约90μm的颗粒尺寸)。可使用其他混合添加剂，诸如：Prosolv 90(约110μm的颗粒尺寸)和Prosolv 50(约60μm的颗粒尺寸)；乳糖，诸如喷雾干燥乳糖()；磷酸二钙；二氧化硅；预糊化淀粉；及其组合。期望仅仅提供基本上覆盖活性药用成分的颗粒的外表面所需的混合添加剂的量。在一个实施方案中，混合添加剂以范围为活性药用成分的0.1％至10％重量的浓度存在。在一个优选的实施方案中，混合添加剂以范围为活性药用成分的0.5％至1.5％重量的浓度存在。
其他混合添加剂可包括但不限于，其他已知的助流剂，诸如硬脂酸钙和三硅酸镁；传统的助压剂(compression aid)，诸如阿司帕坦、右旋糖、果糖、麦芽糖糊精、水解的淀粉、麦芽糖、甘露醇、瓜尔胶、山梨糖醇、淀粉蔗糖、虫胶、滑石和木糖醇；电解质，诸如氯化钠和碳酸钙；亲水性聚合物，诸如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、结冷胶(gellan gum)、L-HPC、淀粉乙醇酸钠和角叉菜胶；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和基于植物的脂肪酸，包括棕榈酸和硬脂酸的混合物；和粘合剂，诸如卡巴普、黄原胶、聚维酮和醋酸乙烯酯，包括乙烯基吡咯烷酮。
第一混合添加剂和第二混合添加剂可以是相同的混合添加剂、不同的混合添加剂或混合添加剂的组合。在一个实施方案中，第二混合添加剂是与第一混合添加剂相同的混合添加剂。在另一个实施方案中，第二混合添加剂是二氧化硅和硅化微晶纤维素的组合，而第一混合添加剂是二氧化硅。在另一个实施方案中，第二混合添加剂和第一混合添加剂是二氧化硅。
预混合混合物包括由混合作用力产生的活性药用成分和混合添加剂的混合物。在一个实施方案中，预混合混合物包括布洛芬和二氧化硅。在另一个实施方案中，预混合混合物包括布洛芬和以布洛芬的0.5％-1.5％重量的浓度的二氧化硅。
用于上述混合步骤b和c的赋形剂包括但不限于流动活性剂、粘合剂、添加剂、助流剂和压片助剂。赋形剂的实例包括已知的助流剂；传统的助压剂，诸如阿司帕坦、右旋糖、果糖、麦芽糖糊精、水解的淀粉、麦芽糖、甘露醇、瓜尔胶、山梨糖醇、淀粉蔗糖、虫胶、滑石和木糖醇；电解质，诸如氯化钠和碳酸钙；亲水性聚合物，诸如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素；崩解剂，诸如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、结冷胶、L-HPC、淀粉乙醇酸钠和角叉菜胶；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠和基于植物的脂肪酸，包括棕榈酸和硬脂酸的混合物；和粘合剂，诸如卡巴普、黄原胶、聚维酮和醋酸乙烯酯，包括乙烯基吡咯烷酮。
根据本发明的压制在没有制粒步骤或辊压下发生，由此使用常规压制技术直接压制由混合步骤产生的混合物。
本发明的另一个实施方案包括形成片剂的方法，其包括以下步骤：用第一混合作用力将对黏性敏感的活性药用成分与混合添加剂预混合以形成预混合混合物，其中所述第一混合作用力和将至少一种赋形剂与所述预混合混合物混合而产生的第二混合作用力形成适于直接压制的混合物，和压制所述混合物以形成所述片剂。
在这个实施方案中，第二混合作用力被定义为不同于在上述实施方案中定义的第二混合作用力。在这个实施方案中，第二混合作用力可包括多个混合步骤，由此第二混合作用力包括在预混合步骤与直接压制之间的至少一种中间混合步骤。在上文实施方案中论述的这个实施方案的其余特征与其上文描述一致。
根据本发明的工艺方面，布洛芬片剂的制造通过将布洛芬与二氧化硅或二氧化硅和微晶纤维素形式的组合预混合而改善。将布洛芬与二氧化硅或二氧化硅和微晶纤维素的组合预混合的工艺改善了剂型的可制造性并且减少了剂型破裂或粘附压片机的表面的趋势。预混合持续时间的范围可为约15分钟至约60分钟，且当混合时间增加到至少30-40分钟时，则有显著改善。混合可在数种不同尺寸的V型混合器中且以数种不同速度进行。在一个实施方案中，混合可在36rpm的16qt V型混合器(＜1ft³)中进行，而在另一个实施方案中，混合可在10rpm的40ft³V型混合器中进行。然后将所得的适合地以细分散粉末的形式的干预混合物与剩余的赋形剂混合，并将所得的组合物直接压制成满意的压片剂型。
实施例
具体药用活性剂和混合添加剂的使用并不期望限制本发明的范围，而仅仅是示例性的。
实施例1
布洛芬99％和二氧化硅1％
将布洛芬(90-级，BASF)和二氧化硅在V型混合器中混合60分钟。在5分钟、10分钟、20分钟、40分钟和60分钟时从V型混合器取出样品。保留取出的所有样品用于分析。
在FEI Sirion扫描电子显微镜上进行分析。将对照和试验样品施用于SEM支架上的双面胶带和用SPI溅射镀膜机涂布Au/Pt(5nm)。图1-21中所示的数据为500×、5000×和25000×放大倍数的检验并且说明了与二氧化硅预混合的布洛芬晶体在不同时间间隔的SEM分析。
如图22，即反映SEM分析的图中所示，这种工艺的产物揭示了二氧化硅对布洛芬晶体的覆盖率随着预混合步骤的时间增加而增加的渐进模式。图22说明了混合时间与二氧化硅对布洛芬晶体的表面积覆盖率之间正相关，所述覆盖率随着混合时间的增加而增加。二氧化硅对黏性敏感的布洛芬晶体的表面积覆盖率的增加减少了混合物中所存在的黏性，且因此有利于直接压制而不需制粒步骤。
基于两种组分明显的形态差异，作为工具的SEM看来能辨别布洛芬和二氧化硅。例如，在图1-3中，布洛芬晶体具有光滑平坦的外观，而在图4-6中，二氧化硅表现为球状形态。在相同仪器上且在高分辨率下增加的元素分析特征证实了形态差异。布洛芬/二氧化硅附聚物的外观随着混合时间的增加有渐进变化。在取自相同的布洛芬晶体上的相同方面的低分辨率和高分辨率图像中，覆盖率看来都显著增加。在高分辨率图像上，覆盖率还在定性方面变化，其中二氧化硅的外观从最初胶态的球状结构发生变化。如图7-9中所示，二氧化硅在更迟的混合时间时看来采用盘状或片状结构，而这些结构广泛地覆盖布洛芬晶体，如图19-21中所示。
实施例2
一个实施方案用于包括预混合步骤、两个混合步骤和片剂压制的片剂制造工艺。在这个实施方案中，仅布洛芬和二氧化硅用于预混合步骤，如混合步骤1所示。
此外，片剂配方包括Hypermellose(羟丙基甲基纤维素)K4M和K100LV、微晶纤维素(Prosolv)SMCC50和SMCC 90、交联羧甲纤维素钠(AcDiSol)、甘氨酸、硬脂酸和另外的二氧化硅。
片剂配方


预混合步骤1
成分          功能               量(mg)
布洛芬         活性药物           600
二氧化硅       混合添加剂         6
将这些组分通过30目筛。然后将过筛的组分在V型混合器中混合60分钟。
混合步骤1
成分                                   功能                量(mg)
布洛芬和二氧化硅混合物                 预混合物1           606
Hypermellose(羟丙基甲基纤维素)K4M      亲水性聚合物        125
Hypermellose(羟丙基甲基纤维素)K100LV   亲水性聚合物        65
微晶纤维素，(Prosolv)SMCC50            制剂添加剂          200
微晶纤维素，(Prosolv)SMCC90            制剂添加剂          100
交联羧甲纤维素钠(AcDiSol)              溶出添加剂          35
甘氨酸                                 溶出添加剂          50
将未包含于预混合步骤1中的组分通过30目筛。然后将所有组分在V型混合器中混合直到达到含量一致性。
混合步骤2
成分                                功能         量(mg)
布洛芬、二氧化硅、HPMC、MCC、交联羧 混合物1      1181
甲纤维素钠、甘氨酸
硬脂酸                              润滑剂       12
二氧化硅                            流动活性剂   6
总计未压制的片剂制剂                             1199
将未包含于预混合步骤中的组分通过30目筛。然后将所有组分在V型混合器中混合5分钟。在这个实施方案中，包含于混合步骤2中的二氧化硅用作助流剂而不是混合添加剂。
片剂压制
然后将由混合步骤2得到的未压制的片剂制剂装载到旋转式压片机中并压制，而不需任何另外的处理步骤。
实施例3
在另一个实施方案中，制剂包括布洛芬、羟丙基甲基纤维素(HPMCK4M)、碳酸钠、精氨酸、流动活性剂和压片助剂，其中在压制的单片片剂中，HPMC K4M以布洛芬的32％重量的浓度存在，碳酸钠以布洛芬的17％重量的浓度存在，并且精氨酸以布洛芬的17％重量的浓度存在。