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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201380019833.6 (22)申请日 2013.03.14 13/420,852 2012.03.15 US 13/827,240 2013.03.14 US A61K 33/00(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (71)申请人 INO 治疗有限责任公司 地址 美国新泽西州 (72)发明人 布拉姆戈尔茨坦 道格拉斯斯图尔特格林 (74)专利代理机构 北京律诚同业知识产权代理 有限公司 11006 代理人 徐金国 吴启超 (54) 发明名称 用于施用高浓度一氧化碳的方法。
2、 (57) 摘要 公开了用于施用包含高浓度 ( 尤其是大于 2000ppm的浓度)一氧化氮的治疗气体的方法。 可 以例如小于每秒 166 微克一氧化氮的一定给药速 率施加治疗气体。还公开了用于将包含一氧化氮 的治疗气体施用至患者的方法， 其中从便携式装 置施用一氧化氮药剂， 所述便携式装置包括输送 系统和小型气缸。还描述了用于间歇性施用一氧 化氮脉冲的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.10.13 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2013/031665 2013.03.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/138654 EN。
3、 2013.09.19 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书12页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104411317 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104411317 A 1/1 页 2 1. 一种用于治疗肺部高血压的包含一氧化氮 (NO) 的气体， 其中将以大于或等于 2000ppm NO 的输送浓度与小于或等于约每秒 166g NO 的输送速率输送所述气体。 2. 如权利要求 1 所述的气体， 其中所述输送浓度在 2000ppm 至 20000ppm 的范围内。 3.如权利要求1或2所述的气体。
4、， 其中所述输送浓度在2200ppm至5000ppm的范围内。 4. 如权利要求 1 至 3 中任一项所述的气体， 其中将以 0.001mg NO/kg/hr 至 4.5mg NO/ kg/hr 的剂量输送所述气体。 5. 如权利要求 1 至 4 中任一项所述的气体， 其中将在每次呼吸时输送所述气体。 6. 如权利要求 1 至 4 中任一项所述的气体， 其中将间歇性地输送所述气体。 7.如权利要求1到6中任一项所述的气体， 其中所述气体是未稀释形式的， 以使得所述 输送浓度与储存浓度相同。 8. 如权利要求 1 到 7 中任一项所述的气体， 其中所述输送速率小于或等于约每秒 100g NO。 。
5、9.如权利要求1到8中任一项所述的气体， 其中所述输送速率小于或等于约每秒83g NO。 10. 用于治疗肺动脉高血压 (PAH) 的如权利要求 1 至 9 中任一项所述的气体。 11. 用于治疗与慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 相关联的肺部高血压的如权利要求 1 至 9 中任一项所述的气体。 12. 如权利要求 1 至 11 中任一项所述的气体， 其中由包含控制阀的一氧化氮输送装置 输送所述气体， 所述控制阀将输送速率维持为小于或等于约每秒 166g NO。 13.一种用于以小于或等于约每秒166g NO的输送速率输送如权利要求1至12中任 一项所述气体的一氧化氮输送装置。 权 利 要 求。
6、 书 CN 104411317 A 2 1/12 页 3 用于施用高浓度一氧化碳的方法 技术领域 0001 本发明的实施方式大体上涉及用于一氧化氮输送的方法和装置的领域。 背景技术 0002 一氧化氮 (NO) 是在吸入后起作用以扩张肺中血管并降低肺部高血压的气体。因 此， 将一氧化氮作为吸入性呼吸气体中的治疗气体提供给具有肺部高血压的患者。 0003 目前的一氧化氮输送方法一般要求向患者输送低浓度的一氧化氮， 因为高 NO 输 送浓度与各种毒性反应相关联。因此， 结果是， 一氧化氮输送系统要求使用具有低 NO 浓度 的气缸， 或者如果使用高浓度气缸， 要求在施用至患者之前稀释 NO。如果使用。
7、具有低 NO 浓 度的气缸， 那么气缸需要具有较大容量以容纳足量的NO， 使得无需频繁更换气缸。 此类大气 缸降低了一氧化氮输送系统的可携带性而且使其不那么适合家用。 0004 因此， 需要提供使便于家用的便携式一氧化氮输送系统成为可能的替代一氧化氮 输送方法。 发明内容 0005 本发明的一个方面提供用于将一氧化氮输送至患者的方法， 所述方法包含以大 于 2000ppm 的输送浓度施用一氧化氮药剂。可以例如小于每秒 200 微克一氧化氮 (g NO/sec) 的一定给药速率施用一氧化氮药剂。在各种实施方式中， 给药速率可小于或等于 200g NO/sec、 175g NO/sec、 166g。
8、 NO/sec、 150g NO/sec、 125g NO/sec、 100g NO/sec、 95g NO/sec、 90g NO/sec、 85g NO/sec、 83g NO/sec、 80g NO/sec、 75g NO/sec、 70g NO/sec、 65g NO/sec、 60g NO/sec、 55g NO/sec 或 50g NO/sec。 0006 根据这个方面的一或多个实施方式， 在吸气期间施用一氧化氮药剂。 0007 在某些实施方式中， 一氧化氮作为 “ 脉冲 “ 或 “ 丸剂 “ 施用。其它实施方式的条 件是连续施用一氧化氮。 0008 一些实施方式的条件是每n次呼吸。
9、施用一次一氧化氮， 其中n大于或等于1。 根据 一或多个实施方式， n 为 1 以使得每次呼吸都施用药剂。在其它实施方式中， n 大于 1 以使 得间歇性施用药剂。 间歇性施用也可包括随机地或当待在给定呼吸中施用的药剂少于可由 一氧化氮输送装置输送的阈值量时跳过呼吸。 0009 在一或多个实施方式中， 输送浓度在 2000ppm 至 20000ppm 的范围内。在一些实施 方式中， 输送浓度在 2200ppm 至 5000ppm 的范围内。 0010 根据一或多个实施方式， 剂量在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范围内。 0011 在一或多个实施方式中， 一氧化氮以。
10、未稀释的形式施用， 以使得输送浓度与储存 浓度相同。 0012 一氧化氮施用可为本文中描述的各种疾病(例如， 肺部高血压)治疗的一部分。 在 一些实施方式中， 肺部高血压是肺动脉高血压(PAH)或与慢性阻塞性肺部疾病(COPD)相关 联。 说 明 书 CN 104411317 A 3 2/12 页 4 0013 本发明的另一方面涉及一种用于将包含一氧化氮的治疗气体施用至患者的方法， 所述方法包含从装置施用一氧化氮药剂， 所述装置包含输送系统和气缸， 所述气缸的一氧 化氮浓度大于 2000ppm， 其中以未稀释的形式从气缸施用一氧化氮。 0014 在这个方面的一或多个实施方式中， 每n次呼吸施用。
11、一次一氧化氮， 其中n大于或 等于 1。在一些实施方式中， n 为 1 以使得每次呼吸都施用药剂。在其它实施方式中， n 大 于 1 以使得间歇性施用药剂。 0015 在某些实施方式中， 药剂的输送浓度在约 2000ppm 至约 10000ppm 的范围内。在一 些实施方式中， 输送浓度在 2200ppm 至 5000ppm 的范围内。在特定实施方式中， 输送浓度在 4600ppm 至 5000ppm 的范围内。 0016 供应一氧化氮的气缸可为 “ 小型气缸 “。在一或多个实施方式中， 气缸具有 0.01L 至 1L 范围内的容量。根据一些实施方式， 气缸容量在 0.05L 至 0.5L 的。
12、范围内。 0017 根据这个方面的一或多个实施方式， 剂量在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范 围内。 0018 本发明的另一方面关于一种用于在一氧化氮施用期间降低患者鼻部刺激的方法。 在各种实施方式中， 一氧化氮给药速率不会超过一定速率以降低鼻部刺激的发生率。给药 速率可为本文中描述的任何给药速率， 例如小于或等于 200g NO/sec、 166g NO/sec、 100g NO/sec 或 83g NO/sec。 0019 本发明的又一方面提供一种用于治疗肺部高血压的方法， 所述方法包含将包含一 氧化氮药剂的治疗气体从一装置施用至患者， 所述装置包含输送系统和。
13、气缸， 其中所述药 剂具有大于 2000ppm 的输送浓度。在一或多个实施方式中， 每 n 次呼吸施用一次一氧化氮， 其中 n 大于或等于 1。 0020 在这个方面的一些实施方式中， 剂量在0.001mg/kg/hr至4.5mg/kg/hr的范围内。 0021 根据一或多个实施方式， 一氧化氮以未稀释的形式施用， 以使得输送浓度与储存 浓度相同。 0022 以上内容已相当概括地概述本发明的某些特征和技术优势。 所属领域的技术人员 应了解， 公开的特定实施方式可易于用作在本发明的范围内修改或设计其它结构或工艺的 基础。所属领域的技术人员也应认识到， 此类等效构造不能脱离所附权利要求书中阐述的 。
14、本发明的精神和范围。 附图说明 0023 为了可详细地理解本发明的上述特征， 可通过参考实施方式来作出上文简要地概 括的本发明的更特定描述， 所述实施方式中的一些实施方式在附图中加以图示。 然而， 应注 意， 附图仅图示本发明的典型实施方式且因此不应被视为限制本发明的范围， 因为本发明 可准许其它同等有效的实施方式。 0024 图 1 图示可根据本发明的一或多个实施方式使用的一氧化氮输送系统。 具体实施方式 0025 通常从气缸供应一氧化氮 (NO)， 所述气缸的载气 ( 例如， 氮气 ) 中含有高达约 1000ppm NO。本发明的实施方式使用载气中的 NO， NO 具有 2000ppm 或。
15、更多 ( 例如， 高达 说 明 书 CN 104411317 A 4 3/12 页 5 5000ppm 或甚至 30000ppm) 的浓度， 其中来自气源的气体的容量以使用恒定浓度、 脉冲或其 它将 NO 输送至患者的方法输送 NO 药剂， 并且以 ppm、 mL/ 呼吸、 mg/ 呼吸、 mg/kg/ 小时或任 何其它药剂测量方式测量所述体积。载气可为氮气。本发明的实施方式还包括连续 NO 输 送。 0026 另外， 已意外发现NO的鼻部耐受度与输送的NO的浓度无关， 但与剂量和给药速率 相关。在本申请案之前， 高浓度的一氧化氮被视为是有毒的， 尤其是浓度高于 1000ppm 的一 氧化氮。。
16、职业安全与卫生管理局 (OSHA) 已认识到一氧化氮的潜在毒性并已设立 25ppm 的 容许暴露极限(PEL)。 然而， 本发明出乎意料地描述一种安全施用浓度高于2000ppm的一氧 化氮的方法。当 NO 给药速率小于或等于约 166g NO/sec 时尤其如此。 0027 在描述本发明的若干示范性实施方式之前， 应理解本发明不受限于以下描述中阐 述的构造或工艺步骤的细节。本发明能够实现其它实施方式并能够以各种方式实践或实 施。 0028 如本文中所使用， “ 气缸浓度 “ 指代治疗气体源 ( 通常为气体储存气缸 ) 中一氧 化氮的浓度。气缸浓度通常以百万分率 (ppm) 表示， 其中气缸中的。
17、剩余气体包含载气 ( 例 如， 氮气 )。 0029 “ 输送浓度 “ 指代即将输送至患者之前 ( 即， 进入呼吸面罩、 离开鼻导管等 ) 输送 管中一氧化氮的浓度。输送浓度并非一定指代肺泡 ( 即， 肺脏 ) 浓度， 因为输送浓度可能在 患者的气管或肺脏中被稀释。“ 肺泡浓度 “ 指代肺泡或肺脏中一氧化氮的浓度。 0030 根据某些实施方式， 由于通过患者输送管的患者端进入的其它气体的存在， 包含 一氧化氮的治疗气体可在患者输送管中经受稀释。 0031 在一些实施方式中， “ 气缸出口浓度 “ 定义为紧接着离开气体储存气缸并进入患 者输送管之后， 但在患者输送管中发生任何稀释之前治疗气体中一。
18、氧化氮的浓度。在其它 实施方式中， “ 阀门出口浓度 “ 定义为紧接着离开控制阀之后， 但在患者输送管中发生任何 稀释之前治疗气体中一氧化氮的浓度。 0032 本发明的一个方面涉及用于将一氧化氮输送至患者的方法， 所述方法包含施用具 有大于 2000ppm 的输送浓度的一氧化氮药剂。在某些实施方式中， 输送浓度在 2000ppm 至 30000ppm 的范围内。根据一或多个实施方式， 输送浓度在 2000ppm 至 5000ppm 的范围内。 在其它实施方式中， 输送浓度大于2200ppm。 一些实施方式的条件是输送浓度在2200ppm至 10000ppm 的范围内。在某些实施方式中， 输送浓。
19、度在 2200ppm 至 5000ppm 的范围内。在特 定实施方式中， 输送浓度在 2200ppm 至 2600ppm 的范围内。在另一实施方式中， 输送浓度在 4000ppm 至 6000ppm 的范围内。根据另一实施方式， 输送浓度在 4600ppm 至 5000ppm 的范围 内。在一些实施方式中， 输送浓度为约 2440ppm 或约 4880ppm。 0033 根据一或多个实施方式， 气缸出口浓度大于 2000ppm。在某些实施方式中， 气缸出 口浓度在2000ppm至30000ppm的范围内。 根据一或多个实施方式， 气缸出口浓度在2000ppm 至 5000ppm 的范围内。在其。
20、它实施方式中， 气缸出口浓度大于 2200ppm。一些实施方式的条 件是气缸出口浓度在 2200ppm 至 10000ppm 的范围内。在某些实施方式中， 气缸出口浓度在 2200ppm 至 5000ppm 的范围内。在一特定实施方式中， 气缸出口浓度在 2200ppm 至 2600ppm 的范围内。在另一实施方式中， 气缸出口浓度在 4000ppm 至 6000ppm 的范围内。根据另一 实施方式， 气缸出口浓度在 4600ppm 至 5000ppm 的范围内。在一些实施方式中， 气缸出口浓 说 明 书 CN 104411317 A 5 4/12 页 6 度为约 2440ppm 或约 488。
21、0ppm。 0034 在一或多个实施方式中， 一氧化氮药剂具有大于 2000ppm 的阀门出口浓度。在某 些实施方式中， 阀门出口浓度在 2000ppm 至 30000ppm 的范围内。根据一或多个实施方式， 阀门出口浓度在 2000ppm 至 5000ppm 的范围内。在其它实施方式中， 阀门出口浓度大于 2200ppm。一些实施方式的条件是阀门出口浓度在 2200ppm 至 10000ppm 的范围内。在某些 实施方式中， 阀门出口浓度在 2200ppm 至 5000ppm 的范围内。在一特定实施方式中， 阀门出 口浓度在 2200ppm 至 2600ppm 的范围内。在另一实施方式中， 。
22、阀门出口浓度在 4000ppm 至 6000ppm 的范围内。根据另一实施方式， 阀门出口浓度在 4600ppm 至 5000ppm 的范围内。在 一些实施方式中， 阀门出口浓度为约 2440ppm 或约 4880ppm。 0035 本文中描述的任何方法可限制一氧化氮的给药速率以帮助减少不良反应 ( 例如， 鼻部刺激 )。如将在以下实例中更详细的说明， 意外地发现鼻部耐受度取决于给药速率， 而 非一氧化氮浓度。 因此， 利用特定给药速率可增加一氧化氮施用的安全性。 在各种实施方式 中， 一氧化氮给药速率可小于或等于以下速率中的任何一个 ： 200g NO/sec、 175g NO/ sec、 。
23、166g NO/sec、 150g NO/sec、 125g NO/sec、 100g NO/sec、 95g NO/sec、 90g NO/sec、 85g NO/sec、 83g NO/sec、 80g NO/sec、 75g NO/sec、 70g NO/sec、 65g NO/sec、 60g NO/sec、 55g NO/sec 或 50g NO/sec。一氧化氮给药速率与治疗气体中 一氧化氮的浓度和治疗气体的流量成比例。例如， 以 2L/min 流动具有 800ppm 的一氧化氮 浓度的治疗气体将提供 33g NO/sec 的给药速率。较高一氧化氮浓度将要求治疗气体流 量低于鼻部刺。
24、激的阈值。 如果输送至患者的一氧化氮浓度大于2000ppm， 那么治疗气体流量 需要小于 1L/min 以提供小于 166g NO/sec 的给药速率。因此， 在一些实施方式中， 输送 至患者的治疗气体的流量小于或等于以下值 ： 2L/min、 1.5L/min、 1.25L/min、 1L/min、 0.9L/ min、 0.8L/min、 0.7L/min、 0.6L/min、 0.5L/min、 0.45L/min、 0.4L/min、 0.35L/min、 0.3L/ min、 0.25L/min、 0.2L/min、 0.15L/min、 0.1L/min 或 0.05L/min。在。
25、一特定实施方式中， 输送 浓度为约 4880ppm 且给药速率为小于或等于约 0.4L/min。在另一特定实施方式中， 输送浓 度为约 2440ppm 且给药速率为小于或等于约 0.8L/min。 0036 输送至患者的一氧化氮的量将取决于很多因素。例如， 可开不同剂量的一氧化氮 处方给在各种条件下接受一氧化氮治疗的患者。 已报告用于治疗肺动脉高血压(PAH)、 慢性 阻塞性肺部疾病(COPD)、 慢性血栓栓塞性肺高血压(CTE)、 特发性肺纤维化(IPF)或肺部高 血压 (PH) 或将一氧化氮用作抗菌剂的剂量可在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范围内。 因此， 在。
26、某些实施方式中， 一氧化氮的剂量在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范围内。在 其它实施方式中， 一氧化氮的剂量在 0.001mg/kg/hr 至 0.5mg/kg/hr 的范围内。 0037 而且， 一氧化氮的剂量可取决于患者的理想体重。理想体重与患者的肺脏大小相 关且将通常以患者的重量和性别为根据。因此， 具有不同肺脏大小的患者可被施用不同量 的一氧化氮 ( 以 mg/kg/hr 或 mg/kg/ 呼吸为单位 )。 0038 根据一或多个实施方式， 仅在患者呼吸循环的一部分期间输送一氧化氮。在所述 实施方式中， 以脉冲取代含一氧化氮气体的连续流输送一氧化氮。 “脉。
27、冲” ( 也被称为 “ 丸 剂 “ 或 “ 栓剂 “ 或 “ 针剂 “) 指代气体的单次突然脉动或发射。可在患者呼吸循环的各个 部分期间施用所述脉冲。在某些实施方式中， 在吸气的前半部分期间施用脉冲。 0039 在其它实施方式中， 一氧化氮被连续地输送至患者。 说 明 书 CN 104411317 A 6 5/12 页 7 0040 图 1 图示用于实施一氧化氮施用方法的某些实施方式的示范性一氧化氮输送系 统 100。气体储存气缸 103 含有包含一氧化氮的治疗气体， 其中气缸浓度大于 2000ppm。气 体储存气缸 103 与患者输送管 113 液体连通， 患者输送管 113 将治疗气体从气。
28、体储存气缸 103 载送到患者呼吸面罩 111。控制阀 105 通过患者输送管 113 调节治疗气体的流量。中 央处理单元 (CPU)107 与控制阀 105 连通， 且 CPU 107 发送并接收来自控制阀 105 的信号以 打开和关闭控制阀 105。为输送治疗气体脉冲， CPU 107 打开控制阀 105 以允许治疗气体通 过患者输送管 113 流至患者呼吸面罩 111。控制阀 105 仅打开某一时间段， 且时间段的长 度将决定治疗气体脉冲的量。例如， 当控制阀 105 打开较长时间段时， 脉冲中治疗气体的量 增加。 在某些实施方式中， 一个脉冲与下一个脉冲的脉冲大小可不尽相同， 以使得即。
29、使在给 定的时间间隔期间患者的呼吸频率可能变化， 在所述间隔内施用的治疗气体的总量是恒定 的。 0041 可在每次呼吸施用或可间歇性地施用包含一氧化氮的气体的脉冲。因此， 根据一 或多个实施方式， 每n次呼吸施用一次一氧化氮， 其中n大于或等于1。 在一些实施方式中， n 为 1， 因此每次呼吸将脉冲施用至患者一次。根据其它实施方式， n 大于 1， 因此提供药剂 的间歇性施用。例如， 当 n 为 2 时， 每隔一次呼吸施用药剂。当施用为间歇性的时， n 不一 定为整数， 因此允许许多可能的给药方案。例如， 当 n 为 1.5 时， 每 3 次呼吸施用 2 次药剂。 0042 CPU 107 。
30、可与用户输入装置 115 连通。所述用户输入装置 115 可接收来自用户的 所需设置， 例如以 mg/kg/hr 或 mg/kg/ 呼吸为单位的患者处方、 患者年龄、 身高、 性别、 体重 等等。 0043 CPU 107也可与流量传感器(未图示)连通， 所述流量传感器可通过控制阀105测 量治疗气体的流量。 CPU 107可与存储器117耦接且可能为容易获得的存储器(例如， 随机 存取存储器 (RAM)、 只读存储器 (ROM)、 快闪存储器、 光盘、 软盘、 硬盘或任何其他形式的本 地或远程存储 ) 中的一或多个。支持电路 ( 未图示 ) 可与 CPU 107 耦接以用常规方式支持 CPU。
31、 107。这些电路包括高速缓存、 电源、 时钟电路、 输入 / 输出电路、 子系统等等。 0044 存储器 117 可储存用于计算气体脉冲的所需容量的一组机器可执行指令及脉冲 方案以获得特定的患者处方。例如， 如果已知患者的呼吸频率和气缸浓度， 那么 CPU 107 可 计算每次呼吸或每组呼吸需要施用多少容量的治疗气体以提供所需用量的一氧化氮。 存储 器 117 也可记载每次脉冲期间控制阀 105 打开的时间， 以使得此后的计算可考虑之前已施 用多少一氧化氮。 0045 当仅在患者的呼吸循环的一部分期间输送气体脉冲时， 系统进一步包含患者触发 传感器 ( 未图示 )。患者触发传感器可为任何适合。
32、的压力传感器。当患者在吸入期间吸气 时， 患者输送管 113 中产生较小的负压。患者触发传感器检测所述压降并提供患者开始吸 气的信号至 CPU 107。CPU 107 然后可发送信号至控制阀 105 以使得可打开控制阀 105 以 输送治疗气体脉冲。 0046 相似地， 当患者呼气时， 患者输送管 113 中存在正压， 且患者触发传感器可检测正 压并提供指示呼气开始的信号至 CPU 107。因此， 当使用患者触发传感器时， 除患者呼吸频 率之外， 系统还可确定吸气与呼气时间。 0047 由于治疗气体的脉冲含有高浓度的一氧化氮， 脉冲可具有相对较小容量的治疗气 体且还具有与具有较低一氧化氮浓度的。
33、较高容量脉冲相同的一氧化氮量。因此， 在某些实 说 明 书 CN 104411317 A 7 6/12 页 8 施方式中， 一氧化氮药剂为小容量脉冲。 0048 根据一或多个实施方式， 脉量在 0.001mL 至 20mL 的范围内。脉量可高达 80mL。示 范性脉量包括约 0.05ml、 约 0.1mL、 约 0.15mL、 约 0.2mL、 约 0.25mL、 约 0.3mL、 约 0.35mL、 约 0.4mL、 约 0.45mL、 约 0.5mL、 约 0.55mL、 约 0.6mL、 约 0.65mL、 约 0.7mL、 约 0.75mL、 约 0.8mL、 约 0.85mL、 约 。
34、0.9mL、 约 0.95mL 及约 1mL。 0049 某些实施方式的条件是一氧化氮在施用至患者之前未经稀释。如图 1 中图示， 治 疗气体可在输送之前不稀释的情况下输送至患者呼吸面罩111。 因此， 在点109处测量的输 送浓度与气体储存气缸 103 中的气缸浓度相同或相似或实质上相似。提及输送浓度与气缸 浓度为相同浓度意味着没有使用惰性气体来稀释储存浓度， 且输送浓度处于与储存浓度相 同的数量级。 0050 施用高浓度一氧化氮允许使用较小气体储存气缸 103 作为一氧化氮源。例如， 对 于处方为 0.029mg/kg/hr 至 0.114mg/kg/hr 的 70kg 的患者来说， 将一。
35、般仅需每 24 小时至 96 小时更换一次具有约 4880ppm 一氧化氮且具有约 0.16L 容量的气缸。相反地， 同一患者 将需要每 4 小时至 16 小时更换一次具有约 800pm 浓度的 0.16L 气缸。 0051 因此， 本发明的另一方面关于从便携式装置施用一氧化氮药剂， 所述装置包含输 送系统和小型气缸。如本文中所使用， “ 小型气缸 “ 为具有与用于输送一氧化氮的典型气 缸相比更小的容量和 / 或更轻的重量的气体储存气缸。在某些实施方式中， 小型气缸为具 有小于 2L 或小于 1L 的容量的储存气缸。在其它实施方式中， 小型气缸具有小于 0.5L 的容 量。根据其它实施方式， 。
36、小型气缸具有小于 0.2L 的容量。 0052 根据一或多个实施方式， 小型气缸具有 0.01L 至 1L 范围内的容量。在某些实施方 式中， 小型气缸具有 0.05L 至 0.5L 范围内的容量。在其它实施方式中， 小型气缸具有 0.1L 至 0.3L 范围内的容量。在一特定实施方式中， 小型气缸具有 0.15L 至 0.2L 范围内的容量。 0053 在一或多个实施方式中， 小型气缸中一氧化氮的浓度大于2000ppm。 在某些实施方 式中， 小型气缸浓度在 2000ppm 至 10000ppm 的范围内。根据一或多个实施方式， 小型气缸 浓度在 2000ppm 至 5000ppm 的范围内。
37、。在其他实施方式中， 小型气缸浓度大于 2200ppm。一 些实施方式的条件是小型气缸浓度在 2200ppm 至 10000ppm 的范围内。其它实施方式的条 件是小型气缸浓度在 2000ppm 至 5000ppm 的范围内。在一特定实施方式中， 小型气缸浓度 在 2200ppm 至 2600ppm 的范围内。在另一实施方式中， 小型气缸浓度在 4000ppm 至 6000ppm 的范围内。在一特定实施方式中， 小型气缸浓度在 4600ppm 至 5000ppm 的范围内。 0054 具有小型气缸的便携式装置也可用于提供治疗气体脉冲。因此， 根据一或多个实 施方式， 便携式装置每 n 次呼吸施。
38、用一次一氧化氮， 其中 n 大于或等于 1。在一些实施方式 中， n 为 1， 因此每次呼吸将脉冲施用至患者一次。根据其它实施方式， n 大于 1， 因此提供药 剂的间歇性施用。 0055 本发明的另一方面提供一种用于治疗肺部高血压的方法， 所述方法包含施用治疗 气体， 所述治疗气体包含具有大于 2000ppm 的输送浓度的一氧化氮药剂。治疗气体可从便 携式装置施用至患者， 所述装置包含输送系统和小型气缸。由于具有上述用于输送一氧化 氮的方法， 用于治疗肺部高血压的治疗气体的输送浓度、 气缸出口浓度、 阀门出口浓度或气 缸浓度可在任何指定范围内。 0056 为治疗肺部高血压， 每 n 次呼吸施。
39、用一次一氧化氮， 其中 n 大于或等于 1。在某些 说 明 书 CN 104411317 A 8 7/12 页 9 实施方式中， n 为 1。在其它实施方式中， n 大于 1， 因此提供间歇性给药。使用治疗气体的 脉冲施用比连续施用更有效地治疗一些病情。例如， 慢性阻塞性肺部疾病 (COPD) 使用脉冲 施用而得到更有效地治疗， 而一氧化氮的连续施用实际上可能恶化 COPD 的症状。 0057 用于治疗肺部高血压的一氧化氮的剂量可在0.001mg/kg/hr至4.5mg/kg/hr的范 围内。如上文所述， 已报告用于治疗肺动脉高血压 (PAH)、 慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、 慢 性血栓。
40、栓塞性肺高血压 (CTE)、 特发性肺纤维化 (IPF) 或肺部高血压 (PH) 或将一氧化氮用 作抗菌剂的剂量可在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范围内。因此， 在某些实施方式中， 一氧化氮的剂量在 0.001mg/kg/hr 至 4.5mg/kg/hr 的范围内。在其它实施方式中， 一氧化 氮的剂量在 0.001mg/kg/hr 至 0.5mg/kg/hr 的范围内。在某些实施方式中， 用于治疗肺部 高血压的小型气缸具有小于 1L 的容量。在其它实施方式中， 小型气缸具有小于 0.5L 的容 量。根据其它实施方式， 小型气缸具有小于 0.2L 的容量。 0058。
41、 根据一或多个实施方式， 小型气缸具有 0.01L 至 1L 范围内的容量。在某些实施方 式中， 小型气缸具有 0.05L 至 0.5L 范围内的容量。在其它实施方式中， 小型气缸具有 0.1L 至 0.3L 范围内的容量。在一特定实施方式中， 小型气缸具有 0.15L 至 0.2L 范围内的容量。 0059 在用于治疗肺部高血压的方法的一或多个实施方式中， 在施用至患者之前， 治疗 气体未经稀释。在所述实施方式中， 输送浓度与气缸浓度相同或相似。 0060 实例 0061 实例 1 ： 一氧化氮给药的鼻部耐受度 0062 对健康的受试者完成关于一氧化氮脉量的多次给药、 单盲、 无效剂对照的耐。
42、受性 研究。研究目的为确定通过脉冲系统输送的吸入一氧化氮的安全给药极限， 其中气缸浓 度为 100ppm、 400ppm 和 800ppm， 气体容量在 4mL/ 呼吸至 60mL/ 呼吸范围内且给药速率在 17g NO/sec 至 166g NO/sec 范围内。研究的又一目的为确定包括不良反应 (AE)、 生命 体征和实验室参数的安全性概况。 0063 方法 ： 0064 以随机单盲方式将六个受试者分配为一队列 (5 个使用 NO、 1 个使用无效剂 )。所 有受试者接受 72 小时的连续吸入。如表 1 中所展示， 评估总共 22 个队列， 其中， NO 剂量的 范围在 100ppm、 4。
43、00ppm 或 800ppm 的输送浓度和矩阵设计中变化的容量 ( 每次呼吸 4mL 至 60mL) 下为 125nmol/ 呼吸至 1500nmol/ 呼吸。评估生命体征和安全性实验室。在 72 小时 内在所选时间点收集用于确定静脉血中高铁血红蛋白 (MetHb) 的血液样本。 0065 表 1 ： 小组分配矩阵 0066 说 明 书 CN 104411317 A 9 8/12 页 10 0067 a出于分析目的， 将来自所有队列的无效剂治疗的受试者组合为单一剂量水平(第 15 水平 ) 和一个剂量分析小组。 0068 b 低剂量系统输送容量范围为每脉冲 3mL 至 10mL 且流量为 2L。
44、/min ； 高剂量系统输 说 明 书 CN 104411317 A 10 9/12 页 11 送容量范围为 15mL 至 60mL 且流量为 10L/min。 0069 c 由于供应受限， 队列 21 中一个受试者未接受无效剂。 0070 受试者数量 ： 0071 总共 132 个受试者均已登记， 其中 131 个接受治疗 (110 个使用 NO、 21 个使用无效 剂 ) 且 129 个完成了 72 小时的治疗阶段。 0072 安全性 ： 0073 主要安全性评估包括 ： (1) 通过评分系统 (0 至 3) 对局部鼻部耐受度进行质性评 估 ； 和 (2) 遵循 NO 脉冲药剂变化的浓度和。
45、容量的 MetHb 的形成 ( 与 7的标准值比较 )。 安全性评估包括对不良反应 (AE)、 病史、 体检、 生命体征、 心电图 (ECG) 的评定及在基线状 态下及研究期间的实验室评定。 0074 统计方法 ： 0075 所有评估均针对 安全性 群体执行， 所述群体被定义为已登记且使用任何量的研 究药物治疗的所有受试者。描述性统计包括均数、 标准偏差 (SD)、 范围、 中数、 CV、 几何平 均数和几何 CV。 0076 出于分析目的， 集合接受相同剂量的 NO 但不同气缸浓度和容量的队列， 从而产生 15 个剂量水平 (n 来自组合的所有剂量小组的 14 个有效 NO 和 1 个无效剂。
46、 )。所述 15 个 剂量水平被分为 4 个剂量分析小组 ： 无效剂、 低剂量 NO(1nmol/ 呼吸至 500nmol/ 呼吸 )、 中 剂量 NO(501nmol/ 呼吸至 1000nmol/ 呼吸 ) 和高剂量 NO(1001nmol/ 呼吸至 1500nmol/ 呼 吸 )。 0077 出于分析目的， 集合接受相同给药熟虑的 NO 施用但不同气缸浓度、 剂量和容量的 队列， 从而产生 6 个施用给药速率水平 (n 来自组合的所有施用速率组的 5 个有效 NO 和 1 个无效剂 )。将 NO 施用的给药速率计算为 NO 流量和气缸 NO 浓度的乘积。 0078 不良反应 ： 0079 。
47、AE 的总发病率仅与剂量相关。以下表 2 展示最常发生的 AE， 包含头痛、 背痛和恶 心反胃。 0080 表 2 ： 最常发生的不良反应 ( 在每个剂量水平下受试者的 ) 0081 0082 由于胸闷、 O2饱和度降低和呼吸困难， 高剂量NO小组中一个受试者(6.7)退出。 说 明 书 CN 104411317 A 11 10/12 页 12 0083 鼻部耐受度 ： 0084 通过各 NO 剂量小组、 载体气流的脉量和 NO 气缸浓度执行的 72 小时鼻部耐受度 分析表明， 鼻部耐受度与试验中使用的剂量水平和 NO 流量相关而不与脉量或气缸浓度相 关。把耐受度分值视为反应变量且把剂量水平、。
48、 气缸浓度和脉量视为协变量的多变量分析 表明， NO 剂量水平是仅有的有意义的协变量 (p 0.006)。气缸浓度 (p 0.525) 和脉量 (p 0.077) 没有意义 ； 然而， 耐受度受 NO 给药速率影响。给药速率高达 166g/sec 时的 鼻部耐受度与无效剂并无不同 ； 166g/sec 的给药速率与较高鼻部刺激 ( 包括鼻部溃疡的 情况 ) 发生率相关联。因此， 72 小时的 NO 脉冲给药之后的鼻部耐受度与 NO 剂量和给药速 率相关但不与载体气流的脉量或 NO 气缸浓度相关。表 3、 表 4、 表 5 及表 6 展示分别基于剂 量水平、 气缸浓度、 脉量和给药速率的局部耐受。
49、度分析。 0085 此外， 在少于420nmol/呼吸的临床剂量(呼吸频频率为12呼吸/分钟的平均70kg 的成人为约 0.4mg/kg/hr) 下， 没有证据证明在 48 小时的连续 NO 施用的情况下存在鼻部 刺激， 且 72 小时后的鼻部耐受度与无效剂 ( 鼻部发红的 3/18 无效剂受试者对鼻部发红的 2/18NO 受试者 ) 并无不同。 0086 表 3 ： 通过剂量小组进行的 72 小时后局部耐受度分析 0087 说 明 书 CN 104411317 A 12 11/12 页 13 0088 1 从把耐受度分值视为反应变量且把剂量、 气缸浓度和脉量视为协变量的多变量 分析获得。 0089 表 4 ： 通过气缸浓度进行的 72 小时后局部耐受度分析 0090 0091。