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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410618016.9 (22)申请日 2014.11.05 A61K 9/28(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/38(2006.01) (71)申请人 青岛国风药业股份有限公司 地址 266071 山东省青岛市经济技术开发区 松花江路 18 号 (72)发明人 孔凡强 吕义强 卢伟伸 周振宇 王海青 (74)专利代理机构 济南圣。
2、达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 崔苗苗 (54) 发明名称 一种奥美沙坦酯片及其制备工艺 (57) 摘要 本发明涉及一种奥美沙坦酯片及其制备工 艺， 奥美沙坦酯片片芯由奥美沙坦酯和药用辅料 直接压片制成， 奥美沙坦酯 90累积体积处的粒 径 1-100 微米 ； 所述药用辅料包括填充剂、 崩解剂 和润滑剂， 其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中 的一种或几种。片芯中原料的重量份比为奥美沙 坦酯20份、 填充剂80-180份、 崩解剂10-20份、 润 滑剂 2-10 份。本发明奥美沙坦酯采用气流粉碎 方式粉碎， 控制粒径， 制备工艺采用粉末直接压片 法， 避免了湿法制粒过程中水份的引。
3、入、 湿颗粒干 燥过程中成活性物质的降解， 防止水解反应的发 生， 药物稳定、 溶出性好、 制备简单。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104398483 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104398483 A 1/2 页 2 1. 一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成， 奥美沙 坦酯 90累计体积处的粒径 1-100 微米。 2. 根据权利要求 1 所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 药用辅料包括填充剂、 崩解剂 和润滑剂， 其中润。
4、滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。 3. 一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成， 药用辅 料包括填充剂、 崩解剂和润滑剂， 其中润滑剂选用中性或惰性润滑剂中的一种或几种。 4.根据权利要求2或3所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 片芯中原料的重量份比为 奥美沙坦酯 20 份、 填充剂 80-180 份、 崩解剂 10-20 份、 润滑剂 2-10 份。 5. 根据权利要求 2 或 3 所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 所述的润滑剂选自硬脂 酸、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油中的一种或几种 ； 填充剂为乳糖与微晶纤维 素的混合物。 6.。
5、 根据权利要求 4 所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 所述的片芯中原料的重量份 比组成为奥美沙坦酯 20 份、 乳糖 100-135 份、 低取代羟丙基纤维素 10-20 份、 微晶纤维素 30-42 份、 山嵛酸甘油酯 2-10 份。 7. 根据权利要求 1 所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 所述的奥美沙坦酯 90累计 体积处的粒径 1 60 微米。 8. 根据权利要求 7 所述的一种奥美沙坦酯片， 其特征是， 奥美沙坦酯 90累计体积处 的粒径不大于 30 微米。 9. 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 包括步骤如下 ： (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料。
6、组成， 药用辅料包括填充剂、 崩解剂 和润滑剂 ； (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制 90累计体积处的粒径在 1-100 微米 ； (3) 混合 ： 将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入润滑剂 混合 ； (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； (5) 包衣。 10. 根据权利要求 9 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 片芯中原料的重 量份比为奥美沙坦酯 20 份、 填充剂 80-180 份、 崩解剂 10-20 份、 润滑剂 5-10 份。 11.根据权利要求9或10所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所。
7、述的填充 剂选自甘露醇、 山梨醇、 糊精、 环糊精及其衍生物、 蔗糖、 磷酸钙、 微晶纤维素、 淀粉、 预胶化 淀粉、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 木糖醇、 果糖、 麦芽糖醇、 右旋糖酐中的一种或几种。 12. 根据权利要求 11 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述的填充剂 为乳糖与微晶纤维素的混合物。 13. 根据权利要求 9 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述的崩解剂选 自纤维素衍生物， 交联聚维酮， 改性淀粉 / 改性纤维素中的一种或几种。 14. 根据权利要求 13 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述的崩解剂 选为低取代羟丙基纤维素。 1。
8、5. 根据权利要求 9 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述的润滑剂选 权 利 要 求 书 CN 104398483 A 2 2/2 页 3 自硬脂酸、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油中的一种或几种。 16. 根据权利要求 15 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述的润滑剂 选山嵛酸甘油酯。 17. 根据权利要求 9 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述奥美沙坦酯 的粉碎粒径控制 90累计体积处的粒径不大于 45 微米。 18. 根据权利要求 17 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述奥美沙坦 酯的粉碎粒径控制 90累。
9、计体积处的粒径不大于 30 微米。 19. 根据权利要求 9 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述包衣中薄膜 包衣基质选自糖包衣基质、 水溶性薄膜包衣基质、 肠薄膜包衣基质、 持续释放的薄膜包衣基 质。 20. 根据权利要求 19 所述的一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 其特征是， 所述包衣中薄 膜包衣基质为水溶性薄膜包衣基质。 权 利 要 求 书 CN 104398483 A 3 1/7 页 4 一种奥美沙坦酯片及其制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种奥美沙坦酯片及其制备工艺， 属于药物制备技术领域。 背景技术 0002 现有技术中有一些关于奥美沙坦酯制剂技术的报道。 例。
10、如专利文献CN101478966A 公开了一种具有改善的洗脱性质的含有奥美沙坦酯的药物制剂及其制法， 其中除了含有奥 美沙坦酯外， 还含有适当的赋形剂及其辅剂， 所述赋形剂和辅剂选自崩解剂、 稀释剂、 润滑 剂、 粘合剂、 乳化剂、 调味剂及适合的活性剂。该方法采用了高压压缩的方法， 这种方法耗 能大且对设备的性能要求高。专利文献 CN102119930A 公开了一种奥美沙坦酯片及其制 备方法， 辅料中包括乳糖、 微晶纤维素、 PVPK30、 低取代羟丙基纤维素、 硬脂酸镁以及适量 的乙醇 - 水， 此制备方法中需要将药物与乳糖研磨， 使得工艺复杂， 可控性差。专利文献 CN103040777。
11、A 公开了一种奥美沙坦酯脂质体固体制剂及其制法， 通过将奥美沙坦酯与特定 的辅料组合制备成脂质体来提高药物的稳定性， 此制备方法非常复杂， 而且生产周期长， 生 产生本高， 不利于产业化。专利文献 CN102028663A 公开了一种稳定的奥美沙坦酯固体制剂 的制备方法， 通过加入 PH 调节剂和稳定剂的方式减少奥美沙坦酯的降解， 制备方法采用湿 法制粒， 虽然用无水乙醇代替水来防止活性成分的水解， 但该方法粒过程中使用了有机溶 剂， 给生产过程带来了极大的安全隐患， 有机溶剂残留量也需要严格的控制， 使得生产成本 高、 劳动强大。 发明内容 0003 本发明的目的是克服上述不足， 而提供一种。
12、奥美沙坦酯片及其制备工艺， 产品质 量稳定， 工艺简单， 节约成本。 0004 本发明采取的技术方案为 ： 0005 一种奥美沙坦酯片， 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料直接压片制成， 奥美沙坦酯 90累积体积处的粒径 1-100 微米。 0006 所述奥美沙坦酯片， 药用辅料包括填充剂、 崩解剂和润滑剂， 其中润滑剂选用中性 或惰性润滑剂中的一种或几种。 0007 上述片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯 20 份、 填充剂 80-180 份、 崩解剂 10-20 份、 润滑剂 2-10 份。 0008 所述的奥美沙坦酯 90累积体积处的粒径优选 1 60 微米， 最优选 90累计体 积处的粒径不大于。
13、 30 微米。 0009 所述的润滑剂选自硬脂酸、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油中的一种或 几种 ； 最优选山嵛酸甘油酯。填充剂优选为乳糖与微晶纤维素的混合物。 0010 所述的片芯中原料的重量份比组成优选为奥美沙坦酯 20 份、 乳糖 100-135 份、 低 取代羟丙基纤维素 10-20 份、 微晶纤维素 30-42 份、 山嵛酸甘油酯 2-10 份。 0011 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 说 明 书 CN 104398483 A 4 2/7 页 5 0012 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑。
14、剂 ； 0013 (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制 90累积体积处的粒 径在 1-100 微米 ； 0014 (3) 混合 ： 将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入润 滑剂混合 ； 0015 (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0016 (5) 包衣， 包衣增重 2-3。 0017 上述制备工艺中， 片芯中原料的重量份比为奥美沙坦酯 20 份、 填充剂 80-180 份、 崩解剂 10-20 份、 润滑剂 5-10 份。 0018 所述的填充剂选自甘露醇、 山梨醇、 糊精、 环糊精及其衍生物、 蔗糖、 磷酸钙、 微晶 纤维素、。
15、 淀粉、 预胶化淀粉、 硫酸钙、 磷酸氢钙、 木糖醇、 果糖、 麦芽糖醇、 右旋糖酐中的一种 或几种， 优选为乳糖与微晶纤维素的混合物， 乳糖优选喷雾干燥型， 微晶纤维素优选 PH102 型。 0019 所述的崩解剂选自纤维素衍生物如低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羧甲 基纤维素钙、 交联羧甲纤维素钠， 交联聚维酮， 改性淀粉 / 改性纤维素如预胶化淀粉、 羧甲 基淀粉钠、 羧甲基淀粉、 交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种， 本发明所述的崩解剂优选为低 取代羟丙基纤维素 LH11 型。 0020 所述的润滑剂选自硬脂酸、 硬脂酸金属盐、 滑石粉、 胶体硅， 蜡类、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻。
16、油硼酸、 脂肪酸、 酸式硫酸盐、 十二烷基硫酸盐、 硅酸盐中的一种或几种， 优选硬脂 酸、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油中的一种或几种 ； 最优选山嵛酸甘油酯。 0021 上述的奥美沙坦酯粒径优选 90累计体积处的粒径不大于 45 微米， 最优选 90 累计体积处的粒径不大于 30 微米。 0022 对于采用中性或惰性润滑剂的奥美沙坦酯片， 其制备工艺可为 ： 0023 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 润滑剂为中性润滑剂或惰性润滑剂 ； 0024 (2) 混合 ： 将奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合。
17、， 最后加入润滑剂混 合 ； 0025 (3) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0026 (4) 包衣。 0027 中性润滑剂或惰性润滑剂选硬脂酸、 硬脂富马酸钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油中 的一种或几种 ； 最优选山嵛酸甘油酯。 0028 包衣中薄膜包衣基质例如 ： 糖包衣基质、 水溶性薄膜包衣基质、 肠薄膜包衣基质和 持续释放的薄膜包衣基质。 0029 就 “糖包衣基质” 而言， 使用蔗糖， 其可以与一种或多种选自滑石、 沉淀碳酸钙、 磷 酸钙、 硫酸钙、 凝胶、 阿拉伯树胶、 聚乙烯吡咯烷酮的添加剂组合使用。 0030 就 “水溶性薄膜包衣基质” 而言， 可以提及纤维素衍生物，。
18、 例如羟丙基纤维素、 羟丙 基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠 ； 合成聚合物， 例如二 乙基氨基醋酸聚乙烯醇缩乙醛酯、 氨基烷基甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮 ； 多糖， 例 说 明 书 CN 104398483 A 5 3/7 页 6 如支链淀粉。 0031 就 “肠薄膜包衣基质” 而言， 可以提及纤维素衍生物， 例如邻苯二甲酸羟丙基甲基 纤维素、 醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、 羧甲基乙基纤维素和醋酸邻苯二甲酸纤维素 ； 丙烯 酸衍生物， 例如甲基丙烯酸共聚物 L、 甲基丙烯酸共聚物 LD、 甲基丙烯酸共聚物 S ； 天然药 物， 如紫胶。 0032 就 “。
19、持续释放的薄膜包衣基质” 而言， 可以提及纤维素衍生物， 例如乙基纤维素 ； 丙 烯酸衍生物， 例如甲基丙烯酸氨基氨基酯共聚物 RS、 丙烯酸乙酯 - 甲基丙烯酸甲酯共聚物 乳液。 0033 包衣可以用两种或多种不同的包衣基质还可以含有适当的药理可接受的添加剂， 例如增塑剂、 赋形剂、 润滑剂、 乳浊剂、 着色剂或防腐剂。 本发明所述的薄膜衣材料优选为水 溶性薄膜包衣剂。 0034 本发明的有益效果是 ： 0035 (1) 润滑剂的选择 0036 碱性润滑剂会造成原料药的降解， 通常所指的碱性润滑剂包括硬脂酸镁、 硬脂酸 钙、 硬脂酸锌等， 本发明选用中性或惰性润滑剂， 如硬脂酸、 硬脂富马酸。
20、钠、 山嵛酸甘油酯、 氢化蓖麻油等的一种或几种的组合物， 优选山嵛酸甘油酯， 增强了药物稳定性。 0037 (2) 粒径的选取 0038 粒径对药物的溶出有较大影响， 本发明选用的粒径溶出性好， 当奥美沙坦酯 90 累计体积处的粒径为D90160微米， 优选90累计体积处的粒径不大于45微米， 最优 选 90累计体积处的粒径不大于 30 微米。 0039 (3) 粉末直压的作用 0040 奥美沙坦酯属于酯类化合物， 该类化合物会与水发生水解反应生成相应的酸和 醇， 杂质增多， 影响药品质量， 因此采用粉末直接压片， 避免了湿法制粒过程中水份的引入、 湿颗粒干燥过程中成活性物质的降解， 防止水解。
21、反应的发生。 0041 (4) 工艺过程 0042 降低了设备和运作的成本， 其生产工艺简单， 无需制粒、 过筛、 干燥、 整粒等工序， 降低成本和劳动强度， 节约时间和能源， 且不因工人的经验决定产品的质量， 使最终产品质 量稳定， 批次间差异小， 可操作性强， 连续生产有保证。 0043 制约粉末直压片的技术障碍主要是原辅料自身的流体学性质 ( 如可压性、 流动性 及含量均匀性等 )， 本发明通过对辅料的优选、 组合 ( 如乳糖优选喷雾干燥型， 微晶纤维素 优选 PH102 型， 低取代羟丙纤维素优选 LH11 型 ) 及奥美沙坦酯粒径的控制， 保证了原辅料 混合后所得粉末的可压性、 流动。
22、性及含量均匀性， 适合工业化生产。 具体实施方式 0044 下面结合优选的实施例进一步说明。 0045 实施例 1 0046 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 0047 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 片芯中原料的重量份比组成见表 1 ； 说 明 书 CN 104398483 A 6 4/7 页 7 0048 (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制 90累积体积处的粒 径在 1-100 微米 ； 0049 (3) 混合 ： 将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入。
23、润 滑剂混合 ； 0050 (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0051 (5) 包衣。 0052 实施例 2 0053 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 步骤同实施例 1， 片芯中原料的重量份比组成见表 1。 0054 实施例 3 0055 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 0056 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 片芯中原料的重量份比组成见表 1 ； 0057 (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制 90累积体积处的粒 径小于 30 微米 ； 0058 (3) 混合 ： 将粉碎。
24、的奥美沙坦酯先与乳糖混合， 再加入微晶纤维素、 低取代羟丙纤 维素混合， 最后加入润滑剂混合 ； 0059 (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0060 (5) 包衣。 0061 实施例 4 0062 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 步骤同实施例 3， 片芯中原料的重量份比组成见表 1。 0063 实施例 5 0064 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 0065 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 片芯中原料的重量份比组成见表 2 ； 0066 (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制。
25、 90累积体积处的粒 径 30 100 微米 ； 0067 (3) 混合 ： 将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入润 滑剂混合 ； 0068 (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0069 (5) 包衣。 0070 实施例 6 0071 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 0072 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 片芯中原料的重量份比组成见表 2 ； 0073 (2) 原料粉碎 ： 将奥美沙坦酯通过气流粉碎方式粉碎， 控制 90累积体积处的粒 径大于 100 微米 ； 0074。
26、 (3) 混合 ： 将粉碎的奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入润 说 明 书 CN 104398483 A 7 5/7 页 8 滑剂混合 ； 0075 (4) 将混合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0076 (5) 包衣。 0077 实施例 7 0078 一种奥美沙坦酯片的制备工艺， 包括步骤如下 ： 0079 (1) 选取片芯原料 ： 片芯由奥美沙坦酯和药用辅料组成， 药用辅料包括填充剂、 崩 解剂和润滑剂， 润滑剂为中性润滑剂山嵛酸甘油酯 ； 0080 (2) 混合 ： 将奥美沙坦酯与药用辅料中的填充剂、 崩解剂混合， 最后加入润滑剂混 合 ； 0081 (3) 将混。
27、合后原料， 根据颗粒含量压片 ； 0082 (4) 包衣。 0083 表 1 0084 0085 表 2 0086 说 明 书 CN 104398483 A 8 6/7 页 9 0087 0088 性能试验 0089 1. 将各实施例产品的外观进行对比， 结果如下 ： 0090 表 3 筛选结果 0091 0092 2. 稳定性试验及溶出度结果 0093 (1) 加速实验结果 0094 将实施例 3 及实施例 4 进行加速试验， 同时与现有研片 “傲坦 ” 进行对比研究 ； 0095 加速实验条件 ： 40、 湿度 75， 1 个月 0096 有关物质检测方法如下 ： 0097 仪器 ： 岛津。
28、 LC-10A HPLC 0098 方法 ： 色谱柱为 C18柱， 流动相 A 为乙腈 :10mmol/L 磷酸二氢钾缓冲液 (0.2三 乙胺， 用磷酸调节 pH 至 3.0) 45:55 ； 流动相 B 为乙腈 :10mmol/L 磷酸二氢钾缓冲液 (0.2三乙胺， 用磷酸调节 pH 至 3.0) 85:15。梯度洗脱 ： 0 8min， 100 A， 流速 1ml/ min， 8 20min， 0 B 到 100 B， 流速 1.5ml/min， 20.1 25min， 100 B 保持 5min， 流速 1.5min/ml ； 最后返回到 100 A， 流速 1ml/min。检测波长为 。
29、240nm。理论塔板数按奥美沙 说 明 书 CN 104398483 A 9 7/7 页 10 坦酯计算应不低于 2000。 0099 表 4 不同润滑剂选择对比结果 0100 0101 0102 结果表明采用惰性润滑剂制备的制剂稳定性好于采用碱性润滑剂制备的制剂 ( 傲坦用的润滑剂是硬脂酸镁， 奥美沙坦酸是奥美沙坦酯的降解产物， 属于降解杂质之 一 )。 0103 (2) 溶出度结果 0104 条件 ： USP 的桨法， 转速 50 转 / 分， 900ml PH6.8 磷酸盐缓冲液， 37， 30min 后取 试验液， 使用孔径为 0.45 微米的薄膜滤器进行过滤， 用 HPLC 法测定奥美沙坦酯的溶出率。 0105 表 5 粒径对比研究结果 ( 溶出结果 ) 0106 0107 结果表明， 粒径对于药物的溶出起到非常关键的作用， 采用粉末直压法制备奥美 沙坦酯片时， 当 90累计体积处的粒径 30 微米时具有良好的溶出效果。 说 明 书 CN 104398483 A 10 。