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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310376569.3 (22)申请日 2013.08.27 A61K 36/714(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 9/02(2006.01) A61P 7/08(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/12(2006.01) (71)申请人 成都力思特制药股份有限公司 地址 610063 四川省成都市锦江工业开。
2、发区 琉璃场科创路麻柳湾村 1 组 12 号 (72)发明人 张浩 金红娣 陈程 梁慧容 (54) 发明名称 一种参附注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种参附注射液及其制备方 法， 由红参、 黑附子、 HS-15 和注射用水组成。参 附注射液制备方法 ： 红参用乙醇回收， 滤过， 滤液 加乙醇静置， 滤过， 沉淀另用， 回收乙醇至尽， 滤液 用乙醚萃取， 水相用正丁醇萃取， 回收正丁醇， 得 人参皂苷提取物 ； 滤渣水提， 过滤滤液加鞣酸煮 沸， 过滤， 滤液浓缩后加乙醇静置， 过滤收集沉淀， 滤液回收乙醇， 合并沉淀， 用注射用水溶解， 超滤， 浓缩后备用 ； 黑附片煎煮， 。
3、滤过， 浓缩后加乙醇静 置， 回收乙醇得黑附片提取物 ； 合并多糖溶液和 各提取物， 调 pH 值， 过滤得溶液 1 ； 将 HS-15 用注 射用水溶解后， 合并溶液 1， 过滤， 补注射用水至 全量， 灌封， 即得。本发明极大地提高了参附注射 液的临床用药安全性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104415115 A (43)申请公布日 2015.03.18 CN 104415115 A 1/1 页 2 1. 一种参附注射液， 由红参、 黑附子， 增溶剂， 及注射用水组成。 2. 如。
4、权利要求 1 所述的参附注射液， 其特征在于增溶剂采用 HS-15 （15- 羟基硬脂酸聚 乙二醇酯） 。 3. 如权利要求 1-2 所述的参附注射液， 其特征在于由 1000g 红参、 2000g 黑附子， 1.0-5.0g HS-15 和注射用水组成， 过滤至澄明度合格后灌封， 全过程在无菌条件下进行， 采 用非最终灭菌工艺。 4. 如权利要求 1-3 所述的参附注射液， 其特征在于采用如下制备工艺 ： a. 将红参 1000g 用 70% 乙醇 10 倍量回收 3 次， 每次一小时合并药液， 滤过， 滤液中加 95% 的乙醇溶液， 使溶液的含醇量为 85%， 静至 24 小时， 滤过， 。
5、沉淀另用， 回收滤液中的乙醇 至尽 ； b. 浓缩滤液乙醚萃取3-4次 ； 水相用正丁醇萃取4-6次， 正丁醇相回收正丁醇， 得人参 皂苷提取物 ； c. 滤渣用沸水煮提 2 次， 每次 2 小时， 过滤滤液加 1% 鞣酸煮沸， 过滤， 滤液减压浓缩至 相对密度 1.10-1.20 （50） ， 浓缩液加入乙醇， 乙醇含量达到 60%， 静置 24 小时， 过滤， 收集 沉淀 , 滤液回收乙醇 ； d. 合并沉淀， 用注射用水溶解， 使溶液中糖浓度为 0.1% 溶液经过滤后， 入中空纤维柱 超滤截留分子量大于 3000， 超滤减压浓缩至相对密度 1.10-1.20（50） ， 备用 ； e.取。
6、黑附片2000g， 洗净置煎煮器中， 加入20倍量煎煮3次， 每次4.5小时.合并煎液 ； 滤过 , 浓缩滤液加入 95% 乙醇， 使醇含量为 60% 左右， 静置 24 小时， 回收乙醇得黑附片提取 物 ； f. 合并多糖溶液和黑附片提取物， 将人参皂苷提取物加入上述混合液中充分溶解后， 调 PH 值 6.0-6.5， 加入 0.1% 的活性炭， 煮沸 10-15 分钟， 放冷， 过滤 ； g.加入1.0g-5.0g HS-15和适量注射用水充分溶解， 过滤， 补注射用水至1000ml， 澄明 度检查合格后， 灌封， 既得， 本品全过程在无菌条件下进行， 采用非最终灭菌工艺。 权 利 要 求。
7、 书 CN 104415115 A 2 1/3 页 3 一种参附注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药制剂工艺领域， 特别涉及一种参附注射液及其制备方法。 背景技术 0002 参附注射液具有回阳救逆、 益气固脱的功效。 主要用于阳气暴脱的厥脱症 （感染性 失血性、 失液性休克等） ， 也可用于阳虚 （气虚） 所致的惊悸、 怔忡、 喘咳、 胃疼、 泄泻、 痹症等。 0003 检索中国期刊全文数据库 (1987 年 1 月2O12 年 3 月 ) 及中国生物医学期刊引 文数据库涉及参附注射液的临床应用报道并查找全文发现 ： 在纳入的 1433 篇临床研究文 献中， 有 72 篇文献。
8、提及参附注射液临床应用的副反应， 涉及病例共 204 例， 其中较严重的 不良反应有 5 例 ( 表 3) 立即停药并对症治疗后好转， 未出现死亡病例。普通不良反应 199 例， 临床表现为口干舌燥、 面部潮红、 心悸、 血压升高等， 多在停药或未特殊处理后好转。其 中 10 篇文献在报道在观察病例中出现轻度口干、 恶心、 头痛、 大便干等不良反应 （参附注射 液临床应用及其不良反应文献分析， 中国中药杂志， Vol37， Issue 17 September， 2012） 。 经调查， 现行市售参附注射剂其增溶剂为聚三梨酯80(吐温-80)， 相关药理研究发现 ： 2%吐 温 -80 给豚鼠。
9、 1m l/ 只静脉注射后出现生身体歪斜， 嗜睡等明显症状， 5% 吐温 -80 豚鼠均 出现耳朵发紫、 步态不稳、 身体歪斜， 侧卧、 嗜睡等非常明显的症状 ； Beagle 犬静脉缓注吐 温-80， 剂量降低至0.02吐温-80， 以4ml/体积给予时,动物仍然会出现很显的过敏反应 症状 （孙立， 刘晓萌等， J Toxicol August 2007 Vo1.21 No.4） , 其它文献资料也确切证明 吐温 -80 是导致临床用药时发生不良反应 （过敏反应） 的主要原因之一， 为了进一步提高参 附注射液临床用药的安全性， 本发明采用了比吐温 -80 安全性更高的药用辅料。 发明内容 0。
10、004 本发明目的在于提供一种全新处方和制备工艺的参附注射液、 使参附注射液不仅 质量稳定而且还具有比市售更高的临床用药安全性。为了达上上述目的， 本发明采用如下 技术方案 ： 由红参 1000g、 黑附子 2000g、 1.0-5.0g HS-15 和注射用水组成。 0005 参附注射液制备方法， 将红参 1000g 用 70% 乙醇 10 倍量回收 3 次， 每次一小时合 并药液， 滤过， 滤液中加 95% 的乙醇溶液， 使溶液的含醇量为 85%， 静至 24 小时， 滤过， 沉淀 另用， 回收滤液中的乙醇至尽， 浓缩滤液乙醚萃取3-4次， 水相用正丁醇萃取4-6次， 正丁醇 相回收正丁醇。
11、， 得人参皂苷提取物。滤渣用沸水煮提 2 次， 每次 2 小时， 过滤滤液加 1% 鞣酸 煮沸， 过滤， 滤液减压浓缩至相对密度 1.10-1.20（50） ， 浓缩液加入乙醇， 乙醇含量达到 60%， 静置 24 小时， 过滤， 收集沉淀， 滤液回收乙醇。合并沉淀， 用注射用水溶解， 使溶液中 糖浓度为 0.1%。溶液经过滤后， 入中空纤维柱超滤截留分子量大于 3000， 超滤减压浓缩至 相对密度 1.10-1.20（50） ， 备用。取黑附片 2000g， 洗净置煎煮器中， 加入 20 倍量煎煮 3 次， 每次4.5小时， 合并煎液， 滤过， 浓缩滤液加入95%乙醇， 使醇含量为60%左右。
12、， 静置24小 时， 回收乙醇得黑附片提取物。 合并多糖溶液和黑附片提取物， 将人参皂苷提取物加入上述 混合液中充分溶解后， 调 PH 值 6.0-6.5， 加入 0.1% 的活性炭， 煮沸 10-15 分钟， 放冷， 过滤。 说 明 书 CN 104415115 A 3 2/3 页 4 加入 1.0g-5.0g HS-15 和适量注射用水充分溶解， 过滤， 补注射用水至 1000ml， 澄明度检查 合格后， 灌封， 既得。 0006 本发明中的制备方法全过程在无菌条件下进行， 采用非最终灭菌工艺。 0007 安全性实验证明 ： 本发明在安全性方面 （过敏反应） 明显优于市售参附注射液。 具体。
13、实施方式 0008 实施例 1 参附注射液， 由红参 1000g、 黑附子 2000g、 1.0g HS-15 和注射用水组成。 0009 实施例 1 将红参用 70% 乙醇 10 倍量回收 3 次， 每次一小时合并药液， 滤过， 滤液 中加 95% 的乙醇溶液， 使溶液的含醇量为 85%， 静至 24 小时， 滤过， 沉淀另用， 回收滤液中的 乙醇至尽， 浓缩滤液乙醚萃取3-4次， 水相用正丁醇萃取4-6次， 正丁醇相回收正丁醇， 得人 参皂苷提取物。滤渣用沸水煮提 2 次， 每次 2 小时， 过滤滤液加 1% 鞣酸煮沸， 过滤， 滤液减 压浓缩至相对密度 1.10-1.20（50） ， 浓。
14、缩液加入乙醇， 乙醇含量达到 60%， 静置 24 小时， 过滤， 收集沉淀， 滤液回收乙醇。 合并沉淀， 用注射用水溶解， 使溶液中糖浓度为0.1%。 溶液 经过滤后， 入中空纤维柱超滤截留分子量大于 3000， 超滤减压浓缩至相对密度 1.10-1.20 （50） ， 备用。 取黑附片， 洗净置煎煮器中， 加入20倍量煎煮3次， 每次4.5小时， 合并煎液， 滤过， 浓缩滤液加入 95% 乙醇， 使醇含量为 60% 左右， 静置 24 小时， 回收乙醇得黑附片提取 物。 合并多糖溶液和黑附片提取物， 将人参皂苷提取物加入上述混合液中充分溶解后， 调PH 值 6.0-6.5， 加入 0.1%。
15、 的活性炭， 煮沸 10-15 分钟， 放冷， 过滤。加入 1.0g HS-15 和适量注 射用水充分溶解， 过滤， 补注射用水至 1000ml， 澄明度检查合格后， 灌封， 既得。 0010 实施例 2 参附注射液， 由红参 1000g、 黑附子 2000g、 3.0g HS-15 和注射用水组成。 0011 实施例 2 将红参用 70% 乙醇 10 倍量回收 3 次， 每次一小时合并药液， 滤过， 滤液中 加 95% 的乙醇溶液， 使溶液的含醇量为 85%， 静至 24 小时， 滤过， 沉淀另用， 回收滤液中的乙 醇至尽， 浓缩滤液乙醚萃取3-4次， 水相用正丁醇萃取4-6次， 正丁醇相回。
16、收正丁醇， 得人参 皂苷提取物。滤渣用沸水煮提 2 次， 每次 2 小时， 过滤滤液加 1% 鞣酸煮沸， 过滤， 滤液减压 浓缩至相对密度 1.10-1.20（50） ， 浓缩液加入乙醇， 乙醇含量达到 60%， 静置 24 小时， 过 滤， 收集沉淀， 滤液回收乙醇。合并沉淀， 用注射用水溶解， 使溶液中糖浓度为 0.1%。溶液 经过滤后， 入中空纤维柱超滤截留分子量大于 3000， 超滤减压浓缩至相对密度 1.10-1.20 （50） ， 备用。 取黑附片， 洗净置煎煮器中， 加入20倍量煎煮3次， 每次4.5小时， 合并煎液， 滤过， 浓缩滤液加入 95% 乙醇， 使醇含量为 60% 左。
17、右， 静置 24 小时， 回收乙醇得黑附片提取 物。 合并多糖溶液和黑附片提取物， 将人参皂苷提取物加入上述混合液中充分溶解后， 调PH 值 6.0-6.5， 加入 0.1% 的活性炭， 煮沸 10-15 分钟， 放冷， 过滤。加入 3.0g HS-15 和适量注 射用水充分溶解， 过滤， 补注射用水至 1000ml， 澄明度检查合格后， 灌封， 既得。 0012 实施例 3 参附注射液， 由红参 1000g、 黑附子 2000g、 5.0g HS-15 和注射用水组成。 0013 实施例 3 将红参用 70% 乙醇 10 倍量回收 3 次， 每次一小时合并药液， 滤过， 滤液中加 95% 的。
18、乙醇 溶液， 使溶液的含醇量为 85%， 静至 24 小时， 滤过， 沉淀另用， 回收滤液中的乙醇至尽， 浓缩 说 明 书 CN 104415115 A 4 3/3 页 5 滤液乙醚萃取3-4次， 水相用正丁醇萃取4-6次， 正丁醇相回收正丁醇， 得人参皂苷提取物。 滤渣用沸水煮提 2 次， 每次 2 小时， 过滤滤液加 1% 鞣酸煮沸， 过滤， 滤液减压浓缩至相对密 度 1.10-1.20（50） ， 浓缩液加入乙醇， 乙醇含量达到 60%， 静置 24 小时， 过滤， 收集沉淀， 滤液回收乙醇。合并沉淀， 用注射用水溶解， 使溶液中糖浓度为 0.1%。溶液经过滤后， 入中 空纤维柱超滤截留。
19、分子量大于 3000， 超滤减压浓缩至相对密度 1.10-1.20 （50） ， 备用。取 黑附片， 洗净置煎煮器中， 加入 20 倍量煎煮 3 次， 每次 4.5 小时， 合并煎液， 滤过， 浓缩滤液 加入 95% 乙醇， 使醇含量为 60% 左右， 静置 24 小时， 回收乙醇得黑附片提取物。合并多糖溶 液和黑附片提取物， 将人参皂苷提取物加入上述混合液中充分溶解后， 调 PH 值 6.0-6.5， 加 入 0.1% 的活性炭， 煮沸 10-15 分钟， 放冷， 过滤。加入 5.0g HS-15 和适量注射用水充分溶 解， 过滤， 补注射用水至 1000ml， 澄明度检查合格后， 灌封， 既得。 说 明 书 CN 104415115 A 5 。