一种阿齐沙坦的口腔崩解片及其制备方法.pdf

本发明属于医药技术领域，涉及一种阿齐沙坦口腔崩解片及其制备方法。所述的口腔崩解片包含阿齐沙坦、填充剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂等药学上可接受的药用辅料。该口腔崩解片服用时不需要饮水，只需将药片放入口中，即能够在口腔迅速溶解或崩解形成无砂砾感的细小颗粒，随即药物将通过唾液到达吸收部位，具有吸收快，生物利用度高，服用方便等特点，可提高患者的服药顺应性。

权利要求书
1.  一种阿齐沙坦口腔崩解片，其特征在于，含有阿齐沙坦与亲水性填充剂的共粉物、崩解剂、润滑剂，其重量组成为阿齐沙坦5.0%~20.0%；填充剂30.0%~85.0%；崩解剂5.0%~25.0%；润滑剂0.1%~5.0%。

2.  根据权利要求1所述的阿齐沙坦与填充剂的共粉物，其特征在于阿齐沙坦与一种亲水性的填充剂进行共粉，其比例为1:1—1:5（w/w）。

3.  根据权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于亲水性填充剂包括甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、小麦淀粉、糊精以及微晶纤维素中的一种或几种。

4.  根据权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于崩解剂可来自交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基淀粉钠（CCMS-Na）中的一种或几种。

5.  根据权利要求1所述口腔崩解片，其特征在于润滑剂包含聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种组成。

6.  根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于可含有黏合剂、矫味剂中的一种或两种。

7.  根据权利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）或其组合；矫味剂包括安赛蜜、薄荷脑、阿司帕坦或其组合。

8.  根据权利要求1—6任意所述的口腔崩解片的制备方法为先将药物预先处理后进行制粒压片。

9.  根据权利要求8所述的口腔崩解片制备方法，药物预处理是将处方量药物与一定量的填充剂进行共粉物后与处方中剩余填充剂和崩解剂混合，加入适量的黏合剂制成适宜软材，将上述润湿的物料过筛制粒并于鼓风干燥箱中充分干燥，过筛备用。

说明书一种阿齐沙坦的口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及了一种活性成分为阿齐沙坦的可迅速崩解的口腔崩解制剂及其制备方法。
背景技术
阿齐沙坦（英文名称Azilsartan）是一种用于治疗高血压症的药物，其作用机制主要是通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ，达到收缩血管作用。阿齐沙坦是目前唯一一种正处于末期临床的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类）药物。该药物已在2012年由日本武田制药公司上市销售。目前阿齐沙坦在国外上市只有普通片；国内尚无上市品种。
    尽管目前高血压症的发病趋势趋于年轻化，但降压药主要还是针对于老年患者，特别对于一些生理下降以及伴有咀嚼能力下降或夜尿症的高龄患者，普通片剂的服用往往会发生服药困难或夜尿增多等问题。并真对于随时随地需服药的突发高血压患者，开发服用时不需用水送服的口腔崩解片已为市场所需求。
阿齐沙坦呈白色或黄白色结晶性粉末，为难溶性药物，其在水中溶解度小于9μm/ml。结构式如下：
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中国专利CN201410188656公开了一种提高阿齐沙坦溶出的药物制剂其特征在于控制阿齐沙坦的粒径≤15μm，并采用干法直接压片方法制备。CN102793680A公开了一种阿齐沙坦与药学上可接受的载体材料制备阿齐沙坦固体分散体及其药物组合物的方法。
以上专利，仅从提高药物的溶出度方面进行研究，并未为患者提供一种服用方便、顺应好以及起效快的药物制剂。
发明内容
本发明提供了一种含阿齐沙坦的口腔崩解片。采用阿齐沙坦与亲水性填充剂进行微粉化后再进行阿齐沙坦口腔崩解片的制备，旨在提高其崩解性和溶出度，且能提高患者的服药顺应性。
本发明提供一种含阿齐沙坦口腔崩解片的制备方法。
本发明提供的口腔崩解片，包含阿齐沙坦与亲水性填充剂的共粉物、崩解剂、润滑剂，其重量组成为阿齐沙坦5.0%~20.0%；填充剂30.0%~85.0%；崩解剂5.0%~25.0%；润滑剂0.1%~5.0%。
本发明所述的阿齐沙坦与填充剂的共粉物，是由阿齐沙坦与一种亲水性的填充剂进行共粉，其比例为1:1—1:5（w/w）。
本发明所述的口腔崩解片，其填充剂可选自甘露醇、乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、小麦淀粉、糊精以及微晶纤维素中的一种或几种，用量为总重的30.0%~85.0%。
本发明所述的口腔崩解片，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠（CCNa）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基淀粉钠（CCMS-Na）中的一种或几种，用量为总重的5.0%~25.0%。
本发明所述的口腔崩解片，润滑剂可选自聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。
本发明所述的口腔崩解片，可还含有黏合剂、矫味剂中的一种或两种。其中黏合剂包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙甲基纤维素（HPMC）或其组合；矫味剂为安赛蜜、薄荷脑、阿司帕坦或其组合。
本发明所述的口腔崩解片的制备方法为先将药物预先处理后再进行制粒压片。
本发明所述的制备方法中将药物预处理的具体操作为：处方量药物与一定量的填充剂的共粉物与处方中剩余填充剂和崩解剂混合，加入适量的黏合剂制成适宜软材为度，将上述润湿的物料过筛制粒并于鼓风干燥箱中充分干燥，过筛备用。
本发明制备的口腔崩解片可使用常规的片剂制药设备进行生产，制备的片剂具有适宜的硬度，可以使用常规的铝塑泡罩式包装，运输和储存条件均不受限制。
本发明制备的口腔崩解片，溶出速度快，起效快，累计溶出率高，崩解后颗粒可完全通过24目筛，不需水且无需咀嚼，药物在60s内即可崩解完全，药物崩解后借吞咽动作入胃发挥药效，大大方便了部分吞咽困难或在特殊环境下的急症患者用药。
本发明通过采用药物预处理的方法及对辅料进行筛选，调整辅料比例等方式，达到了提高辅料载药量，改善主药流动性和减少辅料用量的目的，本发明选用适宜的粘合剂，以不影响阿齐沙坦的溶出为标准。制备出色泽均一、外观良好的口腔崩解片。
本发明所制备的口腔崩解片口感好、体积小、片重硬度适宜、制备工艺简单、适合工业化大生产。
具体实施例
实施例1阿齐沙坦口腔崩解片（1000片）
            阿齐沙坦与甘露醇共粉物(1:5)   100g
            甘露醇                       8.4 g
            微晶纤维素                   20g
            低取代羟丙纤维素             8g
            聚乙烯吡咯烷酮               0.6g
            安赛蜜                       1.2g
            薄荷脑                       1.2g
            硬脂富马酸钠                 0.6g
制法 ：
 1、将处方中阿齐沙坦与甘露醇按处方比例进行微粉化处理。
 2、将处方量的阿齐沙坦与甘露醇共粉物与处方剩余甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合物均匀。
3、向上述混合物中加入 30％的醇水溶液制软材，30目筛制粒。
 4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，30目筛整粒，折算收率，外加低取代羟丙纤维素、安赛蜜、薄荷脑及硬脂富马酸钠的用量，与上述带药颗粒模拟三维立体混合法混匀。
 5、测定颗粒含量，计算片重，压片，控制硬度 20-40N。
实施例2阿齐沙坦口腔崩解片（1000片）
            阿齐沙坦与甘露醇共粉物(1:5)   100g
            甘露醇                       19 g
            微晶纤维素                   10g
            交联聚乙烯吡咯烷酮           8g
            安赛蜜                       1.2g
            薄荷脑                       1.2g
            硬脂富马酸钠                 0.6g
制法 ：
 1、将处方中阿齐沙坦与甘露醇按处方比例进行微粉化处理。
 2、将处方量的阿齐沙坦与甘露醇共粉物与处方剩余甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合物均匀。
3、向上述混合物中加入30％的醇水溶液制软材，30目筛制粒。
 4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，30目筛整粒，折算收率，外加交联聚乙烯吡咯烷酮、安赛蜜、薄荷脑及硬脂富马酸钠的用量，与上述带药颗粒模拟三维立体混合混匀。
 5、测定颗粒含量，计算片重，压片，控制硬度20-40N。
实施例3阿齐沙坦口腔崩解片（1000片）
            阿齐沙坦与甘露醇共粉物(1:3)    80g
            乳糖                          18.4 g
            微晶纤维素                    30g
            交联羧甲基纤维素钠            8g
            聚乙烯吡咯烷酮                0.6g
            安赛蜜                        1.2g
            薄荷脑                        1.2g
            滑石粉                        0.6g
制法 ：
 1、将处方中阿齐沙坦与甘露醇按处方比例进行微粉化处理。
 2、将处方量的阿齐沙坦与甘露醇共粉物与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合物均匀。
3、向上述混合物中加入30％的醇水溶液制软材，30目筛制粒。
 4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，30目筛整粒，折算收率，外加交联羧甲基纤维素钠、安赛蜜、薄荷脑及滑石粉的用量，与上述带药颗粒模拟三维立体混合混匀。
 5、测定颗粒含量，计算片重，压片，控制硬度20-40N。
实施例4阿齐沙坦口腔崩解片（1000片）
            阿齐沙坦与甘露醇共粉物(1:3)    80g
            微晶纤维素                   23.4g
            低取代羟丙纤维素             13g
            聚乙烯吡咯烷酮               0.6g
            安赛蜜                       1.2g
            薄荷脑                       1.2g
            硬脂酸镁                     0.6g
制法 ：
 1、将处方中阿齐沙坦与甘露醇按处方比例进行微粉化处理。
 2、将处方量的阿齐沙坦与甘露醇共粉物与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮在混合器中混合物均匀。
3、向上述混合物中加入30％的醇水溶液制软材，30目筛制粒。
 4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，30目筛整粒，折算收率，外加低取代羟丙纤维素、安赛蜜、薄荷脑及硬脂酸镁的用量，与上述带药颗粒模拟三维立体混合混匀。
 5、测定颗粒含量，计算片重，压片，控制硬度20-40N。
实施例5阿齐沙坦口腔崩解片（1000片）
            阿齐沙坦与甘露醇共粉物(1:3)    80g
            微晶纤维素                    30g
            低取代羟丙纤维素              17g
            羧甲基淀粉钠                  10g
            安赛蜜                        1.2g
            薄荷脑                        1.2g
            硬脂酸镁                      0.6g
制法 ：
 1、将处方中阿齐沙坦与甘露醇按处方比例进行微粉化处理。
 2、将处方量的阿齐沙坦与甘露醇共粉物与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠在混合器中混合物均匀。
3、向上述混合物中加入30％的醇水溶液制软材，30目筛制粒。
 4、干燥至水分L.O.D(90℃，5min)＜3％，30目筛整粒，折算收率，外加低取代羟丙纤维素、安赛蜜、薄荷脑及硬脂酸镁的用量，与上述带药颗粒模拟三维立体混合混匀。
   5、测定颗粒含量，计算片重，压片，控制硬度20-40N。
试验例1阿齐沙坦静态试验考察
    取阿齐沙坦口腔崩解片1片，置10ml试管（试管内径为13mm），试管内有2ml水，水温为37℃，片剂在1分钟内崩解、分散在水中。倒出过筛，每次用水2ml，分两次冲洗试管和筛网，能全部通过24目筛网。按上述方法检查6片（n=6），结果见下表：

由以上结果可看出；按照实施例所制备的口腔崩解片，静态崩解时间均在30s以内，崩解较快，达到口崩制剂崩解时限要求。
试验例2 原料药与亲水性辅料进行共微粉化处理，按实施例中的方法及工艺制备样品，检测15min时阿齐沙坦的溶出度。
按照中国药典2010版二部附录“溶出度测定法”第二法进行溶出试验。检测条件为：PH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%SDS）；浆转速：50rpm；溶出介质：900ml。溶出结果见下表：
阿齐沙坦与亲水性辅料的比例1:01:11:21:31:41:515min溶出度%233258837982
由以上溶出结果可以看出：按说明书中的比例将阿齐沙坦与亲水性辅料进行共同微粉化后，活性成分在15min时的溶出度有了明显提高。本发明及工艺使阿齐沙坦的溶出速率显著增加了。
试验例3 阿齐沙坦口腔崩解片15min溶出度试验考察按照中国药典2010版二部附录“溶出度测定法”第二法进行溶出试验。检测条件为： PH6.8磷酸盐缓冲液（含0.5%SDS）；浆转速：50rpm；溶出介质：900ml。溶出结果见下表：
实施例12335平均溶出度%8789858990
由以上溶出结果可以看出，按照实施例所制备的口崩片，其15min溶出度均大于85%，溶出较好。
试验例4 阿齐沙坦口腔崩解片影响因素试验考察
按照中国药典2010版二部附录“药物稳定性实验指导原则”中稳定性实验所列的考察项目，对本发明的阿齐沙坦口腔崩解片进行影响因素考察。
按照本发明实施例1的方法制备一批阿齐沙坦口腔崩解片按市售包装，置光照强度4500Lx±500 Lx、高温60℃和高湿25℃、RH92.5%±5%下放置10天，在第5天和第10天取样检测，结果见下表：

结论：本样品经影响因素考察，各项指标与0天相比均合格，说明本发明的阿齐沙坦口腔崩解片的处方工艺稳定可行。