一种预防和治疗脑缺血性中风的组合物 【技术领域】
本发明涉及一种预防和治疗脑缺血性中风的组合物。
背景技术
中风是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多、致残最重的病种，给人类造成极大痛苦，给家庭与社会带来严重危害。随着人口老龄化，脑卒中发病率呈上升趋势，据WHO公布地资料，在57个国家中，有40个国家把脑中风的死亡率列入了第3位，其中在日本和中国已占首位。在所有中风患者中，缺血性中风(ischemic stroke)约占70-80％，因此，研制新的药物以减少其死亡率和致残率，一直是此领域医学研究者面临的重要课题和攻关重点。本发明提供了一种治疗脑缺血性中风的组合物。
【发明内容】
中药注射剂通过静脉注射或肌肉注射给药，具有起效快和疗效确切等优点，是目前临床用药的最主要品种。2004-2006年中药临床用药销售额，排名前3位的品种全是中药注射剂，排名前10位的药品中有7个为注射剂(包括注射用中药制剂)。特别是治疗心脑血管疾病的中药注射剂，因为有着独到的作用，临床使用量甚至可以与西药产品相抗衡。基于良好的经济和社会效益，中药注射剂也一直是研发的热点，目前已有国家标准的中药注射剂已达105个。
但是，随着中药注射剂临床用药量逐年攀升，不良反应发生率也随之提高。1960-1993年780篇3009例中药不良反应报道中，注射剂引起的仅占6.3％；1990-1999年460篇1291例中药不良反应报道中，注射剂引起的占56％，至2005年占近70-80％。因此，中药注射剂的安全性问题，已成为当前我国需要解决的一个重大战略问题。
清开灵注射液(QKL)是1974年北京中医药大学依据《温病条辨》中安宫牛黄丸拆方改制而成，最初主要用于病毒性感冒的治疗，后来适用范围不断扩展，目前已用于治疗多种急慢性疾病，特别是清开灵注射液应用于急性缺血性中风等脑系疾病，具有确切疗效，显示出中医药的独特优势。1992年以来，连续三次被审定为全国中医医院急诊首选必备药品，是急性中风病的首选中成药。随着适用范围不断扩展，QKL所引起的不良反应病例也日渐增多，其中以I型变态反应为主，表现形式多种多样，包括呼吸系统反应(如哮喘、急性喉阻塞、急性肺水肿)、过敏性休克、过敏性皮炎等。为此，在对清开灵治疗脑缺血机理和有效成分进行系统研究的基础上，本发明提出了一种治疗脑缺血的组合物。
该药物组合物的重量份数为：胆酸5-30份 猪去氧胆酸10-20份 栀子苷1-10份 黄芩苷5-30份。
优选为：胆酸5-20份，猪去氧胆酸10-15份，栀子苷2-8份，黄芩苷10-25份。
进一步优选为：胆酸15份 猪去氧胆酸10份 栀子苷5份 黄芩苷20份。
该药物组合物的胆酸、猪去氧胆酸、栀子苷和黄芩苷的含量为95-98％。
上述任一组合物，该药物组合物加入药学可接受的辅料，按照制剂学的技术要求制成的口服制剂、注射制剂和外用贴剂。其中口服制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂，或片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸的缓控释制剂。外用贴剂选自巴布膏、橡胶膏、黑膏药。注射制剂选自静脉注射剂、肌肉注射剂、皮下注射剂。
本发明通过药效学实验证实，所述中药组合物具有显著的预防和治疗脑缺血性中风的作用。具体实验方法如下：
(1)健康成年Sprague Dawley雄性大鼠18只，体重250-300g，购自维通利华实验动物中心。将大鼠随机分成3组：假手术组(6只)、模型组(6只)、该药物组合物组(6只)。
参照Zealonga等法，采用改良线栓法制作大鼠局灶性再灌大脑中动脉闭塞模型。以10％的水合氯醛(3.5mL/kg)腹腔注射麻醉大鼠，颈部正中切开，逐层分离暴露右侧颈外动脉，靠远心端结扎，近心端做切口置入2-0鱼线(头端用氯硅酮作成直径约0.3mm的圆球形)，插入约18-20mm，鱼线。逐层缝合切口，鱼线残端留置切口外约5mm。缺血2h时，将鱼线拔出进行再灌注。造模成功标志：动物苏醒后出现同侧Horner征、对侧以前肢为重的偏瘫，爬行时向对侧划圈。
(2)该药物组合物组组，给药容积0.1mL/10g，术前2h，术后1h分别给药1次。假手术组与模型组给予等量的生理盐水。再灌注24h后，断头取脑，大脑、小脑均行冠状切面取材，其中大脑在以视交叉为中心处冠状切面取材。假手术组大鼠不作缺血处理，也不予药物治疗，取材部位同上。
(3)神经功能评分：采用Bederson方法，分别于再灌后2h、7h及12h，进行肢体功能的神经功能评分：0分，无任何神经功能缺失；1分，左前肢屈曲(即提尾悬空实验阳性)；2分，侧推抵抗力下降(即侧向推力实验阳性)，伴前肢屈曲，无转圈行为；3分，同2级行为，伴自发性旋转。
(4)脑梗死灶体积测量：
模型成功14h水合氯醛腹腔注射麻醉后开胸，经左心室灌注生理盐水200ml、4％多聚甲醛200ml，断头取脑，将全脑在-20℃下冷冻15min，距额2mm向后连续等距切取6个冠状脑片，脑片厚2mm，立即置入2％TTC(2，3，5一三苯基四氮唑)磷酸缓冲液(PBS，pH-7.4)中，37℃避光染色30min，4％多聚甲醛溶液固定24h后拍照。采用多媒体彩色图像分析系统计算切片梗死灶面积，梗死灶体积按公式V-S×D/T。计算(S为每一脑片梗死灶面积，D为脑片厚度，T为线性放大倍数。
实验结果表明，相对于模型组，所述组合物能明显减小大鼠的栓塞体积，可减少60-70％，减轻神经功能损伤症状，在7h后该药物组合物组的大鼠神经功能即有明显恢复，由2-3分，降到1分或0分。
具体实施例
实施例1
胆酸5g、猪去氧胆酸10g，栀子苷1g，黄芩苷5g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。
实施例2
胆酸30g、猪去氧胆酸20g，栀子苷10g，黄芩苷30g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。
实施例3
优选为：胆酸5-20份，猪去氧胆酸10-15份，栀子苷2-8份，黄芩苷10-25份。
胆酸5g、猪去氧胆酸15g，栀子苷8g，黄芩苷25g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。
实施例4
胆酸20g、猪去氧胆酸10g，栀子苷2g，黄芩苷10g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。
实施例5
胆酸30g、猪去氧胆酸20g，栀子苷10g，黄芩苷30g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。
实施例6
胆酸1.5g、猪去氧胆酸1g，栀子苷0.5g，黄芩苷4g，在碱性水溶液中溶解，后，调pH＝7-9，过滤，加入药学可接受的辅料，按照制剂学上片剂的技术要求，共制成1000ml注射液。按所述药效学实验方法进行动物实验，结果表明该片剂具有明显的抗大鼠脑缺血作用。