一种治疗结肠炎的药物.pdf

本发明涉及医药技术领域，本发明提供了盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，特别是溃疡性结肠炎。本发明通过动物实验证明，盐酸消旋山莨菪碱能够明显减轻DSS诱导的小鼠结肠炎的疾病活动指数，降低体重减轻，降低结肠缩短的程度以及改善结肠组织的病理变化。本发明为结肠炎的临床治疗提供了新的手段。

权利要求书
1.  盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述的药物为盐酸消旋山莨菪碱作为唯一活性成份。

2.  根据权利要求1所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述的结肠炎为溃疡性结肠炎。

3.  根据权利要求1或2所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述的药物中盐酸消旋山莨菪碱的含量为0.1-99.9wt％。

4.  根据权利要求1或2所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，其特征在于，所述的药物为汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、膏药、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、微型胶囊、静脉乳剂、脂质体制剂、气雾剂、前体药制剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、软膏剂、橡胶硬膏、膜剂、海绵剂、离子透入剂，或透皮吸收剂。

说明书一种治疗结肠炎的药物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗结肠炎的药物，该药物是盐酸消旋山莨菪碱。
背景技术
盐酸消旋山莨菪碱，化学名称：(±)-6β-羟基–1αH，5αH–托烷–3α–醇托品酸酯，药物别名：654，654-1，654-2，英文名称：Anisodamine，分子式C17H23NO4，分子量305.38，抗胆碱药，可使平滑肌松弛，解除血管痉挛因此具有镇痛的作用，成药有片剂和注射剂。临床上多用注射剂，因口服吸收较差。文献报道盐酸消旋山莨菪碱还可用于治疗下列疾病：
①感染中毒性休克：如暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性痢疾等(需与抗菌药物合用)；
②血管性疾患：脑血栓、脑栓塞、瘫痪、脑血管痉挛、血管神经性头痛、血栓闭塞性脉管炎等；
③各种神经痛：如三叉神经痛、坐骨神经痛等；
④平滑肌痉挛：胃、十二指肠溃疡，胆道痉挛等；
⑤眩晕病；
⑥眼底疾患：中心性视网膜炎、视网膜色素变性、视网膜动脉血栓等；
⑦突发性耳聋：配合新针疗法可治疗其他耳聋(小剂量穴位注射)。
溃疡性结肠炎的病因至今仍不明，目前认为是外源物质引起宿主反应、基因和免疫影响三者相互作用的结果。
血性腹泻是溃疡性结肠炎最常见的早期症状，其他症状依次有腹痛、便血、体重减轻、里急后重、呕吐等。偶尔主要表现为关节炎，虹膜睫状体炎，肝功能障碍和皮肤病变。在大多数病人中本病表现为慢性、低恶性，在少数病人(约占15％)中呈急性、灾难性暴发的过程。
溃疡性结肠炎治疗手段包括内科治疗和外科手术，内科治疗主要为
(1)卧床休息和全身支持治疗包括液体和电解质平衡，同时要注意蛋白 质的补充，改善全身营养状况，有贫血者可予输血。
(2)药物治疗①柳氮磺胺吡啶水杨酸制剂是主要治疗药物，如艾迪莎、美沙拉嗪等。②皮质类固醇常用药为强的松或地塞米松，但目前并不认为长期激素维持可防止复发。③免疫抑制剂在溃疡性结肠炎中的价值尚属可疑。④中药治疗腹泻型溃疡性结肠炎可用中医中药治疗，效果比较理想。同时应注意饮食以及生活习惯。
对于暴发型及病情严重的患者，如内科治疗效果不佳的病例，会考虑手术治疗。
DSS诱导的小鼠结肠炎，是本领域认可的溃疡性结肠炎动物模型，参考文献：Stefan Wirtz.et al.Chemically induced mouse models of intestinal inflammation.Nature Protolols 2,541-546.NO.3(2007).
盐酸消旋山莨菪碱用于治疗胃、十二指肠溃疡，药理作用是松弛平滑肌。因为胃、十二指肠溃疡主要是盐酸分泌过多和幽门螺杆菌感染，导致胃和十二指肠粘膜甚至肌层也受到侵犯，患者主要表现为剑突下持续性疼痛，饥饿时胃肠蠕动增加，患者疼痛明显。中和胃酸或进食可缓解疼痛。而溃疡性结肠炎主要是由于免疫引起的炎症反应，患者主要表现为腹痛、便血、体重减轻、里急后重、呕吐等。治疗主要以水杨酸类药物、激素类和免疫抑制剂为主。胃、十二指肠溃疡与溃疡性结肠炎无论临床表现、发病机制、治疗方案等均不同。
中国专利CN99123843.5，申请公布号：CN1295858A，公开了一种治疗溃疡性结肠炎药物的制备方法，其中涉及的溃疡性结肠炎药物是一个由中药材、中成药和西药组合而成的大复方，中药：天吉15克，白海翁15克，文蛤15克，黄芩15克，黄连15克，黄柏15克，青黛15克；中成药：锡类散1.5克，云南白药2.0克，富新纳10克，思密达6克；西药：2％利多卡因0.4克，复方黄连素针10ml，地塞米松针10毫克，扑尔敏针20毫克，西咪替丁0.6克，庆大霉素针24万单位，山莨菪碱15毫克。该专利文献所用的山莨菪碱量非常少，而且在这么大的复方中山莨菪碱究竟发挥什么作用均未涉及。
目前尚无有关盐酸消旋山莨菪碱与结肠炎、特别是溃疡性结肠炎相关的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于研究盐酸消旋山莨菪碱的新的医药用途。
本发明提供了盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，所述的药物为盐酸消旋山莨菪碱作为唯一活性成份。
本发明所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，所述的结肠炎为溃疡性结肠炎。
本发明所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，所述的药物中盐酸消旋山莨菪碱的含量为0.1-99.9wt％。较佳地为0.5-90wt％。
本发明所述的盐酸消旋山莨菪碱在制备治疗结肠炎药物中的应用，所述的药物为汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、膏药、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、微型胶囊、静脉乳剂、脂质体制剂、气雾剂、前体药制剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、软膏剂、橡胶硬膏、膜剂、海绵剂、离子透入剂，或透皮吸收剂。较佳地为注射剂。
本发明通过实验证实，盐酸消旋山莨菪碱能够明显减轻DSS诱导的小鼠结肠炎的疾病活动指数，降低体重减轻和结肠缩短的程度。其中50mg/kg盐酸消旋山莨菪碱预防或治疗给药都能显著减轻小鼠结肠炎的疾病活动指数，改善小鼠体重减轻和结肠缩短的效果也很明显，而25mg/kg盐酸消旋山莨菪碱在体重变化和结肠长度方面有一定的改善作用，12.5mg/kg盐酸消旋山莨菪碱也能减轻结肠缩短的程度。
本发明的有益效果如下：盐酸消旋山莨菪碱作为传统药物，毒副作用小；合成方法简便易得。本发明为结肠炎的临床治疗提供了新的手段。
附图说明
图1为盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠疾病活动指数的影响，其中A为小鼠每天的疾病活动指数，B为疾病活动指数的曲线下面积，*P<0.05 vs DSS组，**P<0.01 vs DSS组。
图2为盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响，*P<0.05 vs DSS组，**P<0.01 vs DSS组。
图3为盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响，其中A为结肠长度数值的变化，其中12.5，25，50mg/kg盐酸消旋山莨菪碱预防给药以及50mg/kg盐酸消旋山莨菪碱治疗给药均能抑制溃疡性结肠炎小鼠的结肠缩短 程度，*P<0.05 vs DSS组，**P<0.01 vs DSS组；B为模型组和治疗组代表性的结肠图片。
图4为盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠病理变化的影响，其中A为各组代表性的病理组织图片，B为结肠组织损伤的病理学评分，**P<0.01 vs DSS组。
具体实施方式
现结合附图和实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本实施例所用的盐酸消旋山莨菪碱原料药，购自杭州富马化工有限公司，将盐酸消旋山莨菪碱原料药溶解在生理盐水中，分别配成12.5，25，50mg/ml，分别给小鼠腹腔注射0.1ml/10g体重。
实施例1：盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠疾病活动指数的影响
受试药物盐酸消旋山莨菪碱分为五组(n＝10)：12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg预防给药以及50mg/kg治疗性给药。预防给药为从DSS喂水第一天起就给盐酸消旋山莨菪碱，一天两次灌胃，治疗性给药则为从DSS喂水第三天起开始给盐酸消旋山莨菪碱，一天两次灌胃。阴性对照组以等体积的生理盐水灌胃。
采用3％DSS喂水的方式诱导小鼠产生溃疡性结肠炎的模型，接着分别按照以上剂量与方式给予盐酸消旋山莨菪碱治疗，然后每天观察小鼠的状态。
疾病活动指数(DAI)按照以下方式进行评估：DAI为粪便硬度和肠道出血评分之和。具体如下：对于粪便，正常为0分，软但保持形状的为1分，非常柔软的为2分，腹泻为3分；对于出血，潜血实验阴性0分，潜血实验阳性为1分，粪便上带有血痕为2分，直肠出血为3分。
结果如图1A、B所示，DSS造模后小鼠出现血便，腹泻，盐酸消旋山莨菪碱预防性给予不同剂量(12.5,25,50mg/kg)均能减轻小鼠疾病活动指数，其中25和50mg/kg效果显著，治疗性给予50mg/kg盐酸消旋山莨菪碱也能降低其疾病活动指数。
实施例2：盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响
受试药物、小鼠模型构建、给药方式同实施例1。
体重以第一天的为100％，在此基础上体重的变化以百分制计算。
结果如图2所示，DSS造模后小鼠体重持续下降，不同剂量盐酸消旋山莨菪碱预防或治疗性给药后都能减轻体重下降的程度，其中25,50mg/kg效果较好。
实施例3：盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响
受试药物、小鼠模型构建、给药方式同实施例1。
6天后处死小鼠，取出结肠，测量长度。
结果如图3A、B所示，DSS造模后能引起结肠炎症，肠壁变薄，最终导致结肠长度缩短，盐酸消旋山莨菪碱治疗后能不同程度的抑制结肠的缩短，其中25,50mg/kg效果显著。
实施例4：盐酸消旋山莨菪碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠病理变化的影响
受试药物、小鼠模型构建、给药方式同实施例1。
6天后处死小鼠，取出结肠，从靠近直肠端剪下0.5cm长度的肠段，4％多聚甲醛固定，之后石蜡包埋，HE染色观察肠壁结构的变化，并进行评分：无炎症表现的为0分，零星的单核细胞浸润的较轻炎症为1分，多个点的单核细胞浸润的中度炎症为2分，血管增生，肠壁变薄的重度炎症为3分，透壁的白细胞浸润，杯状细胞消失为4分。
结果如图4A、B所示，DSS造模后能引起结肠粘膜腺体排列紊乱，基底膜断裂或消失，各种炎症性细胞浸润，隐窝脓肿形成，粘膜下水肿及纤维化。山莨菪碱治疗后上述变化减轻。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。