一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法.pdf

本发明属于医药制剂领域，涉及一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法。所述冻干粉针包含1份的硼替佐米和8-10份的甘露醇。所述制备方法利用匀质机高速旋转剪切加快药物的溶解速度，解决了活性成分硼替佐米溶解困难的问题，避免了使用叔丁醇等有机溶剂配药导致的最终产品溶剂残留。本发明所述工艺简单易行，适合工业化生产，所得产品无溶剂残留。

权利要求书
1.  一种注射用硼替佐米冻干粉针，其特征在于，其包含如下重量份数的各组分：1份的硼替佐米和8-10份的甘露醇。

2.  一种如权1所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)向配药罐中加入60％-80％配制体积的注射用水，冷却至25℃-45℃，向其中通入惰性气体30-50分钟；加入处方量硼替佐米，使用匀质机高速剪切至药液澄清；
(2)向上述药液中加入处方量甘露醇，搅拌溶解，使用盐酸溶液调节pH值至3-5，加入注射用水至全量，用水共1000-1200份，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞、放入冻干机中冻干；
(3)冻干曲线为：预先将搁板降温至-40±2℃，产品放入后保持搁板温度为-40±2℃，保温2-4小时；真空泵启动，抽真空至20±10Pa；缓慢升温至-5±2℃并保持10-18小时；缓慢升温至40±2℃并保持4-8小时；
(4)冻干结束后，冻干箱内充填惰性气体至压力为0.80-0.95个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。

3.  如权利要求2所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于溶解硼替佐米的注射用水温度为25℃-35℃。

4.  如权利要求2所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于匀质机高速剪切转速为9000-20000转/分钟。

5.  如权利要求2-4任一所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于所述惰性气体为氮气、二氧化碳、氩气中的一种。

6.  如权利要求5所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于所用胶塞使用前经过105℃-120℃烘干2-4小时。

7.  如权利要求5所述的注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤2)中调节溶液的pH值为3-4。

说明书一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，特别是一种注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法。
背景技术
硼替佐米(Bortezomib，PS-341)，商品名万珂(Velcade)，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。该药通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。
目前国内外上市的硼替佐米剂型为注射用冻干粉针，规格为3.5mg，处方中含有3.5mg活性成分硼替佐米和35mg甘露醇。其制备方法已有数篇专利，其中专利申请CN103070835A报道了一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮环境不但配液时间大大缩短，而且有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。
专利申请CN103212055A涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂，其中，所述的硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂的质量比为1：0.5：1～5：5～20。叔丁醇的添加可以使硼替佐米快速地溶解，从而快速和甘露醇等多元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯，解决了硼替佐米冻干粉针剂本身的稳定性问题；而药物活性成分氯化钠的添加，则使其充分保证了体内正常的生理、生化活动和功能。
专利申请CN103446068A提供了一种硼替佐米冻干组合物及其制备方法。所述硼替佐米冻干组合物是将硼替佐米、甘露醇、叔丁醇的混合溶液喷入液氮中形成冷冻微粒，然后溶于注射用水，经冷冻干燥得到的冻干组合物。
按上述工艺制备的样品，存在以下问题：①生产过程中需用到有机溶剂，如 叔丁醇等，终产品中均有一定残留，增加了用药风险；②硼替佐米对水分敏感，而注射用硼替佐米固含量仅有38.5mg，极易吸收胶塞中迁移的水分导致水分超标，从而影响产品其他指标如有关物质、可见异物等；③硼替佐米易氧化，配制过程与空气中的氧气反应导致有关物质增大。
发明内容
本发明针对上述工艺存在的缺陷，做了大量试验摸索，最终提供了一种适合工业化生产、不需用有机溶剂，所得产品质量稳定的注射用硼替佐米冻干粉针及其制备方法，通过如下技术方案得以实现：
一种注射用硼替佐米冻干粉针，其包含1份的硼替佐米和8-10份的甘露醇。所述的份为重量份数。
上述注射用硼替佐米冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
(1)向配药罐中加入60％-80％配制体积的注射用水，冷却至25℃-45℃向其中通入惰性气体30-50分钟；加入处方量硼替佐米，使用匀质机高速剪切至药液澄清；
(2)向上述药液中加入处方量甘露醇，搅拌溶解，使用盐酸溶液调节pH值至3-5，优选pH值为3-4；加入注射用水至全量，用水共1000-1200份，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞、放入冻干机中冻干。
(3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40±2℃，产品放入后保持搁板温度为-40±2℃2-4小时；真空泵启动，抽真空至20±10Pa；缓慢升温至-5±2℃并保持10-18小时；缓慢升温至40±2℃并保持4-8小时。
(4)冻干结束后，冻干箱内充填惰性气体至压力为0.80-0.95个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。
优选地，上述制备工艺中，溶解硼替佐米的注射用水温度控制在25℃-35℃；匀质机高速剪切转速为9000-20000转/分钟。
所述惰性气体为氮气、二氧化碳、氩气中的一种；所用胶塞使用前应经过105℃-120℃高温烘干2-4小时以除去其中水分。
本发明所述工艺优势主要体现在以下方面：
生产过程无有机溶剂参与，所得产品无溶剂残留。匀质机高速剪切能够将药物迅速粉碎呈细小颗粒，增加药物与水的接触面积，加快药物溶解的速度。本工 艺中药物高速剪切仅需2-5分钟即可溶解澄清；使用叔丁醇等有机溶剂需10-20分钟才能完全溶解，且有产品复溶后混浊、劳动保护、溶剂残留、清场困难等一系列问题，因此本工艺更简便易行，符合车间大规模生产需求。
最大程度降低了药物与氧气的接触，避免了药物因氧化而导致的有关物质增加。溶解硼替佐米前使用惰性气体通入注射用水中30-50分钟，驱除了水中的氧气；药液配制及保存过程使用惰性气体保护；冻干结束后充填氮气压塞，以上三点确保药物被氧化的几率大大减小。
胶塞的处理及氮气充填保证了长期储存过程中水分在规定限度以内。对于固含量小的产品，水分增加主要原因为胶塞中水分向药中迁移。本发明将胶塞105℃-120℃高温烘干2-4小时，不仅去除了胶塞表面的水分，还去除了胶塞内部大部分的结晶水，降低了胶塞中水分迁移的可能性。充填氮气后压塞也能防止瓶中高真空将胶塞中水分吸进瓶中，防止水分增加。由于活性成分硼替佐米对水分较敏感，因此水分控制在较低水平可以减少降解杂质的生成，保证药物稳定性。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来说明本发明，在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而做出，而不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)向配药罐中加入2.4L注射用水，水温保持45℃，向其中通入氮气30分钟；加入3.5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切(转速9000转/分钟)至药液澄清；
(2)向上述药液中加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至5.0，加入注射用水至3.5L，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞(胶塞经105℃烘干4小时)、放入冻干机中冻干。
(3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40℃，产品放入后保持搁板温度为-40℃2小时；真空泵启动，抽真空至20Pa；缓慢升温至-5℃并保持10小时；缓慢升温至40℃并保持4小时。
(4)冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力为0.80个大气压，压紧胶塞， 放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。
实施例2
(1)向配药罐中加入2.8L注射用水，水温保持35℃，向其中通入二氧化碳气体40分钟；加入3.5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切(转速12000转/分钟)至药液澄清；
(2)向上述药液中加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.0，加入注射用水至3.5L，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞(胶塞经110℃烘干3小时)、放入冻干机中冻干。
(3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40℃，产品放入后保持搁板温度为-40℃4小时；真空泵启动，抽真空至20Pa；缓慢升温至-5℃并保持15小时；缓慢升温至40℃并保持6小时。
(4)冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力为0.90个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。
实施例3
(1)向配药罐中加入2.6L注射用水，水温保持30℃，向其中通入氩气50分钟；加入3.5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切(转速16000转/分钟)至药液澄清；
(2)向上述药液中加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5，加入注射用水至3.5L，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞(胶塞经120℃烘干2小时)、放入冻干机中冻干。
(3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40℃，产品放入后保持搁板温度为-40℃3小时；真空泵启动，抽真空至20Pa；缓慢升温至-5℃并保持15小时；缓慢升温至40℃并保持6小时。
(4)冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力为0.95个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。
实施例4
(1)向配药罐中加入2.4L注射用水，水温保持25℃，向其中通入氮气45分钟；加入3.5g硼替佐米，使用匀质机高速剪切(转速20000转/分钟)至药液澄 清；
(2)向上述药液中加入35g甘露醇，搅拌溶解，使用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.9，加入注射用水至3.5L，药液经微孔滤膜除菌过滤后灌装于西林瓶中，半加胶塞(胶塞经110℃烘干4小时)、放入冻干机中冻干。
(3)冻干曲线为：产品放入前预先将搁板降温至-40℃，产品放入后保持搁板温度为-40℃4小时；真空泵启动，抽真空至20Pa；缓慢升温至-5℃并保持18小时；缓慢升温至40℃并保持8小时。
(4)冻干结束后，冻干箱内充填氮气至压力为0.90个大气压，压紧胶塞，放气至常压，打开冻干箱门，取出样品，轧盖包装即得。
实施例5(对比例)
将叔丁醇加热至40℃，使其融化为液态，称取15g叔丁醇，补加注射用水至配液总体积的80％，混合均匀，充氮保护1小时；称取1000mg的甘露醇，加入混合溶液中，在40℃条件下，搅拌至甘露醇完全溶解，得辅料溶液；称取50mg硼替佐米加入辅料溶液中，在40℃下，搅拌至完全溶解，补充注射用水至配液总体积，得到制剂中间体溶液，配置过程全程充氮保护；制剂中间体溶液检测合格后，过滤，按照5ml体积进行灌装，送入冻干机冻干，获得冻干成品。
冻干方法：制品进箱后，降温至约-42℃预冻，保持该温度5小时；开冷阱，开真空；3小时升温至约-35℃，然后保持8小时；2小时升温至约-18℃，然后保持3小时；10分钟升温至45℃，然后保持3小时；充氮压塞。
试验例1
将实施例1-5所得产品置室温条件下放置24月，考察其稳定性，实验结果见下表：
表1 注射用硼替佐米长期放置稳定性实验结果


由上述实验结果可以看出，实施例1-4所得产品在水分、浊度、可见异物、有关物质方面优于实施例5所得产品，说明本发明制备工艺所得产品质量稳定，各项指标优秀。