说明书一种纳米药物制备装置
技术领域
本发明具体涉及一种纳米药物制备装置。
背景技术
目前纳米药物的制备方法有很多，既有液相反应、气相沉积等化学制备技术，也有机械 粉碎等物理制备技术。常采用的纳米药物制备方法有渗析及溶剂挥发法、沉淀法、乳液法、 微乳液法、脂质体法、超临界流体技术等技术。
喷雾干燥技术是利用压缩空气将溶解有药物和壁材的乳液或溶液喷雾成小雾滴，在较高 的温度下迅速干燥成粉粒，然后通过分离装置分离出药品的干燥技术。药品的形貌和粒度可 以通过进风流量、进气温度、原料液浓度、泵入量和添加各种赋形剂来进行调节。喷雾干燥 技术还可应用于制备多孔性载药纳米颗粒和难溶药物的微胶囊化。喷雾干燥法的缺点：①制 备颗粒的粒度通常在微米级；②不适用于对温度敏感的药物；③喷雾干燥法多用于包埋油溶 性药物，而对于水溶性药物，所制备颗粒具有明显的爆释效应。因而这些缺点限制了喷雾干 燥技术在纳米药物领域应用。
高压均质法是在高压下(1.5×105Kpa以上)将药物溶液通过直径约25μm的孔隙挤出， 流体在孔隙中的动压瞬间极大地增加，但在挤出孔隙后其静压迅速减小。根据伯努利方程， 动压的急剧增加会导致静压的急剧减小，使水的沸点降低到室温以下。其结果是水在室温条 件下发生剧烈沸腾并产生气穴现象和微爆，爆裂产生的瞬时高压使微粒破碎成更小的微粉。 通过多次(10～15次)连续高压均质操作，可得到粒径尺寸在100至1000nm范围内，固体 含量10％～20％的纳米混悬剂药物。
超临界流体技术是将药物溶解在超临界液体中，液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时， 随着超临界液体的迅速气化，随即析出固体纳米粒的一种技术。超临界流体技术具有显著的 优点：①易于工业化，产品性状可调；②高扩散率，低粘度；③低界面张力，强溶解能力。 该法的不足之处是：①只能应用于相对分子质量在10，000以下的聚乳酸纳米粒的制备，不 适合于更大分子量的聚乳酸；②药物至少能在一种溶剂中是可溶的，且这种溶剂必须与一种 非溶剂易混。但是目前新开发出来的化合物很难同时具备以上条件，因而无法采用超临界流 体技术制备。
渗析及溶剂挥发法是将药物或载体用油(或水)溶解,然后将所得药物或载体溶液加入到 水(或油)中分散,蒸发或渗析除去有机溶剂,药物或载体在水(或油)中因为溶解度急剧降低而 聚集成核。沉淀法是通过化学反应在溶液中生成颗粒物沉淀，通过各种反应条件的控制来控 制沉淀粒径的长大,从而制备纳米药物。
乳液法是在乳液中制备纳米药物的方法。一般利用表面活性剂的分散作用,加上外力的 剪切作用形成小液滴,在液滴表面或内部发生反应成核,得到小颗粒。也有利用两性高分子聚 合物在乳液中自组装成核的。具体方法有乳液聚合法、乳液自组装成核法、乳化交联法及膜 乳化法等。
微乳液和乳液虽然都是油相和水相形成的分散体系,但两者之间存在根本性差异。微乳 液是热力学稳定的可以自发形成或经轻微外力作用即可形成的透明或半透明分散体系。而乳 液却是不稳定的,静置一段时间就会分层。微乳液可以形成纳米数量级的小池,如果把各种反 应限制在这个小池中进行,可以想象反应产物也是纳米的。而且,微乳液法反应条件十分温和, 通过改变微乳液的配方,改变外部条件可以方便地使微乳液变相(水包油,油包水,双连续 相),改变小池的形状(球状,棒状,层状等),从而得到不同纳米结构的产物。而微乳液最吸引 人的地方是它可以同时增溶大量的水和大量的油,从而可以使水溶性物质和油溶性物质充分 地混合,极大地提高反应效率。根据微乳液的类型可以分为正相微乳液法(O/W)和反相微乳 液法(W/O)。
纳米脂质体制备方法主要有薄膜蒸发法、逆相蒸发法、薄膜超声分散法等。薄膜蒸发法.. 将药物和胆固醇、磷脂一起溶于有机溶剂,蒸发溶剂使药物与磷脂等成膜材料在烧瓶壁形成 均匀类脂薄膜,加入冲洗液洗膜得到脂质体混悬液。逆相蒸发法是将卵磷脂、胆固醇和有机 溶剂混合,在形成的有机溶液中加入溶解了药物的水溶液,形成比较稳定的W/O型乳液,然 后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,加入磷酸盐缓冲溶液,水化,继续短时减压蒸发,即 得淡乳黄色脂质体混悬液。薄膜超声分散法是先制备磷脂双分子膜层,再超声水化分散得脂 质体。
然而目前这些方法制备的纳米药物具有重复性较差、粒径不均匀、载药率与包封率较低、 收率较低、工艺不稳定、难以扩大生产量的缺点。
发明内容
本发明目的在于提供一种纳米药物制备装置，用以大规模制备粒径均匀、稳定的各种纳 米或微球颗粒药物。
一种纳米药物制备装置，由恒量进样器、直流高压电发生器、反应器、恒温电磁搅拌器、 中央控制器组成；纳米药物制备原料的混合溶液由恒量进样器的毛细管顶端喷入反应器中； 所述直流高压电发生器在正负电极之间产生直流高压电场，其产生的高压电压加载在位于反 应器上下两端的正负电极上；喷入反应器中的混合溶液在高压电场的作用下，雾化成细小的 液滴，并向下运动进入反应器内的溶剂中；在恒温电磁搅拌器的作用下，雾化液滴在溶剂形 成纳米药物胶束，进一步固化成纳米药物颗粒，并分散均匀。
按上述方案，所述直流高压电发生器电压的大小、时间由中央控制器中直流高压电发生 器分控制器进行控制与调节，并显示数据。
按上述方案，混合溶液的流速、进样时间由中央控制器中恒量进样器分控制器进行操作 与管理，并显示数据。
按上述方案，反应器内压强、温度、溶剂体积由中央控制器中反应器分控制器进行控制 与调节，并显示数据。
按上述方案，溶剂的温度、升热与降温速度、搅拌速度由中央控制器中恒温电磁搅拌器 分控制器控制与调节，并显示数据。
上述纳米药物制备装置在高分子载体、无机非金属材料、纳米或微球药物、胶囊型药物 制备中的应用。
将药物、高分子等载体、各种助剂等溶解在溶剂中形成一定浓度的混合溶液，混合溶液 以一定的流速，通过一定孔径的毛细管顶端，喷入反应器中。在高压电压的作用下，喷入反 应器中的混合溶液进行雾化成细小的液滴，并向下运动进入不同溶剂中，在一定温度、一定 搅拌速度的作用下，雾化液滴在溶剂中形成纳米药物胶束，进一步固化成纳米药物颗粒，并 分散均匀。
与目前传统的纳米药物制备方法相比，本发明的纳米药物制备装置可以使一定浓度的药 物、高分子等载体、各种助剂等的混合溶液在高压电压的作用下，充分混合并雾化成所需要 的各种细小的液滴，再进入不同溶剂中，从而形成纳米药物胶束，进一步固化成粒径大小均 匀的纳米药物颗粒。
本发明的有益效果在于：
(1)制备的纳米药物的粒径均匀，载药率与包封率较高、收率高。
(2)制备的纳米药物的粒径尺寸大小可控，通过调节直流高压电场的电压大小、恒量进 样的流速、进样溶液的浓度，可以制备不同粒径大小的纳米药物。
(3)制备的纳米药物的粒径尺寸的重复性好，稳定，操作简便。
附图说明
图1：纳米药物制备装置示意图；
图2：实施例1纳米颗粒的TEM照片35nm；
图3：实施例1纳米颗粒的TEM照片100nm；
图4：实施例1纳米颗粒的TEM照片80nm；
1-恒量进样器；2-直流高压电发生器；3-反应器；4-恒温电磁搅拌器；5、6-正负电极； 7-中央控制器；8-进料口；9-出料口；其中7-1-恒量进样器分控制器；7-2-直流高压电发生器 分控制器；7-3-反应器分控制器；7-4-恒温电磁搅拌器分控制器。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
本发明纳米药物制备装置，参照附图1所示，由恒量进样器1、直流高压电发生器2、反 应器3、恒温电磁搅拌器4、中央控制器7组成；纳米药物制备原料的混合溶液由恒量进样器 1的毛细管顶端喷入反应器3中；所述直流高压电发生器在正负电极之间产生直流高压电场， 其产生的高压电压加载在位于反应器3上下两端的正、负电极(5、6)上；喷入反应器3中 的混合溶液在高压电场的作用下，雾化成细小的液滴，并向下运动进入反应器内的溶剂中； 在恒温电磁搅拌器4的作用下，雾化液滴在溶剂形成纳米药物胶束，进一步固化成纳米药物 颗粒，并分散均匀。同时反应器7上下还设置有进料口8和出料口9。
其中，直流高压电发生器电压的大小、时间由中央控制器中直流高压电发生器分控制器 7-2进行控制与调节，并显示数据；电压范围为0-40000V。
混合溶液的流速、进样时间由中央控制器中恒量进样器分控制器7-1进行操作与管理， 并显示数据；流速范围为0.001-5000mL/min。
按上述方案，反应器内压强、温度、溶剂体积由中央控制器中反应器分控制器7-3进行 控制与调节，并显示数据；反应器的进料口用计量控制阀调控；反应器的出料口由计量控制 阀调控。。
溶剂的温度、升热与降温速度、搅拌速度由中央控制器中恒温电磁搅拌器分控制器7-4 控制与调节，并显示数据；转速范围为0-10000rpm。
中央控制器设有四个独立的参数控制彩色液晶屏、触摸感应屏、手动旋钮、档位调节装 置、或其他显示屏，分别为调控对应装置的控制器显示屏，用于调节、控制对应装置的各种 运行参数。
上述纳米药物制备装置可用于高分子载体、无机非金属材料与各类药物的复合物制备纳 米或微球药物、胶囊型药物等各种纳米或微球颗粒材料。其纳米颗粒的直径范围为0.1-100nm, 纳米颗粒的直径范围为0.1-100nm,微球颗粒的直径范围为0.1μm-1mm。
实施例1
聚碳酸酯纳米药物的制备：
将10mg聚碳酸酯共聚物和1mg 5-氟尿嘧啶溶解于2mL的二甲亚砜(DMSO)中，将其置 于母液瓶中，采用高压电场电雾化法制备聚合物纳米药物。所制得的纳米药物在无水乙醇中 沉积，抽干溶剂后，用蒸馏水溶解分散胶束。高分子纳米颗粒尺寸采用ZetasizerNano ZS粒 径仪测定。
高压电场电雾化法制备纳米胶束的过程中，采用正交实验的方法，进一步研究了样品浓 度、毛细管加载电压、流量等对胶束尺寸的影响。表1中结果显示，加大毛细管的加载电压 或降低样品浓度，有利于较小粒径胶束的制备；而增大样品的输入流量，制备出的药物颗粒 粒径也会变大。通过对比透析法和高压电场电雾化法两种制备纳米药物的方法，可以看出， 高压电场电雾化法制备的纳米药物粒径要远小于采用透析法制备的纳米药物粒径。
表1
实施例2：
将100mg含羟基的聚碳酸酯共聚物和10mg阿霉素溶解于20mL的二甲亚砜(DMSO)中， 将其置于母液瓶中，采用高压电场电雾化法制备聚合物纳米药物。所制得的纳米药物在无水 乙醇中沉积，抽干溶剂后，用蒸馏水溶解分散胶束。
高分子纳米胶束形态采用Tecnai G220型透射电子显微镜和原子力显微镜测定。纳米胶 束尺寸采用Zetasizer Nano ZS粒径仪测定。
液体电雾化的工作参数可变的有：液体种类、毛细管加载电压、液体流量、电极距离。 液体的粘度、表面张力、电导率、介电常数与液体种类有关。电场强度、电容与电极距离有 关。液体带电量与液体流量有关。上述参数影响液体滴直径大小。采用高压电场电雾化法制 备共聚物纳米药物，主要研究了聚合物投料比、毛细管加载电压、液体流量和溶液浓度的影 响。以上因素对聚合物纳米胶束的影响见表2。
表2
从表2可以看出，降低样品浓度或加大毛细管的加载电压，有利于制备较小粒径的胶束； 而加大样品的输入流量，则制备的药物颗粒粒径变大。
参照附图1、2、3所示，从透射电子显微镜的观察结果来看，高压电场电雾化制得大小 比较均一的球状纳米药物，相互之间没有粘附。