肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法.pdf

本发明涉及肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种含有以非诺贝特酸及其盐为活性成分的肠溶微丸或颗粒的固体制剂，所述制剂由含药丸芯及一种或多种功能衣层组成，同时实现肠溶和缓释特性，采用离心造粒、挤出滚圆和流化床包衣技术进行制备。该制剂缓释效果及稳定性均表现良好，便于制备和临床推广应用。

权利要求书
1.  一种肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂，其特征在于，所述制剂包括含药丸 芯及一种或多种功能衣层，所述丸芯中的活性成分是非诺贝特酸或其盐，所述制 剂单位剂量中的非诺贝特含量为15～75%，优选为20～60%。

2.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述含药丸芯还包含至少一 种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂选自填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘 合剂、保湿剂中的一种或多种；优选的，所述赋形剂选自蔗糖、甘露醇、微晶纤 维素、羟丙纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠 中的一种或多种。

3.  如权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述丸芯包含非诺贝特胆碱 盐、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮；优选的，所述丸芯中非诺贝特胆碱盐、乳 糖、微晶纤维素和交联聚维酮的重量比为20:3-10:6-15:1，更优选20:10:15:1或 60:10:20:3。

4.  如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含但不限于 掩味衣层、隔离层、缓释层、防潮层、肠溶层和着色层。

5.  如权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述功能衣层包含隔离层、 缓释层和肠溶层；优选的，所述缓释层包含醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维 素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基 丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，（甲 基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲酯共聚物，乙基纤维素中的一种或多种；所 述肠溶层包含羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维 素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物LD、（甲基）丙烯酸（乙酯）和（甲基）丙烯酸 烷基酯共聚物的一种或多种；所述隔离层包含羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、 羟丙基纤维素和欧巴代中的一种或多种。

6.  如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述隔离层占未包隔离层微 丸总重的2～20%，缓释层占未包缓释层微丸总重的3～30%，肠溶层占未包肠溶层 微丸总重的10～50%。

7.  如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述缓释层还包含释放调节 剂和/或抗黏剂，所述释放调节剂和/或抗黏剂选自二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸 钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氯化钾中的一种或几种。

8.  如权利要求5所述的固体制剂，其特征在于，所述肠溶层还包含抗黏剂、 增塑剂、着色剂和/或pH调节剂。

9.  如权利要求1-8中任一项所述的固体制剂，其特征在于，所述含药丸芯的 制备工艺包括离心造粒法、挤出滚圆法和液相层积法。

10.  如权利要求1-8中任一项所述的固体制剂，其特征在于，在含药丸芯上 包覆功能衣层的工艺包括离心造粒法、流化床包衣法，优选流化床包衣法。

说明书肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药缓控释制剂技术领域，尤其涉及一种非诺贝特或其盐的肠溶 缓释微丸或颗粒固体制剂及其制备方法。
背景技术
非诺贝特胆碱盐为PPARα激动剂，与他汀类联合治疗严重高三酰甘油血症、 原发性高三酰甘油血症或混合型血脂异常，已长期投入市场。
美国FDA于2008年12月批准雅培公司的非诺贝特胆碱盐缓释胶囊（Trilipix） 在美国上市用于治疗混合型血脂异常。
专利文献CN102172347A说明Trilipix是一种骨架肠溶缓释微片，制备工艺 包括湿法制粒、压片、包肠溶衣、灌装胶囊、装瓶。Trilipix的制备过程对设备要 求较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种缓释效果好、制剂 更稳定且更适合在国内推广的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸或颗粒的固体制剂。
本发明的固体制剂包括含药丸芯及一种或多种功能衣层，所述丸芯中的活性 成分是非诺贝特酸或其盐，所述制剂单位剂量中的非诺贝特含量为15～75%，优 选为20～60%。
优选的，所述含药丸芯还包含至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂 选自填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、保湿剂中的一种或多种；更优 选的，所述赋形剂选自蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羟丙甲 纤维素、聚维酮、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
优选的，所述丸芯包含非诺贝特胆碱盐、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮； 更优选的，所述丸芯中非诺贝特胆碱盐、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮的重量 比为20:3-10:6-15:1，特别优选20:10:15:1或60:10:20:3。
优选的，所述功能衣层包含但不限于掩味衣层、隔离层、缓释层、防潮层、 肠溶层和着色层。
优选的，所述功能衣层包含隔离层、缓释层和肠溶层；更优选的，所述缓释 层包含醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲 酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，甲 基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体，（甲基）丙烯酸乙酯和（甲基）丙烯酸甲 酯共聚物，乙基纤维素中的一种或多种；所述肠溶层包含羟丙甲纤维素邻苯二甲 酸酯，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物LD、 （甲基）丙烯酸（乙酯）和（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物的一种或多种；所述隔 离层包含羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素和欧巴代中的一种或 多种。
优选的，所述隔离层占未包隔离层微丸总重的2～20%，缓释层占未包缓释层 微丸总重的3～30%，肠溶层占未包肠溶层微丸总重的10～50%。
优选的，所述缓释层还包含释放调节剂和/或抗黏剂，所述释放调节剂和/或 抗黏剂选自二氧化硅胶体、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氯 化钾中的一种或几种。
优选的，所述肠溶层还包含抗黏剂、增塑剂、着色剂和/或pH调节剂。
优选的，所述含药丸芯的制备工艺包括离心造粒法、挤出滚圆法和液相层积 法。
优选的，在含药丸芯上包覆功能衣层的工艺包括离心造粒法、流化床包衣法， 更优选流化床包衣法。
本发明的非诺贝特胆碱盐肠溶缓释微丸与微片相比有如下优点：①服用后广 泛、均匀地分布于胃肠道，在胃肠表面分布面积大，从而提高生物利用度，减小 或消除药物对胃肠道的刺激；②微丸剂在胃肠道的转运不受食物输送节律、胃排 空的影响；③缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好，单位微丸对制剂的整体释 药行为影响程度小；④可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊，以满足不同的 需要；⑤由不同微丸组成的复方胶囊，有较好的稳定性，减少药物之间的相互作 用；⑥微丸流动性较好，有利于制剂分装或进一步成型；⑦制剂的缓控释和稳定 性好。此外，由于国内微片生产线暂未普及，因此，采用离心造粒、挤出滚圆法 和\或液相层积法制备含药微丸，流化床包功能衣的工艺更适合在国内推广，与 Trilipix的骨架材料湿法制粒压微片相比，工艺更简单，操作性更强。
附图说明
图1是实施例1中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线；
图2是实施例2中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线；
图3是实施例3中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线；
图4是实施例4中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线；
图5是实施例5中非诺贝特胆碱肠溶缓释微丸的累积释放曲线。
具体实施方式
为了更好地说明本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一 步说明，但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
实施例1：
（1）处方：

（2）制备工艺：
①含药丸芯：取非诺贝特胆碱盐，过120目筛，称取处方量，与处方量的乳 糖、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛混匀；向上述物料内缓慢滴加3%羟丙纤 维素水溶液制成干湿适中的软材；选用0.8cm孔径的挤出筛，在挤出滚圆机内制 成微丸；将制得的微丸放入40℃烘箱干燥4h，筛分得18～30目的微丸，微丸粒 径均匀，圆整度好。
②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药 丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重2～4%停止包衣。
③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重8～12%停止包衣。
④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
（3）释放度实验：采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第 二法）第二装置，以pH3.5磷酸钠缓冲溶液500ml为释放介质I（酸性阶段），转 速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，在每个容器中加入预热至37℃的 pH值约11.5的磷酸钠溶液400ml，混匀，作为释放介质II（缓冲阶段），继续释 放480分钟，分别于酸性阶段释放120分钟、缓冲阶段释放15分钟、60分钟、 120分钟、240分钟、360分钟、480分钟时取溶液测定紫外吸收，检测波长为300nm。 结果如图1所示。
实施例2：
（1）处方：

（2）制备工艺：
①含药丸芯：取非诺贝特胆碱盐，过120目筛，称取处方量，与处方量的乳 糖、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛混匀；向上述物料内缓慢滴加3%羟丙纤 维素水溶液制成干湿适中的软材；选用0.8cm孔径的挤出筛，在挤出滚圆机内制 成微丸；将制得的微丸放入40℃烘箱干燥4h，筛分得18～30目的微丸，微丸粒 径均匀，圆整度好。
②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药 丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重6～9%停止包衣。
③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
（3）释放度实验：采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第 二法）第二装置，以pH3.5磷酸钠缓冲溶液500ml为释放介质I（酸性阶段），转 速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，在每个容器中加入预热至37℃的 pH值约11.5的磷酸钠溶液400ml，混匀，作为释放介质II（缓冲阶段），继续释 放480分钟，分别于酸性阶段释放120分钟、缓冲阶段释放15分钟、60分钟、 120分钟、240分钟、360分钟、480分钟时取溶液测定紫外吸收，检测波长为300nm。 结果如图2所示。
实施例3：
（1）处方：


（2）制备工艺：
①含药丸芯：取非诺贝特胆碱盐，过120目筛，称取处方量，与处方量的乳 糖、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛混匀；向上述物料内缓慢滴加3%羟丙纤 维素水溶液制成干湿适中的软材；选用0.8cm孔径的挤出筛，在挤出滚圆机内制 成微丸；将制得的微丸放入40℃烘箱干燥4h，筛分得18～30目的微丸，微丸粒 径均匀，圆整度好。
②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药 丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重6～9%停止包衣。
③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重14～20%停止包衣。
④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
（3）释放度实验：采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第 二法）第二装置，以pH3.5磷酸钠缓冲溶液500ml为释放介质I（酸性阶段），转 速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，在每个容器中加入预热至37℃的 pH值约11.5的磷酸钠溶液400ml，混匀，作为释放介质II（缓冲阶段），继续释 放480分钟，分别于酸性阶段释放120分钟、缓冲阶段释放15分钟、60分钟、 120分钟、240分钟、360分钟、480分钟时取溶液测定紫外吸收，检测波长为300nm。 结果如图3所示。
实施例4：
（1）处方：


（2）制备工艺：
①含药丸芯：将非诺贝特胆碱盐与甘露醇过120目筛，分别称取处方量，与 处方量的二氧化硅和交联聚维酮放入料斗混合机内混合备用；将药用微丸丸芯加 入到离心造粒机中预热，达到所需温度后喷入粘合剂，足够湿润后下粉，通过调 节粘合剂喷入速度及下粉速度使其达到平衡，直至粉全部上完，筛取18～30目间 的微丸。
②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药 丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重6～9%停止包衣。
③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重8～12%停止包衣。
④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
（3）释放度实验：采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第 二法）第二装置，以pH3.5磷酸钠缓冲溶液500ml为释放介质I（酸性阶段），转 速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，在每个容器中加入预热至37℃的 pH值约11.5的磷酸钠溶液400ml，混匀，作为释放介质II（缓冲阶段），继续释 放480分钟，分别于酸性阶段释放120分钟、缓冲阶段释放15分钟、60分钟、 120分钟、240分钟、360分钟、480分钟时取溶液测定紫外吸收，检测波长为300nm。 结果如图4所示。
实施例5：
（1）处方：

（2）制备工艺：
①含药丸芯：将非诺贝特胆碱盐与甘露醇过120目筛，分别称取处方量，与 处方量的二氧化硅和交联聚维酮放入料斗混合机内混合备用；将药用微丸丸芯加 入到离心造粒机中预热，达到所需温度后喷入粘合剂，足够湿润后下粉，通过调 节粘合剂喷入速度及下粉速度使其达到平衡，直至粉全部上完，筛取18～30目间 的微丸。
②含药丸芯包隔离衣：按照上表处方配制隔离层包衣液，将①中制得的含药 丸芯置于流化床包衣机中，包衣增重6～9%停止包衣。
③隔离微丸包缓释衣：按照上表处方配制缓释层包衣液，将②中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重11～14%停止包衣。
④缓释微丸包肠溶衣：按照上表处方配制肠溶层包衣液，将③中制得的隔离 微丸置于流化床包衣机中，包衣增重18～22%停止包衣。
（3）释放度实验：采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第 二法）第二装置，以pH3.5磷酸钠缓冲溶液500ml为释放介质I（酸性阶段），转 速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，在每个容器中加入预热至37℃的 pH值约11.5的磷酸钠溶液400ml，混匀，作为释放介质II（缓冲阶段），继续释 放480分钟，分别于酸性阶段释放120分钟、缓冲阶段释放15分钟、60分钟、 120分钟、240分钟、360分钟、480分钟时取溶液测定紫外吸收，检测波长为300nm。 结果如图5所示。
（4）稳定性实验：按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（中国药 典2010版二部附录XIX C）进行参比制剂（Trilipix）和自制制剂（实施例3）的 稳定性考察，结果如下：
参比制剂和自制制剂稳定性考察

结果显示，自制制剂稳定性良好，有关物质未见明显增长，未见明显吸潮现 象，但参比制剂有关物质有增长，且有吸潮现象。