一种储存盐酸乌拉地尔的包装容器 【技术领域】
本发明涉及一种保持盐酸乌拉地尔稳定性的包装容器。
背景技术
盐酸乌拉地尔的化学名称为6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮盐酸盐，英文名称为UrapidilHydrochloride，英文化学名称为6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1，3-dimethyl-2，4(1H，3H)-pyrimi dinedione Hydrochloride，其化学结构式：
盐酸乌拉地尔商品名为压宁定、优匹敌(Ebrantil)、利喜定，为苯唑嗪取代的尿嘧啶，本品具有外周和中枢双重降压作用。外周主要阻断突触后α1受体，使血管扩张显著降低外周阻力。同时也有较弱的突触前α2阻滞作用，阻断儿茶酚胺的收缩血管作用(不同于哌唑嗪的外周作用)；其对中枢作用主要通过激动5-羟色胺-1A(5-HT1a)受体，降低延髓心血管中枢的交感反馈调节而降压(不同于可乐定的中枢作用)。在降血压同时，本品一般不会引起反射性心动过速。在临床开放性研究中，单项麻醉时可分别降低收缩压和舒张压3.1％和2.1％，对高血压病人分别降低为12％和6.7％。本药对高血压病效果显著。而对血压正常者没有降压效果。脊髓麻醉时，可明显地降低收缩压约32％、舒张压27％。
在现有技术中，由于盐酸乌拉地尔地性状为可流动性固体，且具有一定的腐蚀性，直接接触药品的包装不能采用铝桶，盐酸乌拉地尔主要采用药品包装用复合膜/袋、药品包装用聚乙烯膜/袋直接接触药品进行包装，这种包装方法使产品的澄清度在储存过程中发生变化，在较短的时间内已不合格。在临床上，我国已获注册登记的剂型为盐酸乌拉地尔注射液及注射用盐酸乌拉地尔，均为注射用药。由于用药的安全性非常重要，因此盐酸乌拉地尔在水中的澄清度指标也尤为重要。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种储存盐酸乌拉地尔的包装容器，能有效地保证盐酸乌拉地尔在储存过程中的质量稳定性，特别能保证其澄清度指标合格。
该储存盐酸乌拉地尔的包装容器，由玻璃瓶、药用氯化丁基橡胶塞或药用溴化丁基橡胶塞、铝盖或复合铝盖组成。
玻璃瓶可采用白色或棕色的钠钙玻璃瓶，也可采用白色或棕色的硼硅玻璃瓶。
本发明中，直接接触药品的包装材质的选择是本发明的关键。我们在选择直接接触药品的包装材质时，对可能影响盐酸乌拉地尔稳定性的因素进行了一系列的研究，充分考虑可能的影响因素，最终确定其包装。按照《中国药典》2005年二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则的要求，取本品一批，摊成≤10mm厚的薄层置培养皿中，在光照(4500lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下放置10天，于第0天、5天和10天取样，对性状、澄清度、酸度、干燥失重、有关物质、含量进行测定，各项指标测定结果见表1。
表1：盐酸乌拉地尔影响因素试验分析数据(批号：20060620批)
结论：通过对盐酸乌拉地尔影响因素试验数据的分析，我们发现：光照(4500lx)和高湿(RH92.5％)条件下，澄清度指标略有变化，由小于1号标准浊度液变为1号标准浊度液＜样品＜2号标准浊度液；在高温(60℃)条件下，澄清度指标比较稳定；其余指标并无显著变化。因此，光照和高湿对样品的澄清度略有影响，高温对澄清度几乎无影响，样品应在干燥、无强光的条件下保存。
在以上试验的基础上，我们通过大量的长期留样和加速留样实验观察发现，采用钠钙玻璃瓶或硼硅玻璃瓶、药用氯化丁基橡胶塞或药用溴化丁基橡胶塞和铝盖或复合铝盖进行包装能有效地保证盐酸乌拉地尔在储存过程中的质量稳定性，特别能保证其澄清度指标合格。我们采用20060620批盐酸乌拉地尔装入钠钙玻璃瓶和硼硅玻璃瓶中，分别采用药用氯化丁基橡胶塞和药用溴化丁基橡胶塞密闭，再用铝盖或复合铝盖压盖后，倒立或正立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、2、3、6个月进行考察，发现样品的澄清度均小于1号标准浊度液。将储存在该包装容器中的盐酸乌拉地尔放置在长期留样箱中(25℃±2℃、相对湿度60％±10％)在第1、24个月的进行考察，样品的澄清度也均小于1号标准浊度液。
在本发明中，盐酸乌拉地尔的质量控制采用中国国家药品标准WS-(X-116)-2003Z的方法测定，盐酸乌拉地尔对照品来源于Sigma公司提供的药品检验用标准物质。
本发明的采用的包装容器材料易得，包装方法简便，存储的产品质量稳定。
【具体实施方式】
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到100ml的白色钠钙玻璃瓶，盖上药用氯化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品正立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表2。
实施例2
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到100ml的棕色钠钙玻璃瓶，盖上药用氯化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品倒立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表2。
实施例3
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到100ml的白色低硼硅玻璃瓶，盖上药用氯化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品倒立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表2。
实施例4
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药4g装入到20ml的棕色低硼硅玻璃瓶，盖上药用氯化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品倒立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表2。
实施例5
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药4g装入到20ml的白色中性硼硅玻璃瓶，盖上药用溴化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品倒立放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表2。
实施例6
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药4g装入到20ml的白色高硼硅玻璃瓶，盖上药用溴化丁基橡胶塞，套上铝盖后用手工压盖机进行压塞密封。并将此样品倒立放置在长期留样箱中(25℃±2℃、相对湿度60％±10％)进行考察，于第1、24个月进行考察，分析数据见表2。
表2：实施例加速留样试验分析数据(盐酸乌拉地尔：20060620批)
小结：
以上结果表明，采用本发明的包装容器储存盐酸乌拉地尔，产品性能稳定，特别是澄清度指标稳定符合注射用原料的纯度要求，能有效保证临床用药安全。
对比实施例1
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到药品包装用复合袋，用热合机进行热合密封。并将此样品放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表3。
对比实施例2
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到药品包装用聚乙烯袋，同样包装三层后，再用热合机进行热合密封。并将此样品放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表3。
对比实施例3
将20060620批盐酸乌拉地尔原料药10g装入到药品包装用聚乙烯袋，用热合机进行热合封口后，放入玻璃瓶中，盖上用药用氯化丁基橡胶塞、铝盖进行压塞密封，并将此样品放置在加速留样箱中(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)进行考察，于第1、6个月进行考察，分析数据见表3。
表3：对比实施例加速留样试验分析数据(盐酸乌拉地尔：20060620批)
小结：
盐酸乌拉地尔在采用对比实施例1-3进行包装后进行加速留样试验(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)时，含量、干燥失重、酸度和有关物质基本稳定，但澄清度均大于2号标准浊度液，样品不合格。