环烷基甲胺的合成、使用方法和组合物 相关申请的交互参考
本申请要求2006年9月15日提交的美国临时申请序号60/825,868的权益，其通过全文引用结合于本文。
1.发明领域
本发明涉及环烷基甲胺、环烷基甲胺的合成和环烷基甲胺在用于药理学治疗肥胖和肥胖相关共存病症(co-morbid indications)中的使用方法。
2.发明背景
肥胖是在全世界特别是在发达国家中侵袭数以百万人的慢性疾病。其定义是身体脂肪过多并且一般通过计算人的BMI(身体质量指数)检测。如果一个人的BMI为30或以上，他或她被认为是肥胖的。肥胖可直接或间接地引起许多健康问题，诸如，例如2型糖尿病、冠心病、高血甘油三酯、高血压和中风。肥胖还提高某些类型的癌症的风险。肥胖的男人比正常体重的男人更易于死于结肠癌、直肠癌和前列腺癌。肥胖的女人比非-肥胖的女人更易于死于胆囊癌、乳腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。一些癌症的死亡可更可能是由于肥胖使得所述癌症更难以在早期被探测到(例如，在肥胖的女人中乳腺癌在最初小块可不被感觉到)。近期的研究显示，肥胖增加阿尔茨海默氏病型痴呆的风险。与肥胖关联的其它疾病和健康问题包括：胆囊疾病、胆石症、骨关节炎、痛风或关节疼痛、睡眠呼吸暂停、心理和社会问题。
肥胖由多重因素因素引起，主要因素是遗传，其为一种不被个人所控制的与肥胖关联的因素。其它涉及肥胖的重要因素是：脂肪存储机制；能量摄取和能量消耗间的平衡；个人的生活方式：饮食习惯和锻炼；和心理、文化及社会经济的影响。尽管看上去该疾病在无情地发展，但是在药理学治疗该病症方面已经有了有限的进展。可将治疗肥胖的药物分为三类：减少食物摄取的药物或食欲抑制剂；改变脂肪代谢或阻止脂肪吸收的药物；和增加产热作用的药物。当前，只有两种药物被FDA批准用于肥胖的长期治疗，它们是脂肪吸收阻滞剂奥利司他和食欲抑制剂西布曲明已经被测试的仅产热的药物化合物是麻黄碱和咖啡因，但是该治疗未被管理机构批准。
脂肪吸收阻滞剂，奥利司他在胃肠道通过阻止消化脂肪所需要的酶而起作用。人所消费的最多至三分之一的脂肪不在肠道吸收，而在粪便中排泄。另外，奥利司他阻滞必需的脂溶性维生素A、D、E和K以及β-胡萝卜素的吸收。此为该药物作为长期用于治疗肥胖的主要局限所在。最为普遍的报道是，奥利司他的其它副作用是饱涨感(bloating)、腹泻和油性粪便。
在食欲抑制剂种类中，一些用于治疗肥胖的属于2-芳基乙胺家族的去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物近期在市场上可以获得。去甲肾上腺素能药物，诸如苯丙醇胺安非拉酮和苯丁胺被批准用于肥胖的短期治疗。然而，去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物西布曲明是食欲抑制剂种类中当前被批准用于肥胖的长期治疗的惟一药物。西布曲明具有环丁烷甲胺主链和该主链主要提供其独特的药理特性。
在最近10年中，已经发表了许多有关或单用或与其它治疗剂联用西布曲明除了治疗和/或预防肥胖外，还治疗和/或预防多种疾病和/或障碍的可能的用途的报告(见，Montana，J.G.国际申请公布号WO 2004/058237；Lulla，A.等，国际申请公布号WO 2004/096202；Jerussi，T.P.等，国际申请公布号WO 02/060424；Senanayake，C.H.等，国际申请公布号WO 01/51453；Heal，D.J.国际申请公布号WO01/00205；Birch，A.M.等，国际申请公布号WO 01/00187；Mueller，P.国际申请公布号WO 00/32178；Bailey，C.国际申请公布号WO98/11884；Kelly，P.国际申请公布号WO 98/13034)。例如：治疗恶心、呕吐和相关病症；认知功能障碍；进食障碍；体重增加；肠易激惹综合征；强迫性障碍；血小板粘附；呼吸暂停、情感障碍，诸如注意缺陷障碍、抑郁和焦虑；男性和女性性功能障碍；不宁腿综合征；骨关节炎；物质滥用包括烟碱和可卡因成瘾；发作性睡眠；疼痛，诸如神经性疼痛、糖尿病神经病变和慢性疼痛；偏头痛；脑功能障碍；慢性障碍，诸如经前期综合征；和失禁。
一般地，西布曲明因其独特的药理特性而具有许多治疗效益。然而，由于其某些局限和与该药物相关的不良副作用，西布曲明在治疗肥胖和其它疾病和障碍中的治疗应用目前并未被充分利用。已报告的主要不良事件，在某些情况下是威胁生命的，包括血压升高和源于药物-药物相互作用的副作用，例如，5-羟色胺综合征。这些不良事件的大部分，在某种程度上，是基于代谢的。西布曲明主要经由其仲(M1)和伯(M2)胺代谢物发挥其药理作用。西布曲明主要在肝脏通过细胞色素P450(3A4)同功酶代谢为去甲基代谢物M1和M2。这些活性代谢物再经羟基化作用和轭合代谢为失去药理活性的代谢物M5和M6。治疗活性的伯和仲胺代谢物M1和M2的消除半衰期分别为14和16小时。大量文献报告证明，细胞色素P450介导地代谢和活性代谢物(M1和M2)的长半衰期很大程度上造成不良事件，诸如血压升高和源于西布曲明的药物-药物相互作用的其它副作用。
因此，对于用于肥胖治疗的更加安全和有效的下一代食欲抑制剂存在必要性和极大的需求。在此类中的理想的药物相比于西布曲明和苯丁胺，应该具有潜在的食欲抑制活性、经过证明对减少脂肪是有效的，在快速和长期给药中具有良好的耐受性，并且具有易于减轻的副作用。
3.发明简述
本发明涉及新的环烷基甲胺类似物的组合物和该组合物用于治疗肥胖及其相关共存病症中的应用。本发明提供用于合成这样的环烷基甲胺类似物的方法。本发明还提供使用环烷基甲胺类似物和环烷基甲胺类似物的药用组合物治疗或预防肥胖和共存疾病和/或障碍的方法。
本发明的化合物提供下一代去甲肾上腺素能和5-羟色胺能活性食欲抑制剂，并且其对于治疗肥胖和共存疾病和/或障碍特别有效和安全。它们是有优势的，因为它们有良好的代谢性、药动学和药理学特性。特别是，这些化合物主要由水解酶而不是由细胞色素P450酶代谢。这些化合物具有高度可预测的药动学分布和特别有优势，因为与活性药物比较，它们的代谢物降低系统组织的暴露。
在一方面，本发明提供环烷基甲胺衍生物，包括结构式(I)化合物：
式(1)
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，条件是本发明化合物在取代基R1、R2和R3之一上包含直接或经由间隔基轭合的软性-部分；其中：n是0、1、2、3、4或5；
R1和R2独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选R1和R2与连接R1和R2的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
R3可选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和
R4可选择为氢、烷基或取代的烷基。
4.发明详述
本发明提供化合物、药用组合物和用于药理学治疗肥胖和相关共存疾病和/或障碍的方法。本发明还提供用于合成主要由水解酶代谢的新的食欲抑制剂的方法。然而，在更详细描述本发明之前，将首先对以下术语进行定义。
4.1定义
除非另外说明，用于包括说明书和权利要求书的本申请的以下术语具有以下给出的定义。必须指出的是，如在本说明书和附属的权利要求书中所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非在上下文中另有明确所指。标准化学术语的定义可在参考书，包括Carey和Sundberg(1992)“高等有机化学第3版”卷A和B，Plenum出版社，纽约中找到。除非另有所指，本发明的实践将应用质谱、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的本领域技术人员掌握的常规方法。可应用雷氏药学大全(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版(Easton，Pennsylvania：Mack出版公司1990)中可用到的药学上可接受的赋形剂和盐实施本文描述的组合物和制剂。
“本发明化合物”指本文公开的、包含结构式(I)至(IV)的化合物，并且包括结构是本文公开的这些式中的任何特别的化合物。可或者通过化学结构和/或化学名鉴别本发明化合物。当化学结构和化学名相冲突时，化学结构对于鉴别化合物起决定性作用。本发明化合物可含一个或多个手性中心和/或双键，并因此，可以立体异构体，诸如双-键异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映体形式存在。因此，本文描述的化学结构包含所阐释的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(如几何纯、对映体纯或非对映体纯)和对映体的和立体异构体混合物。可采用熟练技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映体和立体异构体混合物拆分为其组分对映体和立体异构体。本发明化合物也可以几个互变异构体形式，包括烯醇形式、酮形式极其混合物存在。因此，本文描述的化学结构包含所阐释的化合物的所有可能的互变异构形式。本发明化合物还包括同位素标记的化合物，所述化合物中的一个或多个原子具有与在天然常规发现的原子质量不同的原子质量。可结合进本发明化合物的同位素的实例，包括，但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。再有，应该理解，当阐释本发明化合物的部分结构时，括弧中破折号指分子其余部分的部分结构的结合位点。
“本发明的组合物”指至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体，其中该化合物是给予患者的。当给予患者时，是将本发明化合物以单独的形式给予的，意为从合成有机反应混合物中分离本发明化合物。
“烷基”指由从的母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的饱和的或不饱和的、支链、直链或环状单价烃基。典型的烷基包括，但不限于甲基；乙基类(ethyls)，诸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类(propyls)，诸如丙-1-基、丙-2基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1基、环丙-2-烯-1基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类(butyls)，诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。
术语“烷基”特别意欲包括具有任何程度或水平的饱和度的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键的混合的基团。此处特殊的饱和度是需要的，用“链烷基”、“链烯基”和“链炔基”表达。优选地，烷基包含1-20个碳原子，更优选包含1-10个碳原子。
“烷基”指由从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的饱和的支链、直链或环状烷基。典型的烷基包括，但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基，诸如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔-丁基)、环丁-1-基等；诸如此类。
“烯基”指由从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的、具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烷基。该基团关于双键可为顺式或反式构型。典型的烯基包括，但不限于乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；诸如此类。
“炔基”指由从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子衍生的、具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烷基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基；丙炔基，诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；诸如此类。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义的，其可如本文定义的被任选取代。代表性实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氧基烷氧基羰基”指基团-C(O)OCR’R”OC(O)R’”，其中R’、R”和R’”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基”指基团-C(O)OCR’R”C(O)R’”，其中R’、R”和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰氧基烷氧基羰基氨基”指基团-NRC(O)OCR’R”OC(O)R’”，其中R、R’、R”和R’”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-NHC(O)OCH2OC(O)CH3、-NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基氨基”指基团-NRC(O)OCR’R”C(O)R’”，其中R、R’、R”和R’”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-NHC(O)OCH2C(O)CH3、-NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰基氨基”指如本文定义的“酰胺”。
“烷基氨基”指基团-NHR，其中R表示如本文定义的烷基或环烷基，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。
“烷氧基“指基团-OR，其中R表示如本文定义的烷基或环烷基，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基“指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定义。
“烷氧基羰基烷氧基“指基团-OCR’R”C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义，类似地，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷氧基羰基烷基氨基”指基团-NRCR’R”C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷基磺酰基”指基团-S(O)2R，其中R是如本文定义的烷基或环烷基，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括，但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“烷基亚硫酰基”指基团-S(O)R，其中R是如本文定义的烷基或环烷基，其可如本文定义的被任选取代。典型实例包括但不限于甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基等。
“烷硫基”指基团-SR，其中R是如本文定义的烷基或环烷基，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“酰胺或酰基氨基”指基团-NR’C(O)R”，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。
“氨基”指基团-NH2。
“芳基”指由从母体的芳环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括，但不限于由以下所衍生的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环烃(azulene)、苯、(chrysene)、晕苯、荧蒽、氟、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、艾氏剂(octalene)、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲、脲(picene)、pieidene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等。优选地，芳基包含6-20个碳原子，更优选含6-12个碳原子。
“芳基烷基”指其中键合至碳原子，典型的是末端的或sp3碳原子的一个氢原子被芳基替代的脂族烷基(acyclic alkyl)。典型的芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。此处特别的烷基部分是有意的，使用术语芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。优选地，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，如芳基烷基的链烷基、链烯基或链炔基部分是(C1-C10)且芳基部分是(C6-C20)，更优选地，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，如芳基烷基的链烷基、链烯基或链炔基部分是(C1-C8)且芳基部分是(C6-C12)。
“芳基烷氧基”指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如本文定义，可如本文定义被任选取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基”指基团-OCR’R”C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳基烷氧基羰基烷基氨基”指基团-NRCR’R”C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳氧基羰基”指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基是本文定义的，其如本文定义被任选取代。
“芳氧基羰基烷氧基”指基团-OCR’R”C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“芳氧基羰基烷基氨基”指基团-NRCR’R”C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“氨基甲酰基”指基团-C(O)N(R)2，其中每一R基团独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义被任选取代。
“氨基甲酸酯基”指基团-NR’C(O)OR”，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于氨基甲酸甲酯基(-NHC(O)OCH3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(O)OCH2CH3)、氨基甲酸苄酯基(-NHC(O)OCH2C6H5)等。
“碳酸酯基”指基团-OC(O)OR，其中R是烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团各自如本文定义，其可如本文定义的被任选取代，典型实例包括，但不限于碳酸甲酯基(-C(O)OCH3)、碳酸环己酯基(-C(O)OC6H11)、碳酸苯酯基(-C(O)OC6H5)、碳酸苄酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“羧基”意指基团-C(O)OH。
“氰基”意指基团-CN。
“环烷基“指取代的或未取代的环烷基。其中特定的饱和度是预定的，使用术语“环烷基”或“环烯基”。典型的环烷基包括，但不限于衍生于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等的基团。在优选的实施方案中，环烷基是(C3-C10)环烷基，更优选为(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”指其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)独立被相同或不同的杂原子取代的饱和的或不饱和的环烷基。取代一个或多个碳原子的典型杂原子包括，但不限于N、P、O、S、Si等，其中特定的饱和度是预定的，使用术语“环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基包括，但不限于衍生于环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、喹核碱等的基团。
“环杂烷氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R是如本文定义的环杂烷基。
“二烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R和R’独立表示如本文定义的烷基或环烷基，典型实例包括，但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。
“衍生自药物”指与这样的药物在结构上相关的片段。片段的结构与药物一致，不同的是连接至杂原子(N或O)的氢原子已被连接另一个基团(典型地，前药部分)的共价键取代。注意，当药物为羧酸、膦酸或磷酸的盐形式时，衍生自这样的药物的相应的结构片段被认为衍生自质子化酸形式。
“药物”指当以有效量给予患者或哺乳动物时表现治疗和/或预防和/或诊断效用的化合物。
“酯基”指基团-C(O)OR，其中R是如本文定义的烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。典型实例包括，但不限于甲酯基(-C(O)OCH3)、环己酯基(-C(O)OC6H11)、苯酯基(-C(O)OC6H5)，苄酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
“杂烷氧基”意指-O-杂烷基，其中杂烷基如本文定义。
“杂烷基、杂链烷基、杂烯基、杂炔基”分别指烷基、链烷基、烯基和炔基，其中的一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)各自独立被相同或不同的杂原子基团取代。典型的杂原子基团包括，但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-OS-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)-、-S(O-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
“杂芳基”指从母体杂芳环系统的单个原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。杂芳基优选是5-20元杂芳基，特别优选地为5-10元杂芳基。优选的杂芳基是那些衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的基团。
“杂芳氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R是如本文定义的杂芳基。
“杂芳基烷基”指其中键合至碳原子，典型的是末端的或sp3碳原子的一个氢原子被杂芳基替代的脂族烷基。此处特别的烷基部分是预定的，使用术语杂芳基链烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。优选地，杂芳基烷基是6-30个碳成员的杂芳基烷基，如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或链炔基部分是1-10元且杂芳基部分是5-20元杂芳基，更优选地，6-20元杂芳基烷基，如杂芳基烷基的链烷基、链烯基或链炔基部分是1-8元且杂芳基部分是5-12元杂芳基。
“羟基”意指基团-OH。
“氧代”意指二价基团＝O。
如在本文使用的，术语“患者”包括哺乳动物和非-哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非-人灵长类，诸如黑猩猩和其它猿类和猴子种类；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非-哺乳动物的实例包括，但不限于鸟类、鱼等。术语不指特别的年龄或性别。
“药学上可接受的”意指经联邦或州政府管理机构核准的或可核准的，或者列在美国药典或其它公认的药典中用于动物并且更具体地用于人的。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性。这样的盐包括：(1)与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当存在于本化合物中的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换而形成的盐；或与有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-葡甲胺(methylglucamine)等形成的同等物。
“药学上可接受的载体”指与本发明化合物一起给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
“磷酸酯基”指基团-OP(O)(OR’)(OR”)，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。
“预防”或“防止”指减少获得疾病或障碍的风险(即，引起疾病的至少一种临床症状不在患者中发展，该患者可暴露于疾病或易感染疾病，但是尚未经历或显示该疾病的症状)。
“前药”指需要在体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。前药经常(尽管不是必须的)是药理学上无活性的，直至转化为其母体药物。
“前药部分”指当用于保护药物分子中的官能团使药物转化为前药的保护基团的形式。典型地，前药部分(promoiety)经由一个或多个键连接至药物，所述键在体内通过酶或非酶的方式裂解。
“保护基团”指当以分子屏蔽物连接至反应性基团、降低或防止其反应性的一组原子。保护基团的实例可在Green等“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等，“合成有机方法大全(Compendium ofSynthetic Organic Methods)”第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中找到。典型的氨基保护基团包括，但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ或Cbz”)、叔-丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。典型的羟基保护基团包括，但不限于那些羟基是被或者酰基化或者烷基化的基团，诸如苄基，和三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“外消旋物”指手性分子的对映体的等摩尔量的混合物。
“软性部分”指含可水解键的部分，所述部分被结合进入依据本发明的化合物，包括，但不限于酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、氨基甲酸乙酯、苷或可被水解酶裂解的其它键。
“间隔基”指如下的取代基：O、S、烷基、取代的烷基、酰基、酰基氨基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、氨基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烷氧基、取代的芳基烷氧基、羧基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基和羟基。
“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立被一个或多个相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括，但不限于-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55，其中每一X独立为卤素；每一R54、R55、R56和R57独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR58R59、-C(O)R58或-S(O)2R58或任选R58和R59与它们二者连接的原子一起，形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；和R58和R59独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
“硫酸酯基”指基团-OS(O)(O)OR，其中R是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，所述基团如本文定义，其可如本文定义的被任选取代。
“硫代”意指基团-SH。
“治疗”或“处理”任何疾病或障碍，在一个实施方案中指改善疾病或障碍(即，使疾病或其至少一种临床症状的发展停滞或减少)。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”指改善至少一种不可由患者辨别的物理学参数。在还一个实施方案中，“治疗”或“处理”指抑制疾病或障碍，或者体格上的(如可辨别的症状的稳定性)、心理学上的(如物理学参数的稳定性)或两者。在又一个实施方案中，“治疗”或“处理”指延迟疾病或障碍的发作。
“治疗有效量”意指当给予患者用于治疗疾病时，足以有效用于所述疾病的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依化合物、疾病及其严重程度和将被治疗的患者年龄、体重等而变化，并且可由本领域专业技术人员无需过多的实验而确定。
现在将详细提及本发明的优选的实施方案。将在结合优选的实施方案描述本发明时，应该理解的是，不欲意将本发明局限于那些优选的实施方案。相反，欲意涵盖如由所附权利要求书所定义的如可纳入本发明的精神和范畴中的备选、修饰和等价物。
4.2本发明化合物
本发明提供包含结构式(I)化合物的环烷基甲胺衍生物：
式(1)
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，条件是本发明化合物包含在取代基R1、R2或R3之一上的直接或经由间隔基轭合的软性-部分；其中n是0、1、2、3、4或5；R1和R2独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，或任选R1和R2与连接R1和R2的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；R3可选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和R4可选择为氢、烷基或取代的烷基。带有*的碳表示可为光学活性的碳。本发明化合物包括R和S化合物两者以及R和S化合物两者的混合物。所述化合物优选包含软性-部分，其中所述软性-部分是可被水解酶裂解的键。因而，所述软性-部分可为酰胺键、酯键、碳酸酯键、磷酸酯键、硫酸酯键、脲键等。在本发明的另一个方面，所述软性-部分可包含间隔基。
在本发明的一个方面，描述了结构式(II)化合物，
式(II)
其中n是0、1、2、3、4或5；
“SP”指间隔基；
X可为O、S或NR15，其中R15可为H或低级烷基；
R2可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或任选R2和或者R5或者“SP”(间隔基)与连接R2和R5或“SP”的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
R3可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
R4可为氢、烷基或取代的烷基；
R5可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选为酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、二烷基氨基、酯、卤代、杂烷氧基、羟基；或磷酸酯基；杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和
R6可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
带有*的碳表示可为光学活性的碳。本发明化合物包括R和S化合物两者以及R和S化合物两者的混合物。基团R6XC(O)-间隔基表示软性-部分，其中所述软性-部分包含可被水解酶裂解的键。在本发明的另一个方面，所述软性-部分可为酰胺键、酯键、碳酸酯键、磷酸酯键、硫酸酯键、脲键等。
在本发明的另一个方面，化合物包含结构式(III)，
式(1II)
其中n是0、1、2、3、4或5；
“SP”指间隔基；
X可为O、S或NR15，其中R15可为H或低级烷基；
R3可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；
R4可为氢、烷基或取代的烷基；
R5可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选为酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、二烷基氨基、酯、卤代、杂烷氧基、羟基或磷酸酯基；
R7可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选为酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、二烷基氨基、酯、卤代、杂烷氧基、羟基或磷酸酯基；或任选R5和R7与连接R5和R7的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；和
R6可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
带有*的碳表示可为光学活性的碳。本发明化合物包括R和S化合物两者以及R和S化合物两者的混合物。
在还一方面，本发明提供结构式(IV)化合物，
式(1V)
其中n可以是0、1、2、3、4或5；
“SP”指间隔基；
X可为O、S或NR15，其中R15可为H或低级烷基；
R2可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，或任选R2和或者R5或者R7与连接R2和R5或R7的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
R4可为氢、烷基或取代的烷基；
R5可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、二烷基氨基、酯、卤代、杂烷氧基、羟基或磷酸酯基；或任选R5和R7与连接R5和R7的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；
R7可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选为酰基、酰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基亚硫酰基、烷硫基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、二烷基氨基、酯、卤代、杂烷氧基、羟基或磷酸酯基；或任选R5和R7与连接R5和R7的原子一起，形成任选稠合至芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环的环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基环；和
R6可为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
带有*的碳表示可为光学活性的碳。本发明化合物包括R和S化合物两者以及R和S化合物两者的混合物。
本文描述的本发明化合物可具有以下特点或特征中的一个或多个：
1.本发明化合物可具有多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制特性；
2.本发明化合物可具有多巴胺转运体(DAT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和5-羟色胺转运体(SERT)抑制特性；
3.依据本发明的化合物含有至少一个可被水解酶非-氧化性裂解的可水解的键；
4.本发明化合物的主要代谢物由化合物的非-氧化性代谢而成；
5.主要代谢物，不管其母体药物的电生理特性如何，在血浆中母体药物的正常治疗浓度下，在IKr(HERG)通道具有可以忽略的抑制活性(如在观察到IKr通道的活性之前，代谢物的浓度必须至少为母体化合物正常治疗浓度的五倍)；
6.本发明化合物以及其代谢物，当与其它药物共同给予时，不引起代谢性药物-药物相互作用(DDI)；
7.本发明化合物以及其代谢物，当单独给予时，不提高肝脏功能测试(LFT)值；
8.本化合物的口服生物利用度与使用标准药理学口服剂型口服给药一致；然而，也可使用在一段时间产生持续或可控制的血液水平的任何传递系统给予本化合物及其组合物。
在某些实施方案中，本主题发明提供具有以上确定的特点或特征中任何两个或更多个的化合物。其它实施方案提供具有以上确定的特点或特征的任何三个或更多个的化合物。在另一个实施方案中，化合物及其组合物具有以上确定的四个至八个特点或特征的任何组合。在优选的实施方案中，本发明化合物具有所有八个特点或特征。
优选地，本发明化合物的主要代谢物，不管其母体药物的电生理特性如何，在血浆中药物的正常治疗浓度下，在IKr(HERG)通道具有可以忽略的抑制活性。换言之，在观察到IKr通道的活性之前，代谢物的浓度优选至少为母体化合物正常治疗浓度的五倍。优选地，在观察到IKr通道的活性之前，代谢物的浓度优选至少为母体化合物正常治疗浓度的十倍。
依据本发明的化合物主要由内源性水解酶经由通过设计进入其结构的可水解的键代谢。由该代谢路径生成的主要代谢物是水溶性的，并且当与其它药剂(药物)一起给予时，不具有或显示DDI发生率降低。可结合进依据本发明的化合物中的可水解的键的非限制性实例包括酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、氨基甲酸乙酯、苷或可被水解酶裂解的其它键。
可由本领域技术人员易于实施本文公开的化合物的其它修饰。因而，示例性化合物的类似物和盐在本发明范围内。根据对本发明化合物的认识，熟练的化学家可使用已知方法从可获得的底物合成这些化合物。如在本申请中使用的，术语“类似物”指与另一个化合物基本相同、但已经通过例如，加入另外的侧基修饰的化合物。如在本申请中使用的，术语“类似物”也可指与另一个化合物基本相同、但其在化合物的某些位置上具有原子或分子的取代的化合物。
本发明还涉及对映体分离的化合物和包含该化合物的组合物。本发明化合物的分离的对映体形式基本不含另一个(即，处于对映体过量)。换言之，“R”形式的化合物基本不含“S”形式的化合物，并且，因而，处于对映体过量的“S”形式。反过来，“S”形式的化合物基本不含“R”形式的化合物，并且，因而，处于对映体过量的“R”形式。在本发明的一个实施方案中，分离的对映体化合物至少为约80％对映体过量。在优选的实施方案中，化合物至少处于约90％对映体过量。在更优选的实施方案中，化合物至少处于约95％对映体过量。在甚至更优选的实施方案中，化合物至少处于约97％对映体过量。在最优选的实施方案中，化合物至少为约99％或大于99％的对映体过量。
4.3本发明化合物的合成
本发明化合物可经由在流程1-11中阐释的合成方法获得。本领域技术人员应该领会，对于本发明化合物的优选的合成路径应该包括使软性-部分连接或结合进式(I)、(II)、(III)和(IV)环烷基甲胺中。本领域已经描述用于环烷基甲胺类似物的合成的几种方法(见，如Mattson，R.J.等美国专利号5,596,019；Lulla，A.等，国际申请公布号WO 2004/096202；Senanayake，C.H.等，国际申请公布号WO02/083631；Vyas，S.K.等，国际申请公布号WO 02/36540；Jerussi，T.P.等，国际申请公布号WO 02/060424；Jeffery，J.E.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1996，2583-2589.)。用于合成环烷基甲胺的其它方法为本领域已知，其易于为该领域技术人员所理解。连接至其间隔基的软性-部分为商业上可获得的或可通过成熟的方法制备(见如Green等，“有机合成的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”(Wiley，第4版，2006)；Harrison等“合成有机方法大全(Compendium of Synthetic Organic Methods)”第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)；“贝尔斯坦有机化学手册(Beilstein Handbook ofOrganic Chemistry)，Frankfurt，Germany；Feiser等“有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)”第1-45卷，Karger，1991；March，高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，”Wiley Interscience，第4版，1992；Larock“有机转化全书(Comprehensive OrganicTransformations)，”Wiley-VCH出版社，第2版，1999；Paquette，“有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis)”John Wiley和Sons，第1版，1995)。
因此，用于制备本发明化合物及其中间体的起始原料为商业上可获得的或可通过熟悉的合成方法制备。本文描述的用于合成环烷基甲胺的其它方法，或者在本领域中描述或者应该易于为本领域专业技术人员借鉴以上提供的参考资料而明白，并且可用于合成本发明化合物。因此，在本文流程中呈现的方法是阐释性的而不是包罗一切的。
在用于合成式(I)-(IV)化合物的一个通用方法中，以流程1描述。在适当的溶剂(如醚、THF、二氧六环、DMF、DMSO)中，在10至100℃之间，优选20至75℃之间温度下，在碱(如NaH、KOH)的存在下，使适当的取代的苯基乙腈(1)与二溴链烷(2)反应，得到环烷基腈(3)。使用串联(tandem)的Grignard-还原方法，将该环烷基腈化合物用于合成化合物(6)。典型的方法包括，在适当的溶剂(如醚、THF、甲苯)的存在下，在0至90℃之间温度下，使化合物(3)与适当的Grignard试剂(R11MgBr)反应1至24小时。然后依据标准或成熟的方法(见，Jeffery等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，2583-2589)，在不进行任何后处理步骤时，使用还原剂如硼氢化钠，使得到的加合物还原，产生相应的环烷基甲胺(6)。可用适当的烷基卤化物，直接使化合物6中的氨基烷基化，或继而成员本领域熟悉的标准方法，通过还原性烷基化方法，提供化合物(10)。在一个方法中，可使用标准肽偶联试剂如DCC或DIC，将适当的羧酸偶联至化合物(6)，随后用还原剂如硼烷，在本领域熟悉的标准还原条件下，使相应的酰胺(9)还原。可在标准条件下，在适宜的碱(如TEA、DIEA、吡啶、碳酸铯)的存在下，用适当的烷基卤化物使化合物(10)进一步烷基化。
如在流程2中描述，在用于合成式(I)-(IV)化合物的另一个通用方法中，可从环烷基甲胺(6)制备式(I)-(IV)化合物。在本领域熟悉的标准烷基化条件下，可使化合物(6)与带有软性-部分的适当的间隔基(13)反应，提供相应的环烷基甲胺(14)。
流程1
流程2
另一个用于合成式(I)-(IV)化合物的通用方法，始于适当的环烷基腈(3)，用如在流程3中阐释的逐步的方式进行。此处，使化合物(3)与带有如保护的羟基部分的屏蔽的官能团的适当Grignard试剂(15)反应，随后用如以上描述的用于在流程1中合成化合物(6)的硼氢化钠，使相应的亚胺(16)原位还原，提供相应的环烷基甲胺(17)。大量具有屏蔽的官能团或受保护的-官能团的Grignard试剂可用于此反应中，并且最优选的官能团是羟基(OH)。多个带有屏蔽的官能团的Grignard试剂为商业上可获得的，并且它们也可通过本领域技术人员熟悉的方法制备。然后，用球形保护基团，苄氧基羰基(Cbz)基团，通过用商业上可获得的试剂氯代甲酸苄酯处理，保护氨基部分，随后在标准条件下使叔-丁基二甲基硅烷(TBS)保护基团去保护，提供相应的N-苄氧基羰基(N-Cbz)保护的环烷基甲胺(18)。使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)或任何其它标准氧化剂，使化合物(18)经历氧化，提供羧酸，其经与适当的醇(R14OH)或胺(R14NH2)反应后，提供相应的N-Cbz保护的环烷基甲胺(22)的羧酸酯或酰胺衍生物。在氢气氛下，用披钯活性炭使Cbz保护基团去保护，提供化合物(23)。可使用烷基卤化物(R13L)，在如分别用于流程1和2中对化合物(12)和(14)的描述的、本领域熟悉的标准反应条件下，进一步使环烷基甲胺(23)的氨基部分衍生化。
另一用于合成式(I)-(IV)化合物的通用方法，始于适当的环烷基腈(3)，用如在流程4中阐释的逐步方式进行。此处，使化合物(3)与带有如屏蔽的乙醛基团的适当Grignard试剂(25)反应，随后用如以上描述的用于分别在流程1和3中合成化合物(6)和(17)的硼氢化钠，使相应的亚胺(26)原位还原，提供相应的环烷基甲胺(27)。大量具有屏蔽的乙醛官能团的Grignard试剂可用于此反应中，并且最优选的官能团是5-和6-元环乙缩醛。多个带有屏蔽的官能团的Grignard试剂为商业上可获得的，并且它们也可通过本领域技术人员熟悉的方法制备。然后，用球形保护基团，苄氧基羰基，通过用商业上可获得的试剂氯代甲酸苄酯处理，保护氨基部分，随后在标准条件下经酸催化裂解环乙缩醛保护基团，提供相应的N-Cbz保护的环烷基甲胺(29)。使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)或任何其它标准氧化剂，使化合物(29)经历氧化，提供羧酸(30)，其经与适当的醇(R14OH)或胺(R14NH2)反应后，分别提供相应的N-Cbz保护的环烷基甲胺(22)的羧酸酯或酰胺衍生物，其如在流程3中阐释的可被进一步转化为化合物23和24。
流程4
另一用于合成式(I)-(IV)化合物的通用方法在流程5中描述，其中合成带有含有可经酯酶裂解的基团如羧酸酯和酰胺的适当取代基的环烷基甲胺。在典型的实例中，使苯基乙腈(3)和带有保护的羟基的适当卤化物(31)，在碱(如碳酸钾、碳酸铯)的存在下，在溶剂(如丙酮、DMF)中，在室温至125℃之间，优选地25℃至95℃之间的温度下反应，提供期望的化合物(32)。可如在流程4中阐释的以逐步的方式，也可通过采用在流程1-3中描述的方法，从化合物(32)制备环烷基甲胺(37)和(38)的期望的软性-部分。
流程5
流程6
另一个用于合成式(I)-(IV)化合物的通用方法在流程6中描述，其中合成带有含末端酯或酰胺基团的适当取代基的环烷基甲胺。在典型的实例中，使带有酚型OH部分的苯基乙腈(3，R10＝OH)的反应，在标准反应条件下受到适当的保护基团，如叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团的保护，得到化合物39。使化合物39与如用于在流程1中合成化合物6所描述的适当Grignard试剂4(R11MgBr)反应，提供化合物41。可从化合物(41)，以如在流程5中阐释的逐步的方式，也可采用在流程1-4中描述的方法，制备带有软性-部分的环烷基甲胺(45)和(46)。
流程7
在一方法中，如在流程7中所述制备经选择的包括式(IV)的环丁烷烷基胺类。在无水四氢呋喃中，在冰浴温度至室温下，使适当的取代的苯基乙腈(47)与1，3-二溴丙烷(48)反应，得到相应的环烷基腈(49)。采用在用于合成环烷基甲胺的通用方法和在流程1中描述的串联Grignard-还原方法，使该环烷基腈化合物(49)用于合成化合物(52)。于室温至60℃下，使用带有末端酯部分的适当烷基卤化物，在极性惰性溶剂DMF中，用碳酸铯，使化合物52中的氨基直接烷基化，提供相应的N-烷基化的化合物54。发现在反应混合物中存在四丁基碘化铵增加54的得率并且还极大程度地加速反应的完成。
流程8
用于合成包括式(I)和(IV)的环烷基胺的其它方法如在流程8中描述的制备。通过在还原性烷基化条件下，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，使乙醛酸乙酯反应，制备带有末端羧酸酯部分的环烷基胺54a。从环烷基胺52a，以如在流程8中描述的三步，制备带有末端羧酸酯部分的环烷基胺54e。通过在标准条件下，用苯甲醛使52a还原性烷基化，以高得率制备化合物57，将该化合物用5-溴代戊酸酯，与强碱正-丁基锂(n-BuLi)进一步烷基化，得到相应的三烷基化合物58。在标准氢解条件下，使用披钯活性炭，在氢气氛下，和几滴作为溶剂的乙酸乙酯中的盐酸，使化合物58中的苄基裂解，得到相应的胺54e。
流程9
流程9中阐释构建单元(building blocks)47的合成。4-氯苯基乙腈(47a)是商业上可获得的且购自Aldrich。从4-羟基苯基乙腈(59)制备化合物47b-d。通过用DMF作为溶剂中的碳酸钾作为碱，用苄基溴使59烷基化，以高得率制备化合物47b。类似地，通过用4-甲氧基苯甲醛使59烷基化，以高得率合成化合物47c。使叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)与59在二氯甲烷中的碱咪唑和10mol％的N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反应，以高得率提供相应的47d。
流程10
在另一方法中，如在流程10中所述制备包括式(I)和(IV)的环丁烷烷基胺。如在流程4中所述，使4-氯苯基环丁烷乙腈(49a)与商业上可获得的带有屏蔽的醛官能团的Grignard试剂63反应，得到相应的带有屏蔽的醛官能团的环丁烷烷基胺65。如流程4中所述，化合物65可进一步衍生化，得到带有酯和酰胺的环丁烷烷基胺。
在另一方法中，如在流程11中描述的，制备包括通式(I)和(II)的带有末端酯或酰胺的环烷基胺的经选择的实例。用叔-丁基氧基羰基(BOC)基团保护环丁烷烷基胺52d中的胺部分，得到N-BOC保护的胺66。然后，在中性条件下，于50-90℃，用DMSO水溶液将66上的TBS保护基团裂解，得到67。在标准烷基化条件下，用在无水DMF中的碳酸铯作为碱，用溴代乙酸乙酯使N-BOC保护的苯酚67烷基化，提供化合物69，其经DCM中的三氟乙酸处理，得到相应的带有末端羧酸酯取代基的环丁烷烷基胺70。
流程11
4.4结构式化合物的治疗应用
本发明提供治疗和预防肥胖及其相关共存病症的方法。本文中使用的术语“与肥胖相关的共存病症”意指本领域技术人员已知的与肥胖相关的医学病症。术语包括，但不限于下列：在哺乳动物特别是人中的糖尿病，包括非胰岛素依赖的糖尿病、糖耐量受损、高血压、冠脉血栓症、中风、抑郁、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑缺血、强迫症行为、恐慌症、社交恐惧症、进食障碍，诸如易饿病、厌食症、贪吃零食(snacking)和过食症(binge eating)、脂质综合征、高血糖症、高血脂症和紧张(stress)。
另外，本发明化合物、组合物和方法可用于治疗或预防代谢性疾病和由此引起的病症，或例如非锻炼活动的产热作用和增加的代谢速率、性功能紊乱、睡眠呼吸暂停、经前期综合征、包括紧张失禁的尿失禁、多动症、裂孔疝气(hiatial hernia)和反流性食道炎、疼痛，特别是神经病性疼痛、与药理学治疗相关的体重增加、慢性疲劳综合征、骨关节炎和痛风、与体重增加相关的癌症、月经功能紊乱、胆石症、直立性低血压和肺动脉高压。
本发明化合物、组合物和方法可用于预防心血管疾病，和用于降低血小板粘附，用于辅助怀孕后减肥、减轻吸烟渴望和用于辅助停止吸烟后的体重减轻。本发明也可用于降低哺乳动物特别是人中尿酸水平和脂质水平。
根据本发明，将化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物给予患者，优选患有肥胖和相关联的共存疾病和/或障碍联的人。再者，在某些实施方案中，将本发明化合物和/或组合物给予患者，优选人，作为针对多种疾病或障碍的预防性措施。因而，可将化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物作为预防性措施给予具有易患肥胖和相关联的共存疾病和/或障碍体质的患者(见，Montana，J.G.国际申请公布号WO 2004/058237；Lulla，A.等，国际申请公布号WO 2004/096202；Jerussi，T.P.等，国际申请公布号WO 02/060424；Senanayake，C.H.等，国际申请公布号WO 01/51453；Heal，D.J.国际申请公布号WO 01/00205；Birch，A.M.等，国际申请公布号WO 01/00187；Mueller，P.国际申请公布号WO 00/32178；Bailey，C.国际申请公布号WO 98/11884；Kelly，P.国际申请公布号WO 98/13034)。
因而，本领域技术人员可易于测试和使用化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物以治疗肥胖和相关的共存疾病和/或障碍。
4.5.治疗性/预防性给药
化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物可以有利地用于人用药物中。如之前在以上4.4章节中所描述的，化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物用于治疗或预防肥胖和相关的共存疾病和/或障碍。
当用于治疗或预防以上疾病或障碍时，可将本发明化合物和/或组合物单独、与其它药物联合给药或应用。也可将本发明化合物和/或组合物单独、与其它药用活性剂，包括本发明的其它化合物和/或组合物联合给予或应用。
本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明组合物和/或化合物来治疗和预防的方法。所述患者可为动物，更优选为哺乳动物，而最优选为人。
本发明化合物和/或组合物(其包含一种或多种本发明化合物和/或组合物)优选口服给药。也可将本发明化合物和/或组合物以任何其它方便的途径给药，所述途径为，例如，通过吸入或快速浓注(bolus injection)、通过经由上皮或粘膜里衬(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收。给药可为全身性或局部性的。已知可用于给予本发明化合物和/或组合物的多种给药传递系统，(如包囊在脂质体、微颗粒、微胶囊、胶囊等中)。给药方法包括，但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内(intravabinal)、透皮、直肠、通过吸入或局部，特别是给予耳、鼻、眼或皮肤。
在特别优选的实施方案中，本发明化合物和/或组合物可经由缓释系统，优选口服缓释系统传递。在一个实施方案中，可使用泵(见，Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。
在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见“控释的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)”Langer和Wise(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23：61；还见Levy等，1985，Science 228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等1989，J.Neurosurg.71：105)。在优选的实施方案中，聚合物材料用于口服缓释传递中。优选的聚合物包括羧基甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选羟基丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已在本领域中描述(Bamba等，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一个实施方案中，肠溶包衣制剂可用于口服缓释给药。优选的包衣材料包括具有pH-依赖的溶解性的聚合物(即，pH-控释)、具有缓慢或pH-依赖的溶胀率、分解率或侵蚀率(即，控释时间)的聚合物、被酶裂解的(即，酶控释)聚合物和形成由压力增加而破坏(即，压力-控释)的坚固层的聚合物。
在还一个实施方案中，渗透性传递系统用于口服缓释给药(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在优选的实施方案中，由加利福尼亚Mountain View的Alza公司销售的渗透性传递系统用于口服缓释传递装置(见，例如，Theeuwes等，美国专利号3,845,770；和Theeuwes等，美国专利号3,916,899)。
在又一个实施方案中，可将控释系统置于靠近本发明化合物和/或组合物的目标，因而，仅需要全身剂量的部分量(见，如Goodson，于“控释的医学应用(Medical Applications of ControlledRelease)”同上，第2卷，第115-138页(1984)中)。也可使用在Langer，1990，Science 249：1527-1533中讨论的其它控释系统。
本发明化合物和/或含结构式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物可通过或者化学方法和/或酶法裂解。存在于哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它适当组织中的一种或多种酶可经酶促裂解本发明化合物和/或组合物。
4.6本发明组合物
本组合物含有治疗有效量的一种或多种本发明化合物(优选为纯化的形式)，以及适宜的量药学上可接受的介质，以提供用于适当给予患者的形式。当给予患者时，本发明化合物和药学上可接受的介质优选经过灭菌消毒。当将本发明化合物静脉给药时，水是优选的溶媒。也可使用盐水溶液和右旋糖水溶液和丙三醇溶液作为液体介质，尤其是用于可注射的溶液剂时。适宜的药用介质还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干燥脱脂乳、丙三醇、丙烯、二醇、水、乙醇等。本药物或pH缓冲剂。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可通过常规的混合、溶解、粒化、将制糖衣料的研成粉(dragee-making levigating)和乳化、装囊、截留(entrapping)或冻干方法，制备包含本发明化合物的药用组合物。可以常规的方式，使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂(其使本发明化合物易于加工成可药用的制剂)配制药用组合物。适当的制剂取决于选择的给药途径。
本组合物可采用的形式有溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂和胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或适宜应用的任何其它形式。在一个实施方案中，药学上可接受的介质是胶囊(见，如Grosswald等，美国专利号5,698,155)。其它适宜的药用介质的实例已在本领域描述(见，雷氏药学大全(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Philadelphia College of Pharmacy and Science，第17版，1985)。优选的本发明组合物被配制为用于口服传递，特别用于口服缓释给药。
用于口服传递的组合物可为片剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。例如，口服给药的组合物可包含一种或多种任选的试剂，例如，甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷油、冬青油，或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药用可口的制剂。而且，当以片剂或丸剂形式呈现时，可将组合物包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，从而提供在延长时期内的持续作用。环绕在渗透性活性驱动的化合物周围的选择性渗透膜也适宜口服给予本发明化合物。在这些稍后的平台中，来自环绕在胶囊的环境中的流体被驱动的(driving)化合物所吸收，其膨胀以将药物或药物组合物转移通过孔径。这些传递平台可提供基本上零级传递曲线，相对应的是立即释放制剂的尖峰图形。也可应用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准介质，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的介质优选为药用级的。
对于口服液体制剂，诸如，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂，可加入适宜的载体、赋形剂或稀释剂，包括水、盐水、烷二醇(如丙二醇)、聚烷二醇(如聚乙二醇)、油、醇、pH 4至pH 6之间的微酸性缓冲剂(如，约mM至约50mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，调味剂、防腐剂、着色剂、胆盐、酰基肉碱(acylcamitines)等。
也可构思经由其它途径给药的组合物。对于面颊给药，组合物可为以常规方式配制的片剂、糖锭剂等形式。适宜与喷雾器和液体喷射装置以及EHD气溶胶装置一起使用的液体药物制剂应该典型地包括与药学上可接受的介质一起的本发明化合物。优选地，药学上可接受的载体是液体如乙醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可加入另一种材料以改变本发明化合物的溶液或混悬液的气溶胶特性。优选地，该材料是液体，诸如醇、二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适用于气溶胶装置的液体药物溶液或混悬液的其它方法为本领域技术人员所知(见，如Biesalski，美国专利号5,112,598；Biesalski，美国专利号5,556,611)。也可将本发明化合物配制成直肠或阴道用组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，如含常规的栓剂基质，诸如可可酯、黄油或其它甘油酯类。除了之前描述的制剂外，也可将本发明化合物配制成储库型制剂。可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉注射给予这样的长效制剂。因而，例如，可将本发明化合物与适宜的聚合性或疏水性材料(例如，如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或如难溶性衍生物，例如，如难溶性盐一起配制。
当本发明化合物是酸性时，其可作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被包括在任何以上描述的制剂中。药学上可接受的盐充分保留游离酸的活性，可通过与碱反应制备，并且比相应的游离酸形式趋向更溶于水溶液和其它质子溶剂。
4.7使用方法和剂量
本发明化合物或其组合物应该通常以有效实现预定目的的量应用。为用于治疗或预防肥胖和关联的共存疾病和/或障碍，给予或施用治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物和含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的组合物。
对本文公开的具体的障碍或病症将有效治疗的本发明化合物的量，将取决于障碍或病症的性质，并由如前所述的本领域已知的标准临床技术决定。另外，可任选使用体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。本发明化合物的给药量将当然在其它因素中取决于被治疗的患者和患者的体重、病症的严重程度、给药方式和处方医生的判断。例如，可通过单次给药、多重应用或控制释放，传递在药用组合物中的剂量。在优选的实施方案中，通过口服缓释给药传递本发明化合物。优选地，在该实施方案中，每天两次(更优选地，每天一次)给予本发明化合物。可间歇性地重复给药，可单独或与其它药物联合提供给药，并在需要有效治疗疾病状态或障碍的时候可持续给药。
用于药理学治疗肥胖和肥胖相关共存病症的结构式(I)-(IV)化合物和/或含一种或多种结构式(I)-(IV)化合物的组合物，可在每天以0.1mg至500mg，优选1mg至100mg的范围内的一个或多个剂量给予，并且更优选每天给予5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg而最优选为每天25mg。
在应用于人之前，对于所需治疗性或预防性活性，优选体外和体内测试本发明化合物。也可采用动物模型系统证实本发明化合物的有效性和安全性。
优选地，本文描述本发明化合物的治疗有效性剂量将提供治疗性利益而不引起实际的毒性。本发明化合物的毒性可经过采用标准药学方法确定和可被专业技术人员易于探知。毒性效应和治疗效应剂量之间的比率为治疗指数。本发明化合物在治疗疾病和障碍中将优选表现特别高的治疗指数。本文描述的本发明化合物的剂量将优选地在包括有效的且很少甚或无毒性的剂量的血液循环浓度的范围内。
4.8联合疗法
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物可用于和至少一种其它治疗剂的联合疗法中。本发明化合物和治疗剂的作用可叠加，或更优选地协同增效。在优选的实施方案中，可在给予可为相同组合物中的一部分的另一个治疗剂的同时给予包含本发明化合物的组合物。在另一个实施方案中，在给予另一个治疗剂之前或之后，给予包含本发明化合物的组合物。
5.实施例
通过以下详细描述本发明化合物和组合物的制备的和用于本发明化合物和组合物的测试的实施例，进一步限定本发明。本领域技术人员应该明白，可实施对材料和方法的许多修饰，而不背离本发明的范畴。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。如果缩写不定义，其具有通常可接受的含义。
实施例1
合成49a-d的通用方法(流程7)
依据由Butler和Polatz(J.Org.Chem.1971，36，1308)报告的方案制备苯基环丁烷腈49a-d。于氮气氛下，冰浴温度下，向经搅拌的、氢化钠(NaH)(0.1摩尔，2.4g)于25mL的无水四氢呋喃(THF)中的混悬液中，逐滴加入于50mL的THF中的1，3-二溴代丙烷(11.10g，0.055摩尔)和适当的苄基腈47a-d(0.05摩尔)溶液。将得到的混合物缓慢温热至室温并于室温下继续搅拌过夜(12小时)。通过薄层层析(TLC)监测反应进程。将反应物倾倒在碎冰(200g)上，然后，用乙酸乙酯(100mL×3)提取。合并的提取物经用水(100mL×2)洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥和减压下蒸发，得到相应的苯基环丁烷腈49a-d，其经硅胶柱层析技术，采用0-50％梯度的乙酸乙酯和正己烷纯化，得到高得率。纯的产物49a-d得到满意的1H NMR和/或质谱数据。
1-(4-氯苯基)环丁烷腈(49a)。
无色油(7.60g，79％)。其也可购自商业来源，Aldrich。合成49a的1H NMR数据与报告值一致，且该数据也与市售的化合物所获得的值相匹配。
1-[(4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]环丁烷腈(49b)
无色油(10.30g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.01(6H，s)；0.78(9H，s)；1.86(2H，m)；2.37(2H，m)；2.59(2H，m)；6.50(2H，d，J＝7.5Hz)；7.05(2H，d，J＝7.5Hz)。MS(ESI)：m/z＝575.40(M×2+H+)。
1-[(4-苄氧基)苯基]环丁烷腈(49c)
无色油(8.55g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.02(2H，m)；2.25(2H，m)；2.81(2H，m)；5.08(2H，s)；6.95(2H，宽峰d)；7.32(7H，m)。
1-[4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]环丁烷腈(49d)
黄色固体(8.90g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.03(2H，m)；2.59(2H，m)；2.78(2H，m)；3.80(3H，s)；5.97(2H，s)；6.94(4H，m)；7.33(4H，m)。
实施例2
合成52a-d的通用方法(流程7)
在氮气氛下，于室温下，向经搅拌的、2M异丁基溴化镁于二乙醚(0.04摩尔，20mL)的溶液中逐滴加入于20mL的无水THF或甲苯中的适当的环丁烷腈49a-d(0.025摩尔)溶液。将得到的混合物回流18-24小时。通过TLC监测反应进程。于室温下，在分离的圆底烧瓶中，取25mL的无水异丙醇并将硼氢化钠(3.00g，0.08摩尔)分批加至异丙醇中。在已经搅拌10分钟后，于氮气氛下，将自反应烧瓶中的Grignard加合物直接加至搅拌的于异丙醇中的硼氢化钠溶液中。将得到的混合物回流12-18小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物缓慢倾倒在碎冰(200g)和碳酸氢钠(5.00g)的混合物中。用乙酸乙酯(100mL×3)提取该混合物。合并的提取物经用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和减压蒸发，得到相应的苯基环丁烷胺52a-d，其经硅胶柱层析技术、采用0-100％梯度的乙酸乙酯和己烷纯化，得到高得率。纯的胺52a-d得到满意的1H NMR和/或质谱数据。
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁-1-胺(52a)
无色油(5.60g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.77(3H，d，J＝4Hz)；0.84(3H，d，J＝4Hz)；1.60(2H，m)；1.75(1H，m)；1.90(2H，m)；2.11(2H，m)；2.55(4H，m)；2.94(1H，m)；7.01(2H，d，J＝4.1Hz)；7.19(2H，d，J＝4.1Hz)。
4-[1-(1-氨基-3-甲基丁基)环丁基]苯酚(52b)
如在实施例11(流程11)的步骤2中所述，自中间体67制备化合物52b。如在用于合成化合物70的实施例11(流程11)的步骤4中所述，于室温下，用二氯甲烷中的三氟乙酸处理化合物67计8小时。分离如淡黄色液体的化合物，得率为73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.78(3H，宽峰s)；0.84(3H，宽峰s)；1.61(1H，m)；1.83(2H，m)；1.93(2H，m)；2.28(2H，m)；2.45(2H，m)；2.67(2H，m)；3.22(1H，m)；6.73(2H，d，J＝4Hz)；7.14(2H，d，J＝4Hz)。MS(ESI)：m/z＝234.10(M+H+)。
1-[1-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)环丁基]-3-甲基丁-1-胺(52c)
无色油(6.80g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.25(6H，s)；0.69(3H，d，J＝4Hz)；0.77(3H，d，J＝4Hz)；0.82(9H，s)；1.54(3H，m)；1.65(2H，m)；1.78(2H，m)；2.00(2H，m)；2.17(2H，m)；2.80(1H，m)；6.60(2H，d，J＝4Hz)；6.82(2H，d，J＝4Hz)。MS(ESI)：m/z＝348.10(M+H+)。
1-[1-(4-(苄氧基)苯基)环丁基]-3-甲基丁-1-胺(52d)
无色油(5.25g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(3H，d，J＝4Hz)；0.96(3H，d，J＝4Hz)；1.61(3H，m)；2.09(2H，m)；2.21(2H，m)；2.58(2H，m)；2.80(3H，m)；5.09(2H，s)；6.90(2H，宽峰d)；7.34(3H，m)；7.01(4H，m)。
1-[1-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)环丁基]-3-甲基丁-1-胺(5e)
无色油(5.00g，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(3H，d，J＝4Hz)；0.94(3H，d，J＝4Hz)；1.69(3H，m)；1.98(2H，m)；2.18(1H，m)；2.36(4H，m)；3.00(1H，m)；3.77(3H，s)；5.31(2H，s)；6.71-7.01(8H，m)。MS(ESI)：m/z＝354.00(M+H+)。
实施例3
合成54a-e的通用方法(流程7)
于氮气氛、于室温下，向经搅拌的、于20mL的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的碳酸铯(Cs2CO3)(1.30g，0.004摩尔)的混悬液中，加入四丁基碘化铵(TBAI)(1.47g，0.004摩尔)，随后加入适当的环丁烷胺52a-d(0.0035摩尔)。在已经搅拌30分钟后，将于5mL的DMF中的适当的溴代烷基羧酸酯53溶液逐滴加入反应混合物中。将得到的混合物搅拌18-24小时并通过TLC监测反应进程。反应混合物经用乙酸乙酯(50mL)稀释，通过垫过滤，并用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤垫。合并的滤液经用盐水(50mL)、水(50mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析技术、采用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷纯化，以高得率得到相应的胺54。环丁烷胺类54a-e得到满意的1H NMR和/或质谱数据。
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]乙酸乙酯(54a)
无色油(0.69g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.80(3H，d，J＝4Hz)；0.84(3H，d，J＝4Hz)；1.25(3H，t，J＝4.25Hz)；1.60(2H，m)；1.78(1H，m)；2.19(2H，m)；2.27(2H，m)；2.36(2H，m)；2.75(1H，m)；3.48(2H，s)；4.16(2H，q，J＝4.25Hz)；7.16(2H，d，J＝4Hz)；7.23(2H，d，J＝4Hz)。MS(ESI)：m/z＝338.00(M+H+)
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]丁酸乙酯(54b)
无色油(1.10g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(3H，d，J＝4Hz)；0.85(3H，d，J＝4Hz)；1.24(3H，t，J＝4.25Hz)；1.60(2H，m)；1.71(3H，m)；1.88(2H，m)；2.02(1H，宽峰s)；2.15(2H，m)；2.23(2H，m)；2.38(2H，m)；2.76(3H，m)；4.10(2H，q，J＝4.25Hz)；7.14(2H，d，J＝4Hz)；7.24(2H，d，J＝4Hz)。MS(ESI)：m/z＝366.20(M+H+)
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]丁酸异丙酯(54c)
无色油(1.05g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(3H，宽峰s)；0.85(3H，宽峰s)；1.24(3H，宽峰s)；1.26(3H，宽峰s)；1.67(3H，m)；1.94(4H，m)；2.00(3H，m)；2.21(4H，m)；2.36(3H，m)；2.85(1H，m)；5.02(1H，m)；7.05(2H，宽峰d)；7.29(2H，宽峰d)。MS(ESI)：m/z＝382.10(M+H+)
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]丁酸异丁酯(54d)
无色油(1.15g，83％).1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(6H，宽峰s)；0.97(6H，宽峰s)；1.61(2H，m)；1.76(2H，m)；1.94(4H，m)；2.20(3H，m)；2.42(2H，m)；2.53(2H，m)；2.80(1H，m)；3.87(2H，宽峰d)；7.16(2H，宽峰d)；7.27(2H，宽峰d)。MS(ESI)：m/z＝394.20(M+H+)。
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]丁酸苄酯(54e)
无色油(1.13g，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(3H，d，J＝4Hz)；0.85(3H，d，J＝4Hz)；1.58(1H，m)；1.73(2H，m)；1.84(2H，m)；2.18(4H，m)；2.33(1H，m)；2.49(4H，m)；2.72(2H，m)；3.44(1H，m)；5.11(2H，宽峰s)；7.13(2H，d，J＝5.25Hz)；7.24(2H，d，J＝5.25Hz)；7.33(5H，m)。MS(ESI)：m/z＝428.30(M+H+)。
2-(1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基氨基]戊酸乙酯(54f)
无色油(1.17g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.81(3H，d，J＝4Hz)；0.86(3H，d，J＝4Hz)；1.24(3H，t，J＝4.5Hz)；1.47(2H，m)；1.60(2H，m)；1.78(3H，m)；1.88(4H，m)，2.31(3H，m)；2.78(2H，m)；3.17(1H，m)；4.12(2H，q，J＝4.25Hz)；7.14(2H，d，J＝5Hz)；7.23(2H，d，J＝5Hz)。MS(ESI)：m/z＝380.3(M+H+)。
实施例4
合成54a的备选路径(流程8)
于室温下，向经搅拌的、于20mL的溶剂DMF和乙酸(比率，99∶1)混合物中的环丁烷胺52a(0.68g，0.0027摩尔)和乙醛酸乙酯(于甲苯中的50％溶液)(1.02g，0.01摩尔)溶液中，用15分钟分批加入三乙酸基硼氢化钠(2.11g，0.01摩尔)。于室温下将得到的混合物搅拌8小时并通过TLC监测反应进程。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)提取。合并的提取物经用水(50mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，得到纯的54a无色液体，得率为45％(0.41g)。1H NMR和质谱数据与用对于合成54a-e(实施例3，流程7)描述的方案合成的化合物相同。
实施例5
合成14e的备选路径(流程8)
步骤1.于氮气氛、室温下，向50mL的甲醇中的环丁烷胺52a(2.51g，0.01摩尔)的搅拌溶液中加入苯甲醛(1.27g，0.012摩尔)。于室温下已搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，然后，用20min时间分批加入硼氢化钠(NaBH4)(0.55g，0.15摩尔)。将反应混合物搅拌5小时并通过TLC监测反应进程。真空下浓缩反应混合物且残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释。得到的混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL×2)顺序洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷纯化，得到相应的无色液体样N-苄胺57，得率为90％(3.06g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(3H，宽峰s)；0.85(3H，宽峰s)；1.03-1.34(3H，m)；1.67-1.88(3H，m)；2.16-2.46(4H，m)；2.87(1H，m)；3.92(2H，s)；7.24-7.34(9H，m)。
步骤2.于氮气氛、于-78℃下，向无水THF(25mL)中的N-苄胺57(2.56g，0.0075摩尔)的搅拌溶液中，加入10M的于己烷中的正-丁基锂(n-BuLi)(0.8mL，0.008摩尔)溶液。将得到的混合物温热至0℃。将反应混合物再次冷却至-78℃，然后逐滴加入于THF(10mL)中的5-溴代戊酸乙酯(3.13g，0.01摩尔)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温并于室温下继续搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物倾倒在碎冰(100g)上和用乙酸乙酯(50mL×3)提取。合并的提取物用水(100mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的无色液体样胺58，得率为69％(2.43g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(3H，宽峰d)；0.87(3H，宽峰d)；1.25-1.46(7H，m)；1.50-2.00(6H，m)；2.34(4H，m)；3.09(1H，宽峰s)；3.89(2H，s)；4.14(2H，宽峰q)；6.78-7.09(4H，m)；7.35(5H，m)。
步骤3.向经搅拌的、10％披钯炭(Pd-C)(0.5g)混悬液中加入于乙酸乙酯(25mL)中的58(1.17g，0.0025摩尔)溶液，随后加入几滴浓盐酸(HCl)。于大气压下，于氢气氛下搅拌得到的混合物12小时，并通过TLC监测反应进程。过滤反应混合物并用乙酸乙酯和乙醇的1∶1混合物(15mL×3)洗涤沉淀物。减压下浓缩合并的滤液且残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，得到纯的无色液体样氨基酯54e，得到81％(0.77g)的高得率。氨基酯54e得到满意的1H NMR和质谱数据并且它们与用实施例3(流程7)中描述的通用方法制备的化合物相同。
实施例6
4-氯代苄基腈47a的合成(流程7)
构建单元47a购自商业来源。
实施例7
合成2-[4-(苄氧基)苯基]乙腈(47b)(流程9)。
向经搅拌的、于无水DMF(50mL)中的碳酸钾(K2CO3)(7g，0.05摩尔)的混悬液中，加入4-羟基苄基腈(59)(6.65g，0.05摩尔)，随后加入苄溴(8.55g，0.05摩尔)。将得到的混合物于70℃下加热10-12小时并通过TLC监测反应进程。反应混合物经用乙酸乙酯(100mL)稀释和过滤。滤液经用水(100mL×2)洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥和减压下蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，以高得率88％(9.82g)得到纯的白色固体样4-苄氧基苄基腈(47b)。纯的47b得到满意的1H和质谱数据。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.70(2H，s)；5.08(2H，s)；6.98(2H，宽峰s)；7.23(2H，宽峰s)；7.40(5H，m)。MS(ESI)：m/z＝223.10(M+H+)
实施例8
4-(4-甲氧基苄氧基)苄基腈(47c)的合成(流程9)
通过依照用于合成47b描述的方案制备4-(4-甲氧基苄氧基)苄基腈(47c)，得率76％(9.60g)。
实施例9
2-[4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]乙腈(47d)的合成(流程9)
向经搅拌的、于75mL的二氯甲烷(DCM)中的4-羟基苄基腈(59)(6.65g，0.05摩尔)溶液中，加入咪唑(3.40g，0.05摩尔)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.2g，0.01摩尔)。已经搅拌10分钟后，于冰浴温度下，逐滴加入于50ml的DCM中的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(8.29g，0.055摩尔)溶液。将得到的混合物搅拌8小时并通过TLC监测反应进程。反应混合物经用冷水(100mL×2)洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥和减压下蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-25％梯度的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂纯化，以97％(12.58g)的得率得到无色稠厚液体样纯的47d。纯的47d具有满意的1H和质谱数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(6H，s)；0.78(9H，s)；3.47(2H，s)；6.55(2H，d，J＝5.2Hz)；6.97(2H，d，J＝5.2Hz)。
实施例10
1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-(1，3-二氧六环-2-基)丙-1-胺(65)的合成(流程10)。
通过依照在流程7中用于描述52a-d的方案制备环丁烷烷基胺65，得率高。无色油(79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.53-1.85(6H，m)；1.90-2.06(2H，m)；2.20-2.34(6H，m)；2.89(1H，m)；3.72(2H，m)；4.05(2H，m)；4.45(1H，t，J＝4Hz)；7.05(2H，d，J＝5.25Hz)；7.24(2H，d，J＝5.25Hz)。MS(ESI)：m/z＝310.10(M+H+)。
实施例11
2-[4-(1-(1-氨基-3-甲基丁基)环丁基)苯氧基]乙酸乙酯的合成(70)(流程11)
步骤1.1-[1-(4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)环丁基]-3-甲基丁基氨基甲酸叔-丁酯的合成(66)
于室温下，向经搅拌的、于DCM(25mL)中的52d(5.20g，0.014摩尔)和三乙胺(TEA)(2mL，0.014摩尔)溶液中，加入于DCM(25mL)中的二碳酸二-叔-丁酯(BOC酐)(3.20g，0.015摩尔)溶液。将得到的混合物于室温下搅拌12小时并通过TLC监测反应进程。反应混合物经用DCM(50mL)稀释，用水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-25％梯度的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂纯化，得到无色液体样纯的N-BOC保护的胺66，得率为98％(6.30g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.27(6H，s)；0.73(3H，d，J＝4Hz)；0.80(3H，d，J＝4Hz)；0.89(9H，s)；1.45(9H，宽峰s)；1.50-1.55(2H，m)；1.62-1.66(1H，m)；1.75-1.78(2H，m)；1.91-2.05(2H，m)；2.17(2H，m)；3.20(1H，m)；6.72(2H，宽峰d)；6.95(2H，宽峰d)。MS(ESI)：m/z＝348.10(M-BOC)。
步骤2.1-[1-(4-羟基苯基)环丁基]-3-甲基丁基-氨基甲酸叔-丁酯的合成(67)
通过依照文献方案(Maiti，G.和Roy，S.C.，TetrahedronLetters 1997，38，495)，实施OTBs基团的去保护。将于20mL的二甲亚砜和水(95∶5比率)的搅拌混合物中的N-BOC保护的胺66(2.29g，0.005摩尔)溶液于90℃下加热6小时。通过TLC监测反应进程。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用盐水(50mL)、水(50mL)顺序洗涤。有机层经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂纯化，得到无色液体样纯的酚型衍生物67，得率为79％(1.31g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.78(3H，宽峰s)；0.80(3H，宽峰s)；1.70(9H，宽峰s)；1.52-1.69(3H，m)；2.24(2H，m)；2.43(2H，m)；2.78(2H，m)；3.40(1H，m)；6.69(2H，宽峰d)；7.09(2H，宽峰d)。MS(ESI)：m/z＝667.00(2×M+H+)。
步骤3.2-[4-(1-(1-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁基)-环丁基)苯氧基]-乙酸乙酯的合成(69)
向经搅拌的、于25mL无水DMF中的苯酚67(0.5g，0.0015摩尔)溶液中，加入碳酸铯(Cs2CO3)。将得到的混合物于70℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温和加入溴代乙酸乙酯。于70℃下将反应混合物再搅拌8小时并通过TLC监测反应进程。反应混合物经用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50ML×2)洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经硅胶柱层析、用0-50％梯度的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂纯化，得到无色液体的纯的酯69，得率为61％(0.38g)。MS(ESI)：m/z＝420.00(M+H+)。
步骤4.2-[4-(1-(1-氨基-3-甲基丁基)环丁基)苯氧基]乙酸乙酯的合成(70)。
于室温下，将于20mL的1∶1的DCM和三氟乙酸(TFA)混合物中的69(0.25g，0.0005摩尔)溶液搅拌8小时。通过TLC监测反应进程。减压下浓缩反应混合物。残余物用DCM(50mL)稀释，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥和蒸发。残余物经用0-100％梯度的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂纯化，得到无色油样纯的胺70，得率为85％(0.13g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(3H，宽峰s)；0.83(3H，宽峰s)；1.25(3H，t，J＝4.5Hz)；1.59(1H，m)；1.85(2H，m，)；1.93(2H，m)；2.20(2H，m)；2.42(2H，m)；2.68(2H，m)；3.21(1H，m)；4.08(2H，q，J＝4.5Hz)；5.09(2H，s)；(6.81(2H，宽峰d)；7.13(2H，宽峰d)。
实施例12
体外药理学结果
本文报告经选择的化合物(54b和54d)的单胺转运体抑制活性。在MDS Pharma services(22011 Drive SE，Bothell，WA 98021，USA)，用已经确定的放射配体结合试验方案(Galli，A.等，J.Exp.Biol.1995，198，2197-2212；Giros，B.等，Trends Pharmcol.Sci.1993，14，43-49；Gu，H.等，J.Biol.Chem.1994，269(10)，7124-7130；Shearman，L.P.等Am.J.Physiol.，1998，275(6 Pt 1)，C1621-1629；Wolf，W.A.等，J.Biol.Chem.1992，267(29)，20820-20825)评价本化合物。选择人重组转运体蛋白质多巴胺(DAT)、去甲肾上腺素(NET)和5-羟色胺(SERT)用于体外试验。将用人重组多巴胺转运体(DAT)(MDS目录号220320)表达的CHO-K1细胞用于评价多巴胺转运体抑制活性。然而，分别将用人重组转运体去甲肾上腺素(NET)(MDS目录号204410)和5-羟色胺(SERT)(MDS目录号274030)表达的MDCK细胞用于评价去甲肾上腺素转运体(NET)和5-羟色胺转运体(SERT)抑制活性。在四个不同浓度的试验中实施放射配体结合试验，并且试验浓度为1nM、10nM、0.1μM和1μM。
以一式两份样本实施该试验，且以IC50、Ki和nH报告定量数据。此处出现的IC50值由采用MathIQTM(ID Business Solutions Ltd.UK)的非线性的、最小二乘回归分析测定。当需要抑制常数(Ki)时，用观察到的测试化合物的IC50、本试验中的放射配体的浓度和对于配体的KD的历史值(在MDS Pharma Services实验获得的)，使用Cheng和Prusoff(Cheng，Y.，Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.1973，22：3099-3108)方程计算Ki值。如在此处出现的，Hill系数(nH)，定义为竞争性结合曲线的斜率，用MathIQTM计算。
采用放射配体结合试验的经选择的化合物(54b和54d)的单胺转运体抑制活性，在下表报告。
在本申请中参考的所有印刷出版的专利和出版物，在本文通过全文引用结合于本文。
虽然已经阐释和描述了本发明优选的实施方案，应该明白，可进行各种修改而不背离本发明的精神和范畴。