伊伐布雷定的合成方法 【技术领域】
本发明属于医药化工领域，涉及到伊伐布雷定(ivabradine，I)或者其加成盐的合成方法。
背景技术
伊伐布雷定(I)
和其可药用的酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要地药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心律的性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱。
在US5296482中公开了一种路线1所示合成伊伐布雷定的方法：
路线1
该方法中涉及到最后一步的氢化双键只有40％的收率，而(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷(II)制备困难，价格较高，导致产品生产成本较高。
在CN1683341和CN1683343和CN1683342中给出了路线2合成方法，其反应过程如下：
路线2
该路线主要的优势在于在形成最终产品前氢化双键，但其缺点是反应中使用的2-卤素缩醛价格昂贵，在形成最终产品的时候需要采用还原剂还原的方法，不但增加了成本，而且不利用工业化生产。
在CN101284813中公开了一种如路线3的合成方法：
路线3
该方法解决了路线1和路线2中成本高的部分问题，适合工业化生产，但是该路线先形成N-氯代丙烷基-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(A)，再还原的方法仍然存在成本高，反应次序不合理的问题，而且在还原过程中氯代烷也容易发生副反应。同时化合物(II)的游离碱是不稳定的，不能长久放置，在市场上一般都是以盐的形式销售或者以盐的形式储存。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种可用于合成伊伐布雷定的简洁、高效、易于工业化生产的新方法。
发明概述
该方法是由式III化合物7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮合成式IV化合物N-(3-取代基丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮；再将式IV化合物直接或与碘盐反应后的取代物与式II化合物(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷游离碱或盐的形式，反应得到伊伐布雷定，最后通过简单的成盐精制即可以得到满足药用标准的伊伐布雷定。该方法优点是条件温和，中间体稳定且更容易提纯，反应所采用的次序更为合理，副反应更少，得到的产品纯度更高，产率更高，而且后处理方便，适合工业化生产。
发明详述
本发明的技术方案如下：
一种合成伊伐布雷定或其加成盐的方法，合成路线如下：
路线4
其中X、Y分别是不同的或者相同的离去基团，包括但不限于卤素，如Cl、Br或I基团。
包括如下具体步骤：
a)在式III化合物的非质子溶剂中，使用碱除去活泼氢后，与式V化合物反应得到中间体式IV化合物；
b)在适当的反应溶剂中，将中间体式IV化合物直接和式II化合物或者其盐反应得到伊伐布雷定(式I)；或者将中间体式IV化合物进一步与碘盐反应得到相应的碘取代物再与式II化合物反应得到伊伐布雷定(式I)。
上述步骤a)中，所述的非质子溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环，其中优选二甲亚砜(DMSO)。
上述步骤a)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钾或氢化钠，其中优选叔丁醇钾。
上述步骤b)中，所述的反应温度为20～200℃，其中优选30～120℃。
上述步骤b)中，还可以加入适当的碱加速反应进行。其中，所述的碱可以是有机碱、无机碱或者二者的混合物；优选的，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二乙胺或三乙胺。
上述步骤b)中，所述式II化合物可以是游离碱或任意盐的形式，其中优选盐酸盐；采用式II化合物的盐酸盐形式可以使反应更为简洁、高效，适合工业化生产。
上述步骤b)中，所述反应溶剂可以是质子溶剂、非质子溶剂、极性溶剂、非极性溶剂，其中常用溶剂为酮类如丙酮、丁酮、戊酮、甲基异丁基酮等，醚类如异丙醚、乙醚、甲基异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基异丁基醚等，酰胺类如DMF、N，N-二乙基甲酰胺等，亚砜类如DMSO等，腈类如乙腈或丙腈，酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等，醇类如乙醇或甲醇。其中所述反应溶剂优选丙酮、DMF、乙酸乙酯或乙腈。
上述步骤b)中，式II化合物或者其盐与中间体式IV化合物的质量比为1∶(0.8～3)；优选的，式II化合物或者其盐与中间体式IV化合物的质量比为1∶(0.9～1.5)。
本发明中合成伊伐布雷定(I)的方法具有如下优点：
1、反应条件温和，中间体(IV)稳定且更容易提纯；
2、反应次序更为合理，副反应少，得到的产品纯度更高，收率也相应提高；
3、化合物(II)尤其采用盐酸盐的形式，反应更为简洁、高效，适合工业化生产。
【具体实施方式】
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中用(I)表示伊伐布雷定，用(II)表示式II化合物，用(III)表示式III化合物，用(IV)表示中间体式IV化合物，用(V)表示式V化合物。
实施例1、
1.在20mlDMSO中，加入7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(III)2.21g(10mmol)，室温搅拌溶解，分批加入叔丁醇钾1.2g(10.3mmol)，室温搅拌30min，分批加入到1-溴-3-氯丙烷1.7g(10.8mmol)的20mlMDSO溶液中，室温下反应2h，使用200ml水和200ml二氯甲烷萃取，分液，干燥。减压蒸馏，得到油状物(IV)2.47g，产率83％。
2.在20ml丙酮中，加入N-(3-氯代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮2.47g(8.3mol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷(II)1.72g(8.3mol)，碘化钠1.26g(15mmolmol)，碳酸钾2.76g，加热回流24h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析分离，得到类白色固体(I)3.38g，产率87％。
实施例2、
1.中间体N-(3-氯代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3g(10mmol)加入到30ml丙酮，碘化钠1.26g(15mmolmol)，加热回流48h，热抽滤。滤液减压蒸馏，得到N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(IV)3.78g，产率97％。
2.在25ml丙酮中，加入N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3.4g(8.7mmol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)1.8g(8.7mmol)，碳酸钾2.5g，加热回流18h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析提纯，得到类白色固体(I)3.38g，产率83％。
实施例3、
在25ml丙酮中，加入N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3.89g(10mmol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷(II)盐酸盐2.41g(9.9mol)，碳酸钠4.14g，加热回流24h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析分离，得到类白色固体(I)3.71g，产率91％。
实施例4、
在40ml乙酸乙酯中，加入N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3.4g(8.7mmol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)盐酸盐2.12g(8.7mmol)，碳酸钠3.4g，加热回流60h，冷却，抽滤，滤液减压蒸馏，柱层析分离，得到类白色固体(I)2.77g，产率68％。
实施例5、
在30ml乙腈中，加入N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3.4g(8.7mmol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)盐酸盐2.12g(8.7mmol)，碳酸钠3.4g，加热回流37h，冷却，抽滤，滤液减压蒸馏，柱层析分离，得到类白色固体(I)3.05g，产率75％。
实施例6、
1.在20mlDMSO中，加入7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(III)2.21g(10mmol)，室温搅拌溶解，分批加入叔丁醇钾1.2g(10.3mmol)，室温搅拌30min，加入1，3-二氯丙烷2.18g(10.8mmol)，室温下反应2h，200ml水和200ml二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到油状物(IV)1.22g，产率41％。
2.在20ml丙酮中，加入N-(3-氯代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮1.22g(4.1mol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)0.92g(4.4mol)，碘化钠0.62g(7.41mmolmol)，碳酸钾1.36g，加热回流24h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析得到类白色固体(I)1.61g，产率84％。
实施例7、
在20ml丙酮中，加入N-(3-氯代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮2-47g(8.3mol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)1.86g(9.0mol)，碳酸钾2.76g，加热回流34h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析得到类白色固体(I)2.83g，产率73％。
实施例8、
1.在20mlDMSO中，加入7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(III)2.21g(10mmol)，室温搅拌溶解，分批加入叔丁醇钾1.2g(10.3mmol)，室温搅拌30min，滴加到1，3-二溴丙烷4.40g(20mmol)的20mlDMSO溶液中，室温下反应2h，使用200ml水和200ml乙酸乙酯萃取分液，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到油状物(IV)3.01g，产率88％。
2.在20ml丙酮中，加入N-(3-溴代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮3.01g(8.8mol)，(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷式(II)1.82g(8.7mol)，碳酸钾4.3g，加热回流27h，冷却，抽滤，滤液减压蒸干。柱层析分离，得到类白色固体(I)2.71g，产率90％。