涂敷的医用植入物和透镜 【技术领域】
一般而言，本文所述的实施方案涉及涂敷了一种组合物的眼内透镜和其它医用植入物，所述的组合物将细胞生长和/或蛋白质对涂敷的表面的粘着减少到最低限度。
背景
从其最简单的方面说，人眼的功能在于通过经由称为角膜的澄清外侧部分传递和折射光并且进一步利用晶状体将图像聚焦在眼后部的视网膜上来提供视觉。聚集图像的质量取决于多种因素，包括眼的大小、形状和长度以及角膜和晶状体的形状和透明度。当创伤、年龄或疾病导致晶状体透明度变差时，视力因能传递到视网膜上的量减少而恶化。这种眼晶状体的缺陷在医学上称作白内障。对这种病症的治疗是手术摘除晶状体和植入称为眼内透镜或“IOL”的人工晶状体。
一般而言，白内障化晶状体摘除和IOL植入手术已经变得很常见并且事实上是常规的。然而，在某些情况下，在IOL植入后，在囊膜后部发生细胞增殖。这种情况被称为继发性白内障形成，或者更准确地被称为后囊浑浊(posterior capsule opacification)，因为细胞生长往往阻挡光传递至视网膜，从而导致视力变差。典型的治疗包括定期使用Nd:YAG激光从晶状体后囊表面烧蚀细胞生长。在烧蚀过程中，在晶状体后部的囊膜的一部分也受到影响。该膜可能被刺伤，这在最低程度上可导致晶状体后部与眼玻璃体接触。玻璃体可以通过晶状体浸润入房水，这是不利的。因此，手术会造成问题。此外，这种治疗的周期性因需要频繁诊室就医而给患者带来不便。
后囊浑浊表现为依赖于多种因素，一些因素与患者相关，一些因素与IOL相关。一些IOL似乎比其它IOL导致后囊浑浊的倾向性小。已经探究了预防或抑制后囊浑浊的药理学方法，一些方法已经包括细胞毒性剂，其处于溶液中或从IOL表面释放入周围流体和组织。然而，这类游离的细胞毒性剂可能已经对其它眼内组织产生了有害作用。
细胞增殖和蛋白质粘附并不限于植入的IOL，而是当患者植入其它装置时也相当频繁地发生。例如，医学装置如分流器(用在透析治疗中，或例如用于长期日常静脉内施用药物和/或营养物)、青光眼分流器、起搏器、除颤器、心脏支架等也常在表面上发生细胞增殖和蛋白质粘附。这类细胞生长和蛋白质粘附可造成显著的问题。例如，透析分流器可能必须定期清洁以便除去粘附的蛋白质和/或细胞生长，并且最终可能必须被取出和替换。当因组织阻塞而必须替换这类分流器时，通常必须将新的分流器安装在不同部位的不同血管。患者所具有的适合安装分流器的部位数量有限。因此，细胞和/或蛋白质组织对分流器的阻塞在长期的患者护理中造成严重的问题。
在可重复使用的接触透镜(即非单次使用的一次性透镜)的使用中关注的主要领域之一在于保持清洁的透镜表面。在通常的使用中，接触透镜将逐渐被蛋白质物质覆盖，所述蛋白质物质在最小程度上影响佩戴者的舒适感，在一些情况下可能导致更严重的问题。因此，建议使用者按照为除去这些蛋白质沉积物而设计的方案定期清洁该透镜，例如每日一次。很大比例的使用者没有精确遵循清洁方案或没有如推荐的那样定期执行这些清洁方案，这在一些情况下导致并发症。
因此，需要开发一种用于医用植入物如IOL、接触透镜、分流器、起搏器、除颤器等的涂层，其抑制或防止在该涂层上发生蛋白质粘附和细胞增殖。此外，就IOL和接触透镜而言需要该涂层具有良好的光透过性质。此外，涂敷的IOL、接触透镜和其它医用植入物的其它合乎需要的特征和特性从随后的详细描述和所附的权利要求、结合附图和上文的技术领域和背景将变得显而易见。
简要描述
本发明的一个实施方案的一个实例提供了一种涂敷的医用植入物。该医用植入物具有植入物表面并且在该植入物表面的至少一部分上形成涂层。该涂层包括第一种化学成分的涂层外表面，所述的第一种化学成分与第二种化学成分的羧酸酯(carboxylate)官能度化学键合。所述的第二种化学成分通过酰胺键被固定在下面的第三种化学成分上，所述地第三种化学成分被直接等离子涂敷在植入物本体表面上。该涂层抑制或防止在植入物表面的涂敷部分上的蛋白质粘附和/或细胞增殖。
在另一个实例中，所述的第二种化学成分包括具有与第一种化学成分反应并化学键合的游离的羧酸酯官能度的有机酸。就光学应用而言，这些有机酸可具有约2,000至约10,000的平均分子量，就非光学应用而言，具有更大的分子量。
本发明的一个实施方案的另一个实例-光学透明的透镜本体具有在透镜本体表面的至少一部分上形成的光学上澄清的涂层，其抑制在该透镜本体上的蛋白质粘附和细胞粘附。该涂层包括第一种化学成分的涂层外表面，所述的第一种化学成分与有机酸的羧酸酯官能度化学键合。该有机酸具有约2,000至约10,000的平均分子量并且通过酰胺键被固定在下面的第二种化学成分上。所述的第二种化学成分被直接等离子涂敷在透镜本体表面上。
附图简要说明
下文结合下面的示意图性质的未按比例绘制的附图描述了不同的实施方案，其中相同的数字表示相同的元件，并且
图1是本发明的涂敷的医用植入物的一个实施方案的一个实例；
图2是示意图性地描述涂层的一个实施方案的一个实例的图1的医用植入物的一部分的切面图；和
图3是本发明的用于制备涂敷的医用植入物的方法的一个举例性实施方案的流程图。
详细描述
以下的详细描述在性质上仅仅是举例性的，并非旨在限制所描述的实施方案或所描述的实施方案的应用和用途。此外，并非意旨局限于上文技术领域、背景、简要描述或以下的详细描述中所提供的任何明确的或隐含的理论。
在以下的描述和权利要求中，术语“胺”应被广义理解为包括所有那些包括(-C-NH2)基团、(-C-NHR)基团或(-C-NR2)基团的化合物，其中R＝烷基或芳基。
在以下的描述和权利要求中，术语“化学成分”意指可与其它化合物化学键合以便形成涂层的化合物。因此，每种化合物均可以是涂层的“化学成分”。将化学成分编号为“第一种”、“第二种”或“第三种”除了将它们彼此区分开之外不具有其它意义。
在以下的描述和权利要求中，术语“医用植入物”包括眼内透镜(“IOL”)和接触透镜。尽管后者不可以永久性植入，但是在使用过程中，它们直接接触机体组织(角膜)和流体(眼泪)。
在以下的描述和权利要求中，术语“聚丙烯酸”应被广义理解为包括具有至少两个羧酸酯基团的聚合物。
尽管为了方便和简洁随后的讨论主要集中于IOL，但是应当理解的是所述技术也适用于其它医用植入物。
本发明的涂敷的IOL 100的一个实施方案的一个实例如图1中所示。在该实例中，IOL 100具有透镜本体110，从透镜本体110延伸出一对透镜支持结构112，如突触112所示。涂层170覆盖突触112和透镜本体110。
通过透镜本体110的切面的一部分如图2中所示。涂层170的示意图描绘了不同的层，其仅用于解释目的。图2中所示的涂层在放大的情况下将不表现为分开的和不同的层，因为一旦彼此化学键合后，分开的化学反应物通常不呈现为分开的层，而是单层。简言之，以包括三个层或化学成分的形式对涂层170进行了举例说明。第一种化学成分130被直接等离子涂敷在透镜本体110的外表面120上。第二种化学成分140通过酰胺键与第一种化学成分化学键合。第三种化学成分150通过与第二种化学成分的游离羧酸酯基团连接而与第二种化学成分化学键合。第三种化学成分150提供了接触周围环境的外表面160。第三种化学成分的适宜选择确定了用于所选择的预期目的的外表面性质，例如排斥蛋白质或抑制细胞粘附。
第一种化学成分120可以选自胺类化学组。理想的是，所选择的胺应当较具挥发性，以便通过RF(“射频”)等离子气相沉积或化学气相沉积技术直接沉积在植入物表面上。这些技术有利于胺与植入物表面之间的化学反应以便在植入物的表面上提供紧密粘附的胺薄膜。所选择的胺应当进一步具有至少一个游离(-C-NH2)基团或(-C-NHR)基团(其中R＝烷基或芳基)，其在胺薄膜沉积后可用于反应。胺薄膜可通过等离子技术被沉积在用于形成IOL和接触透镜的材料上，如软的丙烯酸材料、硅氧烷型聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯及其衍生物等。此外，胺薄膜可以沉积在用于形成其它植入物如透析分流器、青光眼分流器等的有机聚合物上。此外，胺薄膜可以沉积在典型用在除颤器、起搏器、心脏支架等中的金属上。有用的第一种化学成分的非限制性实例列表包括：庚胺、烯丙胺、2-氨基-甲基丙烯酸酯(2-amino-methacralate)、甲基丙烯酸2-氨基-乙酯(2-amino-ethylmethacralate)、氨基-乙烯、乙胺、己胺等。伯和仲胺类是优选的，但是也可以使用其它胺类。一般而言，等离子沉积的膜厚度处于约10至约300埃的数量级，而其它厚度也可以是有用的。
一旦第一种化学成分已经在医用植入物外表面上被沉积为薄膜，则第二种化学成分可以与该薄膜的游离胺基团反应。该反应可以通过将等离子涂敷的医用植入物浸入到第二种化学成分的溶液中或通过使用该溶液进行旋涂法(spin coating)、涂抹法(painting)或喷雾法(spraying)或其它合适的技术来进行。第二种化学成分可以选自那些能与第一种化学成分的游离胺基团化学键合并且在与第一种化学成分键合后具有至少一个可用于键合第三种化学成分的游离羧酸酯基团的组分。理想的是，第二种化学成分选自有机聚合物酸，如具有约2,000至约10,000的平均分子量的聚丙烯酸酯类。该平均分子量范围适合用于形成透明涂层，这些涂层具有用于植入物如IOL和接触透镜的适宜的光学性质(例如维持可接受程度的图像光学分辨率)。如果涂布的涂层仍然维持可接受的图像分辨率，那么其对图像质量的影响可以被视为“不显著的”。当光学性质不重要时，具有更高分子量的聚合物酸类是有用的。因此，超过10,000的平均分子量也可以是有用的。有用的第二种化学成分的非限制性实例列表包括：含羧酸酯基团的多糖类(例如透明质酸、肝素、硫酸软骨素、羧甲基纤维素)、聚丙烯酸类和这类酸的酯类和衍生物、聚马来酸和聚合物羧酸类的酸酐类等，它们可以是天然的或是合成的。酸的衍生物的非限制性实例包括聚马来酸酐和含羧酸酯基团的单体如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸和马来酸酐与其它非羧酸单体如甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
第一种和第二种化学成分的化学结合和反应产物在医用植入物表面上的固定提供了一个用于添加所选择的第三种化学成分的平台。第三种化学成分应包括能与第二种化学成分的游离羧酸酯基团化学反应的部分。因此，第三种化学成分可以选择宽泛的化学组分，并且主要根据所期望的涂层表面性质进行选择。例如，第三种化学成分可以形成破坏细胞的涂层。就破坏细胞的涂层而言，第三种化学成分可以包括例如用于IOL以防止后囊粘连的氨基酸或裂解肽(lytic peptide)。例如，就IOL或接触透镜而言，第三种化学成分也可以是用于抑制蛋白质粘附和细胞生长的melattin、硒代胱胺(selenosystamine)(处于通过与眼内天然存在的谷胱甘肽发生相互作用而产生的组合中)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、裂解肽等中的任意一种。除了上述和其它破坏细胞的涂层外，其它可能的涂层包括生物相容性涂层，例如RGD如Arg-Gly-Asp-Ser肽、其它氨基酸和肽、蛋白质如纤连蛋白和白蛋白；和非污着涂层，如聚环氧乙烷(PEO)等。
一旦将第三种化学成分涂布在前两种上并且通过酰胺键与羧酸酯基团化学键合后，涂敷的医用植入物在任何必须的或需要的植入前操作例如灭菌后就基本上可用了。
图3阐述了用于制备涂敷的医用植入物的一种多步工艺300的一个举例性实施方案。在工艺310中，制备植入物表面，用于随后在其上进行胺类的等离子沉积。植入物表面的制备包括清洁灰尘和任何松动的碎片、脱脂、用合适的洗涤剂洗涤等。当表面已经被清洁后，可将其干燥。然后可以将清洁并干燥的植入物放入等离子室中以便进行工艺320中的等离子涂敷。等离子涂敷参数将取决于所选择的用于在植入物表面上进行等离子沉积的第一种化学成分的性质。
等离子涂敷参数取决于所选择的用于在植入物表面上进行等离子沉积的第一种化学成分的性质。典型地，在进行等离子沉积之前可以用氩气或氧气进行等离子清洁步骤。合适的胺化合物是气体如氨或甲胺，或者更常见的是液体胺化合物，例如烷基胺类，如丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、乙二胺等。优选的烷基胺类是于真空下在等离子室内易于蒸发的具有足够挥发性的那些。在这些液体烷基胺化合物中，优选的是戊胺、己胺和庚胺，但最优选的是庚胺。也可以通过在真空下加热胺化合物以提供足够的蒸汽进入所述室来维持等离子而使用挥发性较差的胺类。
在其结构中具有烯不饱和部分的胺化合物如烯胺类、丙烯酸胺类和苯乙烯胺类也是有用的并且需要使用的。合适的烯胺化合物包括为挥发性液体的那些，如烯丙胺、二烯丙胺或4-氨基丁烯。合适的丙烯酸胺类包括丙烯酸2-氨基乙基酯、甲基丙烯酸2-氨基乙基酯、丙烯酸3-氨基丙基酯和甲基丙烯酸3-氨基丙基酯等。合适的苯乙烯胺的实例包括4-氨基苯乙烯。
等离子沉积可以在将含有机胺的化合物以蒸汽形式导入所述室后进行。例如，通过有机胺化合物的RF等离子进行的沉积可以在标称RF功率下、例如在约30至约120瓦(W)和在室压力(其可根据所选择的化合物的不同而改变)下进行。用于庚胺的典型条件可以包括约60W的RF功率、约25至约325mTorr、更典型地110至130mTorr的室压力。可以将涂层沉积至200埃的涂层厚度。可以以RF等离子法在约100至150W的功率、约100-300mTorr的压力下将另一种有机胺化合物烯丙胺沉积至100至500埃的厚度。因此，RF等离子沉积的条件可以根据所选择的具体胺化合物而改变。
在等离子涂敷后，在工艺330中第二种或桥连化学成分可以与等离子涂敷的表面上的游离胺基团共价键合。一般而言，桥连化学成分可以包括聚丙烯酸，并且其与游离胺基团形成酰胺键的反应可以使用乙基二甲基丙基氨基二酰亚胺(ethyl dimethyl propyl amino diimde)(“EDC”)催化，不过也可以使用其它催化剂。一旦形成酰胺键后，在工艺340中用去离子水洗涤植入物表面。涂敷的植入物表面现在提供了一个用于第三种化学成分与聚丙烯酸的游离羧酸酯基团在其上共价键合的平台。
在工艺350中，使第三种化学成分与游离的反应性羧酸酯基团中的至少一些反应以形成表面涂层。羧酸酯连接反应的参数取决于所选择的具体的第三种化学成分、所使用的任何催化剂和其它通常为形成与羧酸酯基团共价或离子连接考虑的因素。一旦反应完全后，则在工艺360中就可以中和任何残余的游离羧酸酯基团而产生有用的涂敷的植入物，如IOL。
提供以下实施例用于对本发明的至少一些实施方案进行举例说明，其不限制本文和在所附权利要求中所给出的本发明的范围。
实施例
通过等离子沉积涂布庚胺膜
通过首先进行氧气侵蚀以清洁等离子室来准备用于材料加工的RF等离子室(Advanced Surface Technology，Inc.)。通过在250mTorr压力和160W RF功率下将氧气流设定至50cc/min进行氧气侵蚀。形成的氧气等离子具有不超过3W的反射RF功率和特征性混浊蓝色，其随时间推移最终减弱至蓝灰色。继续进行氧气侵蚀2小时以进行室清洁。
在氩气等离子侵蚀中进行进一步的透镜支架板和测厚度计清洁。此后，将不锈钢透镜支架板和测厚度计载入室的中心并且将测厚度计的电引线与室控制系统连接。然后，将测厚度计固定在透镜支架板上。在140W RF功率、250mTorr压力下以90cc/min的氩气流进行氩气等离子侵蚀30分钟。氩气等离子提供了粉红色至紫色，反射RF功率不超过3W。清洁后，从室中取出透镜支架板和测厚度计并且将它们放入层流罩内。
在将透镜支架板冷却至环境温度后，将至多30个(Alcon，Fort Worth，Texas的商标)眼内透镜(“IOL”)Model MA60BM置于透镜支架板上。然后将含透镜的透镜支架板载入等离子室并且重新将测厚度计固定在透镜支架板上。首先，在室内以60W的RF功率、250mTorr的压力和90cc/min的氩气流对IOL进行氩气等离子侵蚀。在6分钟氩气等离子处理后，切断RF功率。
此后，在室内将庚胺等离子涂层涂布在IOL的表面上。将5克庚胺放入一个250mL的圆底烧瓶中，将新制的单孔橡胶塞插入该烧瓶。烧瓶内部通过带孔塞与等离子室入口联通。将室抽空1分钟，然后打开连接庚胺烧瓶的针形阀。继续抽空3分钟，然后使系统平衡10分钟。将测厚度计归零并切断RF功率。在60W下进行庚胺等离子沉积，直到庚胺沉积至200埃的厚度。在这些条件下，典型的室压力是约10至50mTorr。在达到期望的厚度后，停止庚胺流并切断RF功率。2分钟后，将室抽空以除去残余的庚胺。10分钟后，将该室用氩气净化并且打开。取出IOL，将透镜支架板放入层流罩内。根据在透镜支架板上以行和列表示的位置标记IOL。在庚胺等离子涂敷的IOL上用水进行座滴法(sessile drop)接触角测量。测量发现典型的接触角为70-90°。
聚丙烯酸与等离子沉积膜的共价键合
将各涂敷的IOL放入单独的装入了0.5ml 0.012％的平均分子量为2,000的聚丙烯酸的1.5ml离心小瓶中。向每个小瓶中加入0.1ml新制的0.4M在pH 3.6的缓冲液中的乙基二甲基丙基氨基二酰亚胺(“EDC”)。然后将各封闭的小瓶在涡旋混合器上混合约10秒。将小瓶在室温下放置约1小时，以便可进一步进行聚丙烯酸的羧酸酯基团与胺基团的反应从而形成酰胺键。以1小时的时间间隔再进行4次EDC添加。在第5次EDC添加后，在室温下将透镜各自再浸泡1小时。观察到在添加EDC后，小瓶中的溶液变混浊，该浑浊在约1小时内(即在下一次EDC添加前)消散。在室温下放置约65小时后，固定聚丙烯酸，小瓶中的溶液具有约3.29的pH。将IOL转移至标记的组织囊，将这些囊放入1升的烧瓶中并且在室温下通过在振荡器上以100rpm振摇用600ml去离子水以10分钟的时间间隔进行洗涤。洗涤后，使IOL风干过夜。干燥的IOL是光学澄清和透明的。使用AST Contact Angle VCA 2500仪器在涂敷并干燥的透镜上测量接触角。结果显示疏水性接触角为约40°至约60°。
PHMB在庚胺/聚丙烯酸表面上的固定
将0.25ml 20％PHMB溶液(其是CosmocilTM QC试剂[ZenecaBiocides，Wilmington，DE])和0.75ml 0.2M磷酸钠缓冲液(pH 3.6)加入到几个微量离心小瓶中的每一个中。将各IOL从其组织囊中取出并且放入其各自的微量离心小瓶中。向每个小瓶中加入0.1ml新制的0.4M EDC试剂溶液，然后将小瓶封闭并在涡旋混合器上混合10秒。在室温下使IOL表面上的残余的羧酸酯基团的反应继续进行1小时，以便通过与PHMB分子上的端基反应形成酰胺。以1小时的时间间隔再进行4次EDC添加，总计添加5次。在最后一次EDC添加后，使IOL在室温下浸泡约17-18小时。
如上所述准备新的微量离心小瓶，将IOL各自转移至其各自的新小瓶。如上所述再次用EDC处理。在第5次EDC添加并浸泡约16-17小时后，小瓶溶液具有约4.68的pH。
将IOL各自转移回其各自的组织囊中，将组织囊放入一个600ml烧杯中且洗涤10次，同时在通过0.2微米无菌滤膜过滤的400ml去离子水中以100rpm进行振摇。在洗涤后，将各IOL从其组织囊中取出并放入包含1.0ml pH 7.47 Dulbecco磷酸盐缓冲的盐水(DPBS)溶液的微量离心小瓶中，所述的pH 7.47 Dulbecco磷酸盐缓冲的盐水(DPBS)溶液包含约0.01M在缓冲盐水中的磷酸盐以便中和任何未反应的羧酸酯基团。该中和在室温下持续18小时。中和后，将各IOL转移回其组织囊中。测定发现在中和后DPBS溶液的pH为约7.27。进一步用去离子水洗涤后，将涂敷的IOL在环境条件下干燥过夜。
尽管已经在上文的详细描述中给出了至少一种举例性的实施方案，但是应当理解的是，存在大量变型。还应当理解的是，所述一个或多个举例性的实施方案仅仅是实例，并非旨在以任何方式限制所描述的实施方案的范围、适用性或构造。相反，上文的详细描述为本领域技术人员提供了用于实施所述一个或多个举例性实施方案的便利途径。应当理解的是，可以在不脱离所附权利要求及其法律等效方案的范围的情况下对元件的功能和排列进行各种改变。