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1、(10)申请公布号 CN 104292293 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104292293 A (21)申请号 201410476496.X (22)申请日 2014.09.17 C07J 73/00(2006.01) (71)申请人 广东众生药业股份有限公司 地址 523325 广东省东莞市石龙镇西湖工业 区信息产业园 申请人 湖北凌晟药业有限公司 (72)发明人 谭珍友 金联明 黄爱君 邵广志 贺忠玉 程志伟 叶琼仙 (74)专利代理机构 北京市广友专利事务所有限 责任公司 11237 代理人 滕胜利 (54) 发明名称 一种度他雄胺杂质 I 的制备方法 (57)。
2、 摘要 本发明属于医药技术领域， 公开了一种度他 雄胺杂质 I 的制备方法， 包括制备化合物精制 品 , 化合物精制品发生酰氯化反应生成化合 物 , 化合物在吡啶作为缚酸剂的条件下与 2,5- 双三氟甲基苯胺发生缩合反应， 得到度他雄 胺粗品 , 度他雄胺粗品在适宜的缚酸剂条件下与 所述化合物发生选择性缩合反应， 得到度他雄 胺杂质I粗品， 度他雄胺杂质I粗品经二氯甲烷溶 解， 采用乙酸乙酯石油醚进行硅胶柱层析等步 骤得到高纯度的度他雄胺杂质 I。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2。
3、页 说明书6页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104292293 A CN 104292293 A 1/2 页 2 1. 一种度他雄胺杂质 I 的制备方法， 其特征在于 ： 包括如下步骤 ： A） 、 工业级的化合物， 即 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸， 经甲酸打浆 精制后使用丙酮洗涤， 得到化合物精制品 ； B） 、 所述化合物精制品发生酰氯化反应生成化合物， 即 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄 烷 -1- 烯 -17- 甲酰氯 ； C） 、 所述化合物在吡啶作为缚酸剂的条件下与 2,5- 双三氟甲基苯胺发生缩合反应， 反应溶剂为甲苯， 冷却， 。
4、过滤收集滤液， 加入盐酸溶液洗涤， 分离有机相并减压蒸出溶剂， 得 到度他雄胺粗品 ； D） 、 所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物发生选择性缩 合反应， 反应溶剂选自甲苯或二甲苯， 冷却， 过滤收集滤液， 加入盐酸溶液洗涤， 分离有机相 并减压蒸出溶剂， 得到度他雄胺杂质 I 粗品 ； E） 、 所述度他雄胺杂质 I 粗品经二氯甲烷溶解， 采用乙酸乙酯石油醚进行硅胶柱层 析， 减压蒸出有机溶剂， 加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤， 收集滤饼， 干燥得到高纯度的度 他雄胺杂质 I。 2. 如权利要求 1 所述度他雄胺杂质 I 的制备方法， 其特征在于 ： A） 、 在反应容器。
5、中， 加入工业级的化合物和无水甲酸， 30-35搅拌打浆 4-6h， 过滤， 滤饼用丙酮洗涤， 洗涤 2-3 次， 固体于 30-35鼓风干燥 18-30h， 得化合物精制品 ； B） 、 在反应容器中， 加入步骤 A）得到的化合物精制品和二氯甲烷， 搅拌， 控温 15-25， 滴加氯化亚砜， 滴完后搅拌 0.3-0.8h， 然后在温度 35-40、 P -0.08Mpa 的条件 下减压蒸出溶剂， 加入甲苯打浆 0.3-0.8h， 过滤， 得到化合物 ； C） 、 在反应容器中， 加入步骤 B） 制备的化合物和甲苯， 依次加入吡啶、 2,5- 双三氟甲 基苯胺， 搅拌， 加热至80-95反应2。
6、-4h， 反应毕， 冷却至15-25， 过滤， 滤液转移至反应 容器中， 加入盐酸溶液搅拌， 静置分液 ； 分离出有机相加入水搅拌 8-12min， 分液， 有机相在 温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出 80% 的溶剂， 过滤， 50真空干燥 4-6h 得度他雄胺 粗品 ； D） 、 在反应容器中， 加入度他雄胺粗品、 化合物和甲苯或二甲苯， 搅拌下加入有机强 碱， 加热至回流反应4-6h后， 冷却至15-25， 过滤， 滤液转移至反应容器中， 加入2mol/L的 盐酸溶液搅拌 8-12min， 静置分液 ； 分离出有机相， 在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下。
7、蒸 出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品 ； E） 、 将步骤 D） 得到的度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙酸 乙酯 - 石油醚进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈或乙酸乙酯室温 打浆后过滤， 50真空干燥 6-10h 得度他雄胺杂质 I 精制品。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述度他雄胺杂质 I 的制备方法， 其特征在于 ： A） 、 在反应容器中， 加入500g工业级的化合物和1.0-2.0L无水甲酸， 30-35搅拌打 浆 4-6h， 过滤， 滤饼用丙酮洗涤， 每次 0.5L， 洗涤 2-3 次， 固体于 30-35鼓风干燥 18-。
8、30h， 得化合物精制品 ； B） 、 在反应容器中， 加入步骤 A）得到的 250g 化合物精制品和 2-3L 二氯甲烷， 搅 拌， 控温 15-25， 滴加 100-150mL 氯化亚砜， 滴完后搅拌 0.5h， 然后在温度 35-40、 P -0.08Mpa 的条件下减压蒸出溶剂， 加入 2L 甲苯打浆 0.5h， 过滤， 得到化合物 ； 权 利 要 求 书 CN 104292293 A 2 2/2 页 3 C） 、 在反应容器中， 加入步骤 B）制备的 370g 化合物和 2.5-3.5L 甲苯， 依次加入 100-150mL 吡啶、 220-260mL2,5- 双三氟甲基苯胺， 搅拌。
9、， 加热至 80 -95反应 2-4h， 反 应毕， 冷却至 15-25， 过滤， 滤液转移至反应容器中， 加入 3.5-4.0L， 浓度为 2 摩尔 /L 的 盐酸溶液搅拌， 静置分液 ； 分离出有机相加入 3.5-4L 水搅拌 8-12min， 分液， 有机相在温度 50-60， P-0.08MPa条件下蒸出80%的溶剂， 过滤， 50真空干燥4-6h得度他雄胺粗品 ； D） 、 在反应容器中， 加入 25-30g 度他雄胺粗品、 30-40g 化合物和 0.3-0.8L 甲苯或二 甲苯， 搅拌下加入90-120mL有机强碱， 加热至回流反应4-6h后， 冷却至15-25， 过滤， 滤液 。
10、转移至反应容器中， 加入 250-350mL2mol/L 的盐酸溶液搅拌 8-12min， 静置分液 ； 分离出有 机相， 在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品 ； E） 、 将步骤 D） 得到的度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙酸 乙酯 - 石油醚进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈或乙酸乙酯室温 打浆后过滤， 50真空干燥 6-10h 得度他雄胺杂质 I 精制品。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述度他雄胺杂质 I 的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机强碱 为 1,8- 二氮杂二环十一。
11、碳 -7- 烯。 权 利 要 求 书 CN 104292293 A 3 1/6 页 4 一种度他雄胺杂质 I 的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种度他雄胺杂质 I 的制备方法。 背景技术 0002 度他雄胺是第 2 代 5a 还原酶抑制药， 是目前唯一同时抑制 I 型和型 5a 还原酶 的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发， 于 2001 年 11 月被美国 FDA 批准用于治疗 良性前列腺增生， 2003 年 1 月首次在美国上市。 0003 中国专利 CN1473165B 等公开了将 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸 用。
12、二氯亚砜酰氯化后再与相应的苯胺进行缩合反应制备度他雄胺的方法。该方法的起始 物料 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸已有商业化生产， 来源广泛， 且该方法 的各步反应条件温和， 适合产业化生产， 是目前制备度他雄胺的主流路线。然而， 工业级的 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸纯度虽然可以高达 99.0以上， 但其中含有 0.5的二氢杂质 (4- 氮杂 -5- 雄烷 -3- 酮 -17- 羧酸 )， 而该二氢杂质按现有技术 难以得到有效控制， 该二氢杂质经后续反应会生成二氢度他雄胺杂质， 导致无法获得高纯 度的度他雄胺原料药。 000。
13、4 美国专利申请US20120029196公开了采用甲酸对起始物料3-酮-4-氮杂-5-雄 烷 -1- 烯 -17- 羧酸进行打浆， 过滤后采用甲醇进行洗涤的精制方法。该精制方法可以 将起始物料中的二氢杂质的含量由 0.63降低至 0.1以下， 但是由于甲酸在常温条件下 极易与 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸上的 1 位烯键进行加成， 从而发生副 反应， 同时采用甲醇洗涤后由于甲醇的残留导致起始物料经二氯亚砜酰氯化后会与甲醇 反应产生度他雄胺甲酯化杂质 (3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸甲酯 )。因 此， 采用甲酸精制后使用甲醇。
14、洗涤， 在甲酸能有效除去起始物料 3- 酮 -4- 氮杂 -5- 雄 烷 -1- 烯 -17- 羧酸中的二氢杂质 (4- 氮杂 -5- 雄烷 -3- 酮 -17- 羧酸 ) 的同时， 甲 醇的残留会导致副反应的发生， 且副反应产生的杂质在后续反应中难以除去， 从而不利于 度他雄胺原料药中有关物质的控制。 0005 欧洲药典 EP 8.0 的度他雄胺质量标准中有 9 种杂质， 其中的杂质 I 在国内外市场 上均没有销售， 也没有公开文献报道过杂质 I 的制备方法。对度他雄胺原料药和制剂进行 质量分析及控制需要用到纯度 95的杂质 I 的工作对照品。因此， 进行度他雄胺杂质 I 的制备方法研究具有。
15、重要的意义。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是提供度他雄胺杂质的制备方法。更特别的是提供一 种度他雄胺杂质 I 的制备方法， 为度他雄胺的质量控制提供合格的工作对照品。所述的 杂质 I 的中文名称为 N-2,5- 二 ( 三氟甲基 ) 苯基 -3- 氧 -4-3- 氧 -4- 氮杂 -5- 雄 甾 -1- 烯 -17- 甲酰基 -4- 氮杂 -5- 雄甾 -1- 烯 -17- 甲酰胺 ( 结构式如下 )。 0007 本发明提供的度他雄胺杂质 I 的制备方法， 包括如下步骤 ： 说 明 书 CN 104292293 A 4 2/6 页 5 0008 A)、 工业级的化合物， 即 3-。
16、 酮 -4- 氮杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 羧酸， 经甲酸 打浆精制后使用丙酮洗涤， 得到化合物精制品 ； 0009 B)、 所述化合物精制品发生酰氯化反应生成化合物， 即 3- 酮 -4- 氮 杂 -5- 雄烷 -1- 烯 -17- 甲酰氯 ； 0010 C)、 所述化合物在吡啶作为缚酸剂的条件下与 2,5- 双三氟甲基苯胺发生缩合 反应， 反应溶剂为甲苯， 冷却， 过滤收集滤液， 加入盐酸溶液洗涤， 分离有机相并减压蒸出溶 剂， 得到度他雄胺粗品 ； 0011 D)、 所述度他雄胺粗品在有机强碱作为缚酸剂的条件下与所述化合物发生选择 性缩合反应， 反应溶剂选自甲苯或二甲苯， 冷。
17、却， 过滤收集滤液， 加入盐酸溶液洗涤， 分离有 机相并减压蒸出溶剂， 得到度他雄胺杂质 I 粗品 ； 0012 E)、 所述度他雄胺杂质 I 粗品经二氯甲烷溶解， 采用乙酸乙酯石油醚进行硅胶 柱层析， 减压蒸出有机溶剂， 加入乙腈或乙酸乙酯打浆后过滤， 收集滤饼， 干燥得到高纯度 的度他雄胺杂质 I。 0013 进一步的， 本发明提供的度他雄胺杂质 I 的制备方法， 包括如下步骤 ： 0014 A)、 在反应容器中， 加入工业级的化合物和无水甲酸， 30-35搅拌打浆 4-6h， 过 滤， 滤饼用丙酮洗涤， 洗涤 2-3 次， 固体于 30-35鼓风干燥 18-30h， 得化合物精制品 ； 。
18、0015 B)、 在反应容器中， 加入 A 步骤得到的化合物精制品和二氯甲烷， 搅拌， 控温 15-25， 滴加氯化亚砜， 滴完后搅拌 0.3-0.8h， 然后在温度 35-40、 P -0.08Mpa 的条件 下减压蒸出溶剂， 加入甲苯打浆 0.3-0.8h， 过滤， 得到化合物 ； 0016 C)、 在反应容器中， 加入步骤 B 制备的化合物和甲苯， 依次加入吡啶、 2,5- 双三 氟甲基苯胺， 搅拌， 加热至80-95反应2-4h， 反应毕， 冷却至15-25， 过滤， 滤液转移至 反应容器中， 加入盐酸溶液搅拌， 静置分液 ； 分离出有机相加入水搅拌 8-12min， 分液， 有机 相。
19、在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出 80的溶剂， 过滤， 50真空干燥 4-6h 得度 他雄胺粗品 ； 0017 D)、 在反应容器中， 加入度他雄胺粗品、 化合物和甲苯或二甲苯， 搅拌下加入 有机强碱， 加热至回流反应 4-6h 后， 冷却至 15-25， 过滤， 滤液转移至反应容器中， 加入 2mol/L 的盐酸溶液搅拌 8-12min， 静置分液 ； 分离出有机相， 在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品 ； 0018 E)、 将步骤 D 得到的度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙 酸乙酯 - 。
20、石油醚进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈或乙酸乙酯室 温打浆后过滤， 50真空干燥 6-10h 得度他雄胺杂质 I 精制品。 0019 可以选择的是， 本发明提供的度他雄胺杂质 I 的制备方法， 包括如下步骤 ： 0020 A)、 在反应容器中， 加入 500g 工业级的化合物和 1.0-2.0L 无水甲酸， 30-35 搅拌打浆 4-6h， 过滤， 滤饼用丙酮洗涤， 每次 0.5L， 洗涤 2-3 次， 固体于 30-35鼓风干燥 18-30h， 得化合物精制品 ； 0021 B)、 在反应容器中， 加入步骤 A) 得到的 250g 化合物精制品和 2-3L 二氯甲。
21、烷， 搅拌， 控温 15-25， 滴加 100-150mL 氯化亚砜， 滴完后搅拌 0.5h， 然后在温度 35-40、 P -0.08Mpa 的条件下减压蒸出溶剂， 加入 2L 甲苯打浆 0.5h， 过滤， 得到化合物 ； 0022 C)、 在反应容器中， 加入步骤 B) 制备的 370g 化合物和 2.5-3.5L 甲苯， 依次加 说 明 书 CN 104292293 A 5 3/6 页 6 入 100-150mL 吡啶、 220-260mL2,5- 双三氟甲基苯胺， 搅拌， 加热至 80 -95反应 2-4h， 反 应毕， 冷却至 15-25， 过滤， 滤液转移至反应容器中， 加入 3.。
22、5-4.0L， 浓度为 2 摩尔 /L 的 盐酸溶液搅拌， 静置分液 ； 分离出有机相加入 3.5-4L 水搅拌 8-12min， 分液， 有机相在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出 80的溶剂， 过滤， 50真空干燥 4-6h 得度他雄胺粗 品 ； 0023 D)、 在反应容器中， 加入 25-30g 度他雄胺粗品、 30-40g 化合物和 0.3-0.8L 甲苯 或二甲苯， 搅拌下加入90-120mL有机强碱， 加热至回流反应4-6h后， 冷却至15-25， 过滤， 滤液转移至反应容器中， 加入 250-350mL2mol/L 的盐酸溶液搅拌 8-12min， 静置分液 。
23、； 分离 出有机相， 在温度 50-60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品 ； 0024 E)、 将步骤 D) 得到的度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的 乙酸乙酯 - 石油醚进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈或乙酸乙酯 室温打浆后过滤， 50真空干燥 6-10h 得度他雄胺杂质 I 精制品。 0025 在本发明所述的度他雄胺杂质I的制备方法中， 所述有机强碱为1,8-二氮杂二环 十一碳 -7- 烯。 0026 本发明的合成路线为 ： 0027 0028 从结构上分析， 杂质 I 是由度他雄胺与化合物在 4 位。
24、的仲胺上发生缩合反应得 到， 然而发明人使用吡啶、 2,6- 二甲基吡啶、 吡咯、 N- 甲基吗啉等有机碱作为缚酸剂时， 度 他雄胺无法与化合物发生缩合反应， 进而发明人对其他缚酸剂进行考察。让人预料不到 的是， 发明人使用 1,8- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯 (DBU) 作为缚酸剂时， 度他雄胺与化合物 发生选择性的缩合反应制备得到较高纯度 (60左右 ) 的杂质 I， 可能是由于 DBU 含有两 个含氮杂环， 其空间位阻导致不易与 17 位的仲胺发生缩合反应， 从而选择性的在 4 位的仲 胺上发生缩合反应。 0029 优选地， 所述反应溶剂为二甲苯。发明人进一步对制备杂质 I 的反应溶。
25、剂进行考 察， 发现在使用 DBU 作为缚酸剂的情况下， 使用甲苯作为反应溶剂， 即使延长回流反应的时 间也难以大幅提高杂质 I 的纯度。而将二甲苯代替甲苯作为反应溶剂时， 在不延长回流反 说 明 书 CN 104292293 A 6 4/6 页 7 应时间的情况下即可大幅提高杂质I的纯度， 由使用甲苯时的60左右可大幅提高到85 以上。 0030 优选地， 所述乙酸乙酯 - 石油醚中， 乙酸乙酯和石油醚的体积比为 1:5。 0031 进一步的， 在本发明中使用的度他雄胺的制备可参考与本申请同日申请的题目 为 ： 一种度他雄胺的制备方法， 该申请的全部内容列入本申请中。 0032 与现有技术相。
26、比， 本发明的有益效果是 ： 0033 (1) 筛选出 1,8- 二氮杂二环十一碳 -7- 烯作为适宜的缚酸剂， 实现了度他雄胺与 化合物的选择性缩合， 从而制备得到较高纯度的杂质 I ； 0034 (2) 使用二甲苯代替甲苯作为制备杂质 I 的反应溶剂， 大幅提高了杂质 I 的纯度。 附图说明 0035 图 1 是实施例 2 中化合物精制品的有关物质的 HPLC 图。 0036 图 2 是实施例 6 中， 乙腈和水以 80 20 的体积比组成流动相时度他雄胺杂质 I 精制品的有关物质的 HPLC 图。 具体实施方式 0037 下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明， 但本发明的范围。
27、非仅限 于这些实施例的范围。 0038 实施例 1 度他雄胺和化合物进行缩合反应的条件考察 0039 发明人使用吡啶、 2,6- 二甲基吡啶、 吡咯、 N- 甲基吗啉、 DBU 等作为缚酸剂进行杂 质 I 的制备， 同时还对反应溶剂进行了考察， 结果如表 1 所示。从表 1 可知， 本发明筛选出 的缚酸剂 DBU 具有显著的选择性， 缩合反应发生在 4 位的仲胺上， 能实现杂质 I 的制备， 但 使用甲苯作为反应溶剂时制得的杂质 I 纯度仅 60左右， 延长回流反应的时间也难以大幅 提高杂质 I 粗品的纯度 ； 而使用二甲苯作为反应溶剂时制得的杂质 I 粗品纯度高达 85以 上， 经过柱层析后。
28、纯度可达 97以上， 可用于制备度他雄胺原料药的杂质工作对照品。 0040 表 1 不同缚酸剂和反应溶剂对杂质 I 制备的影响 0041 说 明 书 CN 104292293 A 7 5/6 页 8 0042 实施例 2 工业级的化合物的精制 0043 3L 反应瓶中， 加入 500g 工业级的化合物和 1.5L 无水甲酸， 30-35搅拌打浆 5h， 过滤， 滤饼用丙酮洗涤， 每次 0.5L， 共洗涤 2 次， 固体于 30-35鼓风干燥 24h， 得化合物 精制品 375.0g， 收率 75.0， 纯度 99.99， 其有关物质 HPLC 谱图如图 1 所示。 0044 实施例 3 化合物。
29、的制备 0045 3L 反应瓶中， 加入 250g 实施例 2 制得的化合物精制品和 2.5L 二氯甲烷， 搅 拌， 控温 15 25， 滴加 125mL 氯化亚砜， 滴完后搅拌 0.5h， 然后在温度 35 40、 P -0.08Mpa 的条件下减压蒸出溶剂， 加入 2L 甲苯打浆 0.5h， 过滤， 得到化合物 370.5g。 0046 实施例 4 度他雄胺粗品的制备 0047 5L 反应瓶中， 加入 370g 实施例 3 制备的化合物和 3L 甲苯， 依次加入 125ml 吡 啶、 245ml 2,5- 双三氟甲基苯胺， 搅拌， 加热至 90反应 3h。反应毕， 冷却至 15 25， 过。
30、 滤， 滤液转移至 10L 反应瓶中， 加入 3.75L 2mol/L 的盐酸溶液搅拌， 静置分液 ； 分离出有机 相加入3.75L水搅拌10min， 分液， 有机相在温度5060， P-0.08MPa条件下蒸出80 的溶剂， 过滤， 50真空干燥 5h 得度他雄胺粗品 280.1g。 0048 实施例 5 度他雄胺杂质 I 的制备 0049 1L 反应瓶中， 加入 28.7g 实施例 4 制备的度他雄胺粗品、 35g 实施例 3 制备的化合 物和 0.5L 甲苯， 搅拌下加入 100ml DBU， 加热至回流反应 5h 后， 冷却至 15 25， 过滤， 滤液转移至 10L 反应瓶中， 加入。
31、 300mL 2mol/L 的盐酸溶液搅拌 10min， 静置分液 ； 分离出有 机相， 在温度 50 60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品， 度他雄胺 杂质 I 粗品的纯度为 60.45， 最大单个杂质的含量为 30.42。 说 明 书 CN 104292293 A 8 6/6 页 9 0050 将度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙酸乙酯 - 石油醚 进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈室温打浆后过滤， 50真空干 燥8h得5.5g度他雄胺杂质I精制品， 度他雄胺杂质I精制品的纯度为89.9， 最大单个杂。
32、 质的含量为 8.67。 0051 实施例 6 度他雄胺杂质 I 的制备 0052 1L 反应瓶中， 加入 28.7g 实施例 4 制备的度他雄胺粗品、 35g 实施例 3 制备的化 合物和二甲苯 0.5L， 搅拌下加入 DBU 100ml， 加热至回流反应 5h。反应毕， 冷却至 15 25， 过滤， 滤液转移至 10L 反应瓶中， 加入 300mL 2mol/L 的盐酸溶液搅拌 10min， 静置分 液 ； 分离出有机相， 在温度 50 60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗 品， 度他雄胺杂质 I 粗品的纯度为 87.82， 最大单个杂质的含量为 9.98。 。
33、0053 将度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙酸乙酯 - 石油醚 进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈室温打浆后过滤， 50真空干 燥 8h 得 5.7g 度他雄胺杂质 I 精制品， 度他雄胺杂质 I 精制品的纯度为 97.91， 最大单个 杂质的含量为 0.67， 乙腈和水以 80 20 的体积比组成流动相时的 HPLC 图谱如图 2 所 示。 0054 实施例 7 度他雄胺杂质 I 的制备 0055 1L 反应瓶中， 加入 25g 实施例 4 制备的度他雄胺粗品、 30g 实施例 3 制备的化合物 和二甲苯 0.3L， 搅拌下加入 D。
34、BU 90ml， 加热至回流反应 4h。反应毕， 冷却至 15 25， 过滤， 滤液转移至 10L 反应瓶中， 加入 250mL 2mol/L 的盐酸溶液搅拌 8min， 静置分液 ； 分离 出有机相， 在温度 50 60， P -0.08MPa 条件下蒸出溶剂得度他雄胺杂质 I 粗品， 度他 雄胺杂质 I 粗品的纯度为 87.44， 最大单个杂质的含量为 10.05。 0056 将度他雄胺杂质 I 粗品用二氯甲烷溶解， 采用体积比为 1:5 的乙酸乙酯 - 石油醚 进行硅胶柱层析， 分离完毕后， 浓缩有机溶剂至干， 加入乙腈室温打浆后过滤， 50真空干 燥 8h 得 5.7g 度他雄胺杂质 I 精制品， 度他雄胺杂质 I 精制品的纯度为 97.48， 最大单个 杂质的含量为 0.97。 0057 以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明， 不能认定 本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说， 在 不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干简单推演或替换， 都应当视为属于本发明的 保护范围。 说 明 书 CN 104292293 A 9 1/2 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 104292293 A 10 2/2 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 104292293 A 11 。