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1、(10)申请公布号 CN 104098493 A (43)申请公布日 2014.10.15 CN 104098493 A (21)申请号 201410308554.8 (22)申请日 2014.06.30 C07C 401/00(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区 文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308 号 (72)发明人 李书耘 陈芳军 邓泽平 (54) 发明名称 一种维生素 D 衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种维生素 D 衍生物的制备方 法， 以 3-Acetoxybisnorcholensaeure 。
2、为起始 原料， 通过酯化、 定位溴取代、 脱溴化氢、 脱乙酰 基、 开环、 胺酯交换制备得到目标产物。该工艺方 法采用廉价的原料， 简单的工艺， 较高收率的制备 了目标物， 该化合物是一种重要的具有潜在药理 活性的维生素 D 衍生物。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104098493 A CN 104098493 A 1/3 页 2 1. 一种制备维生素 D 衍生物的方法， 其特征是以 3-Acetoxybisnorcholen。
3、saeure 为 起始原料， 经过酯化、 定位溴取代、 还原三步脱溴化氢， 脱乙酰基， 开环， 胺酯交换反应制得， 合成路线如下。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征为所述的 6 步反应是， (1) 原料化合物 1 通过酯化反应得到化合物 2, (2) 选择性溴取代得到化合物 3, (3) 化合物 3 通过脱溴化氢得到化合物 4, (4) 化合物 4 脱去乙酰基的到化合物 5, (5) 化合物 5 光照开环得到化合物 6, 权 利 要 求 书 CN 104098493 A 2 2/3 页 3 (6) 化合物 6 通过胺酯交换得到化合物 7， 即目标化合物。 3. 根据权利要求 1-2 的。
4、方法， 其特征在于 , 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的羧基 活化试剂选自草酰氯、 氯化亚砜、 N， N- 羰基二咪唑、 对甲基苯磺酸、 盐酸、 硫酸中的一种或几 种 ； 所述的溴化反应制备化合物 3 所用的溴化试剂选自溴化氢、 溴素、 N- 溴代丁二酰亚胺、 二溴海因、 三溴氧磷中的一种或几种 ； 所述的脱溴化氢反应制备化合物 4 所用的试剂选自 四丁基溴化铵、 四丁基氟化胺、 2， 3， 4- 三甲基吡啶中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱乙 酰基反应制备化合物 5 所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙 胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢。
5、钾中的一种或几种的混合物 ； 所述的开环反应制备 化合物 6 所用的光源选自低压汞灯、 中压汞灯、 高压汞灯、 中压紫外灯、 高压紫外灯中的一 种或几种的混合光源 ； 所述的胺酯交换制备化合物 7 所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢 氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、 4- 二甲氨基吡啶、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾 中的一种或几种的混合物。 4. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于 , 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的溶剂 是二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 甲苯、 四氢呋喃中的一种或几种的混合物 ； 所述的溴化反应制 备化合物 3 所用的溶剂为二氯甲烷、 。
6、氯仿、 四氯化碳、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 四氢呋喃、 四氯化碳、 正己烷、 环己烷、 冰醋酸中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱溴化氢反 应制备化合物 4 所用的溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二 甲苯、 四氢呋喃、 四氯化碳、 正己烷、 环己烷、 冰醋酸中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱乙 酰基反应制备化合物 5 所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙醚、 四氢呋喃、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯中一种或几种的混合物， 所述的开环反应制备化合物 6 所用 的溶剂为四氢呋喃、 乙醚、 苯、 甲苯、 邻二甲。
7、苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷中 的一种或几种的混合物 ； 所述的胺酯交换制备化合物 7 所用的溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙醚、 四氢呋喃、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯中的一种或几种的混合物。 5. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于， 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的反应 温度是 0 - 溶剂的回流温度 ； 所述的溴化反应制备化合物 3 所用的反应温度是 0 - 溶 剂的回流温度 ； 所述的脱溴化氢反应制备化合物 4 所用的反应温度是 0 - 溶剂的回流温 权 利 要 求 书 CN 104098493 A 3 3/3 页 4 度 。
8、； 所述的脱乙酰基反应制备化合物5所用的反应温度是0-室温 ； 所述的开环反应制备 化合物 6 所用的反应温度是 0 - 室温 ； 所述的胺酯交换制备化合物 7 所用的反应温度是 0 - 溶剂的回流温度。 6.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于， 所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温 度是溶剂的回流温度 ； 所述的溴化反应制备化合物 3 所用的反应温度是 0； 所述的脱溴化 氢反应制备化合物 4 所用的反应温度是溶剂的回流温度 ； 所述的脱乙酰基反应制备化合物 5所用的反应温度是室温 ； 所述的开环反应制备化合物6所用的反应温度是室温 ； 所述的胺 酯交换制备化合物 7 所用的反应温度是。
9、溶剂的回流温度。 权 利 要 求 书 CN 104098493 A 4 1/4 页 5 一种维生素 D 衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及生物医药领域， 特别涉及一种维生素 D 衍生物的新型制备方法。 技术背景 0002 一种维生素 D 衍生物， 结构式为 ： 0003 0004 维生素 D 是一种类固醇衍生物， 包括维生素 D2 和维生素 D3， 它们在人体钙的吸收 和骨骼形成中起着重要的作用 , 所以临床上常用他们来治疗佝偻病， 软骨病和甲状腺机能 减退症等疾病。最近并发现 1， 25- 双羟基维生素 D3 能诱导某些骨髓和白血病细胞的分 化， 这样， 在维生素D以及维生素D。
10、衍生物和癌之间可能有联系， 它还可以降低结肠癌， 乳腺 癌和前列腺癌的发病率增强免疫力。 0005 为了研究维生素D及其代谢物的生理作用和作用模型,有机化学工作者须合成这 些维生素 D 的代谢物及衍生物。 0006 本发明涉及的一种维生素 D 衍生物对于新药研发具有重要作用。 发明内容 0007 本 发 明 公 开 了 一 种 制 备 维 生 素 D 衍 生 物 的 方 法，其 特 征 是 以 3-Acetoxybisnorchol-ensaeure 为起始原料， 经过酯化、 定位溴取代、 还原三步脱溴化 氢， 脱乙酰基， 开环， 胺酯交换反应制得目标化合物。合成路线如图 1 所示， 合成步骤。
11、如下。 0008 (1) 原料化合物 1 通过酯化反应得到化合物 2, 0009 0010 (2) 选择性溴取代得到化合物 3, 0011 说 明 书 CN 104098493 A 5 2/4 页 6 0012 (3) 化合物 3 通过脱溴化氢得到化合物 4, 0013 0014 (4) 化合物 4 脱去乙酰基的到化合物 5, 0015 0016 (5) 化合物 5 光照开环得到化合物 6, 0017 0018 (6) 化合物 6 通过胺酯交换得到化合物 7， 即目标化合物。 0019 0020 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的羧基活化试剂选自 对甲基苯磺酸 ； 所。
12、述的溴化反应制备化合物 3 所用的溴化试剂选自 N- 溴代丁二酰亚胺 ； 所 述的脱溴化氢反应制备化合物 4 所用的试剂选自四丁基溴化铵 ； 所述的脱乙酰基反应制备 化合物5所用的碱选自氢氧化锂 ； 所述的开环反应制备化合物6所用的光源选自中压汞灯 ； 所述的胺酯交换制备化合物 7 所用的碱选自三乙胺。 说 明 书 CN 104098493 A 6 3/4 页 7 0021 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的溶剂是二氯甲烷 ； 所述的溴化反应制备化合物 3 所用的溶剂为氯仿 ； 所述的脱溴化氢反应制备化合物 4 所用 的溶剂为四氢呋喃 ； 所述的脱乙酰基反应制备化合物。
13、 5 所用的溶剂选自甲醇， 所述的开环 反应制备化合物 6 所用的溶剂为乙醚与苯的混合物 ； 所述的胺酯交换制备化合物 7 所用的 溶剂为乙醇。 0022 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物 2 所用的反应温度是溶剂的 回流温度 ； 所述的溴化反应制备化合物 3 所用的反应温度是 0； 所述的脱溴化氢反应制备 化合物 4 所用的反应温度是溶剂的回流温度 ； 所述的脱乙酰基反应制备化合物 5 所用的反 应温度是室温 ； 所述的开环反应制备化合物 6 所用的反应温度是室温 ； 所述的胺酯交换制 备化合物 7 所用的反应温度是溶剂的回流温度。 附图说明 0023 图 1 是目标化合物维。
14、生素 D 衍生物的合成路线图。 0024 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0025 具体实施例方式 0026 实施例 1 0027 (1) 化合物 2 的制备 0028 把化合物 1， 即 3-Acetoxybisnorcholensaeure(0.1g,0.257mmol) 溶于 10ml 二 氯甲烷中， 加入 5ml 甲醇， 加入对甲苯磺酸 (0.044g,0.257mmol), 加热， 回流， 搅拌 3 小时， 冷却至室温， 加。
15、水， 萃取， 分液， 收集有机相， 浓缩， 得到 2 的粗品直接用于下一步反应。 0029 (2) 化合物 3 的制备 0030 向化合物 2(1g,2.48mmol) 的氯仿 (10ml) 溶液中， 加入 N- 溴代丁二酰亚胺 (0.792g,4.96mmol), 溶液在 0下搅拌 4 小时后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 水洗 3 次， 减压蒸馏掉溶剂， 柱层析得到化合物 3。 0031 (3) 化合物 4 的制备 0032 化合物3(1g,2.08mmol)溶于5ml四氢呋喃中， 氮气保护下向其中加入四丁基溴化 铵 (29mg,0.1mmol), 溶液加热回流， 搅拌 45 分钟。
16、后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 水 洗 3 次， 减压蒸馏掉溶剂， 柱层析得到化合物 4。 0033 (4) 化合物 5 的制备 0034 化 合 物 4(1.21g,3mmol) 溶 于 甲 醇 中， 氮 气 保 护 下 向 其 中 加 入 氢 氧 化 锂 (0.5g,9mmol)， 溶液在室温下搅拌 2 小时后， 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 水洗 3 次， 减压蒸馏除掉溶剂， 得到化合物 5。 0035 (5) 化合物 6 的制备 0036 化合物 5(0.96g,2.7mmol) 溶于苯 (2ml) 和乙醚 (8ml) 的混合液中， 中压汞灯照 射， 室温搅拌 40 分钟后， 旋干溶剂， 加入 30ml 乙醇， 回流 4 小时， 柱层析得到化合物 6。 0037 (6) 化合物 7 的制备 0038 丙二胺 (0.074g， 1mmol) 加入化合物 6(0.35g,1mmol) 的乙醇 (10ml) 溶液中， 加入 说 明 书 CN 104098493 A 7 4/4 页 8 三乙胺 (1ml)， 回流搅拌 4 小时后， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 旋干溶剂， 柱层析得到化合物 7。 说 明 书 CN 104098493 A 8 1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104098493 A 9 。