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1、(10)申请公布号 CN 104030923 A (43)申请公布日 2014.09.10 CN 104030923 A (21)申请号 201410175950.8 (22)申请日 2014.04.29 C07C 69/732(2006.01) C07C 67/327(2006.01) C07C 67/31(2006.01) C07C 69/63(2006.01) C07C 67/14(2006.01) (71)申请人 西北大学 地址 710069 陕西省西安市太白北路 229 号 申请人 西安石油大学 (72)发明人 郑晓晖 白亚军 张群正 南叶飞 秦方刚 刘佩 方佳成 (74)专利代理机。
2、构 西安恒泰知识产权代理事务 所 61216 代理人 史玫 (54) 发明名称 一种混旋丹参素冰片酯的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种混旋丹参素冰片酯的合成方 法， 方法包括以苄基保护的原儿茶醛为初始原料， 经Darzens环氧化， 再经钯类催化剂/氢气或雷尼 镍 / 氢气催化还原即可得到混旋丹参素冰片酯。 采用本发明的方法合成的产品纯度可达 98， 产 率可达 48.6。且本发明的合成方法原料简单易 得， 路线短， 产率高， 适合大规模工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权。
3、利要求书1页 说明书7页 附图5页 (10)申请公布号 CN 104030923 A CN 104030923 A 1/1 页 2 1. 一种混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 该合成方法包括 ： 反应 (1) ： 卤化苄与原儿茶醛反应制备 3,4- 二苄氧基苯甲醛， 所述卤化苄为溴化苄或 氯化苄 ； 反应 (2) ： 3,4- 二苄氧基苯甲醛与氯乙酸冰片酯经 Darzens 环氧化反应得到 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 ； 反应 (3) ： 在催化剂和氢气存在条件下， 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯开环 同时脱苄基得丹参素冰片酯。 2.如权利要求。
4、1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应(1)在第 一有机溶剂中和碱性条件下进行， 且反应 (1) 在 20 -150条件下进行， 所述第一有机溶 剂为四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二乙基乙二醇、 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二 甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。 3.如权利要求1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应(1)中原 儿茶醛与氯化苄的物质的量比为 1 ： (2 5)。 4. 如权利要求 1 所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应 (2) 在 第二有机溶剂中和碱。
5、性条件下进行， 且所述反应 (2) 在 0 -50下进行 ； 所述第二有机溶 剂为乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二乙基乙二醇、 1,4- 二氧六环、 甲醇、 乙 醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 苯、 甲苯、 二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰 胺、 N- 甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中一种或两种以上的组合。 5. 如权利要求 1 所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 将所述氯乙酸冰 片酯和 3,4- 二苄氧基苯甲醛同时溶于第二有机溶剂中并滴加入反应体系中。 6.如权利要求1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应。
6、(2)中的 碱为氢化锂、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 乙醇锂、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇锂和戊醇锂中的 一种或两种以上的组合物。 7.如权利要求1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应(2)中的 氯乙酸冰片酯与 3,4- 二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为 1:(1 3)。 8.如权利要求1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应(3)中的 催化剂为钯碳、 醋酸钯和氢氧化钯中的一种或两种以上的组合， 或者为雷尼镍。 9.如权利要求1所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述反应(3)在第 三有机溶剂中进行， 所述第三有机溶剂为异丙醇、 乙醇。
7、、 甲醇、 四氢呋喃和甲基叔丁基醚中 的一种或两种以上的组合。 10. 如权利要求 1 所述的混旋丹参素冰片酯的合成方法， 其特征在于， 所述氯乙酸冰片 酯用氯乙酰氯与冰片反应制得。 权 利 要 求 书 CN 104030923 A 2 1/7 页 3 一种混旋丹参素冰片酯的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域， 具体涉及一种可用于治疗或防治心脑血管疾病的 药物丹参素冰片酯的合成方法。 背景技术 0002 混旋丹参素冰片酯， 化学名为 ()-3 ,4 - 二羟基苯基 -2- 羟基丙酸冰片酯， 是根据药物药效团拼合原理及中药方剂理论中 “君 - 使对药” 的配伍原则， 将 “。
8、君药” 丹参 的有效成分丹参素和 “使药” 冰片以酯键的形式结合设计而成的。丹参素冰片酯具有抗动 脉粥样硬化， 抗心脑缺血， 降低血压、 改善心脏舒张功能等作用。 0003 中国专利申请 ( 公开号 ： CN1868998A) 公开了一种由原儿茶醛与乙酰甘氨酸反应 得到 2- 甲基 -4-(3,4- 二乙酰氧基苄叉基 ) 噁唑酮， 经开环得到 (3,4- 二乙酰氧基苄叉 基 )-N- 乙酰基丙烯酸， 再水解得到 -(3,4- 二羟基苯基 ) 丙酮酸， 用锌汞齐还原得到混旋 丹参素， 再与冰片酯化得到丹参素冰片酯。 共5步反应， 总产率较低， 约为12， 其中使用锌 汞齐作为还原剂， 环境污染大。
9、， 不易工业化生产。 0004 中国专利申请 ( 公开号 ： CN103570546A) 在中国专利申请 ( 公开号 ： CN1868998A) 的基础上， 改良工艺过程， 用 -(3,4- 二羟基苯基 ) 丙酮酸与冰片在固体超强酸 (S2O82-/ ZrO2)、 盐酸、 锌汞齐的存在下，“一锅法”得到丹参素冰片酯。共 3 步反应， 总收率在 1.2-22.1之间， 收率较之前有所提高， 但仍使用锌汞齐作为还原剂， 环境污染大， 不易 工业化生产。其他合成方法， 如张群正等 (-(3,4- 二羟基苯基 )- 羟基丙酸异丙酯 / 冰片酯合成研究， 有机化学， 有机化学 ,2009,29(9),1。
10、466-1469.) 以 3,4- 二羟基苯甲 醛为原料， 经苄基保护、 Darzens 环氧化、 Lewis 酸开环、 NaBH4还原、 催化加氢脱保护得 到丹参素冰片酯。合成路线较长， 反应条件苛刻， 产率较低， 不适合工业化生产 ； 郑晓晖 课题组 (Improved Process for Pilot-Scale Synthesis of Danshensu()-DSS)and Its Enantiomer Derivatives， Org.Process Res.Dev.， DOI:10.1021/op4002593)在中国专利申 请 ( 公开号 ： CN1583710A) 的基础上。
11、， 优化合成工艺， 用雷尼镍还原 -(3,4- 二羟基苯基 ) 丙酮酸冰片酯得到丹参素冰片酯， 共 4 步反应， 总收率达到 47.5。工艺污染小， 较为适合 工业生产。该方法鉴于工业成本问题， 产率仍有待提高。 发明内容 0005 针对现有技术存在的缺陷或不足， 本发明的目的在于提供一种原材料廉价易得， 路线短， 产率、 纯度较高的混旋丹参素冰片酯的合成方法。 0006 为此， 本发明提供的混旋丹参素冰片酯的合成方法包括 ： 0007 反应 (1) ： 卤代苄与原儿茶醛反应制备 3,4- 二苄氧基苯甲醛， 所述卤化苄为溴化 苄或氯化苄 ； 0008 反应 (2) ： 3,4- 二苄氧基苯甲醛。
12、与氯乙酸冰片酯经 Darzens 环氧化反应得到 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 ； 说 明 书 CN 104030923 A 3 2/7 页 4 0009 反应 (3) ： 在催化剂和氢气存在条件下， 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 开环同时脱苄基得丹参素冰片酯。 0010 优选的， 所述反应 (1) 在第一有机溶剂中和碱性条件下进行， 且反应 (1) 在 20-150条件下进行， 所述第一有机溶剂为四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二乙基乙二醇、 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中 的一种。
13、或两种以上的组合。 0011 优选的， 所述反应 (1) 中原儿茶醛与氯化苄的物质的量比为 1 ： (2 5)。 0012 优选的， 所述反应 (2) 在第二有机溶剂中和碱性条件下进行， 且所述反应 (2) 在 0-50下进行 ； 所述第二有机溶剂为乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二 乙基乙二醇、 1,4- 二氧六环、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 苯、 甲苯、 二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中一种或两种以上 的组合。 0013 优选的， 将所述氯乙酸冰片酯和 3,4- 二苄氧基苯甲醛同时。
14、溶于第二有机溶剂中 并滴加入反应体系中。 0014 优选的， 所述反应 (2) 中的碱为氢化锂、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 乙醇锂、 叔丁醇 钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合物。 0015 优选的， 所述反应(2)中的氯乙酸冰片酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的物质的量之比 为 1:(1 3)。 0016 优选的， 所述反应 (3) 中的催化剂为钯碳、 醋酸钯和氢氧化钯中的一种或两种以 上的组合， 或者为雷尼镍。 0017 优选的， 所述反应 (3) 在第三有机溶剂中进行， 所述第三有机溶剂为异丙醇、 乙 醇、 甲醇、 四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合。 。
15、0018 进一步， 本发明所使用的氯乙酸冰片酯用氯乙酰氯与冰片反应制得。 0019 综上所述， 本发明混旋丹参素冰片酯的合成方法具有以下优点 ： 0020 (1) 本发明方法中采用原料廉价易得， 反应步骤短， 后处理简单， 对设备要求不高， 可进行大规模工业化生产。 0021 (2) 本发明的合成过程中， 不使用对环境具有较大污染的化工原料， 所产生的废 水、 废料便于处理或回收， 对环境污染小。 0022 (3) 采用本发明的合成方法， 产品收率和纯度均较高， 降低了生产成本。 0023 综上， 本发明的一种混旋丹参素冰片酯的合成方法以苄基保护的原儿茶醛为初始 原料， 经 Darzens 环。
16、氧化 , 再经硼氢化钠还原即可得到混旋丹参素冰片酯。纯度达到 98 以上， 产率达到 48.6以上。本发明的合成方法， 原料简单易得， 路线短， 产率高， 适合大规 模工业化生产。 附图说明 0024 图 1 为实施例 1 制备的混旋丹参素冰片酯质谱， 图 1(a) 为实施例 1 制备的混旋丹 参素总离子流图， 图 1(b) 为图 1(a) 中峰 1 的质谱图， 图 1(c) 为图 1(a) 中峰 2 的质谱图 ； 0025 图 2 为实施例 1 制备的混旋丹参素冰片酯氢谱 ； 0026 图 3 为实施例 1 制备的混旋丹参素冰片酯碳谱 ； 说 明 书 CN 104030923 A 4 3/7。
17、 页 5 0027 图 4 为实施例 1 制备的混旋丹参素冰片酯红外图谱 ； 0028 图 5 为实施例 1 制备的混旋丹参素冰片酯手性柱液相色谱图谱。 具体实施方式 0029 本发明的混旋丹参素冰片酯合成路线如下 ： 0030 0031 该反应式中的1为3,4-二苄氧基苯甲醛 ； 2为氯乙酸冰片酯 ； 3为3-(3,4-二苄氧 基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 ； (I) 为丹参素冰片酯。 0032 本发明以原儿茶醛为初始原料， 经过 4 步反应得到混旋丹参素冰片酯。合成路线 的特点是 : 0033 反应 (1) ： 用卤化苄保护原儿茶醛的两个酚羟基， 得到 3,4- 二苄氧基苯甲醛 ； 0034。
18、 反应 (2) ： 3,4- 二苄氧基苯甲醛与氯乙酸冰片酯经 Darzens 环氧化反应得到 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 ； 0035 反应 (3) ： 在催化剂和氢气存在条件下， 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 开环同时脱苄基得丹参素冰片酯。 0036 本发明反应 (1) 中所用的第一有机溶剂可为四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二乙基乙 二醇、 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮和二甲基 亚砜中的一种或两种以上的组合物。优选 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺。 0037 本发明反应 (1。
19、) 所需的碱性环境可用氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 无水碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 磷酸钠、 吡啶、 4- 二甲氨基吡啶、 三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种 或两种以上的组合物进行调整。优选碳酸钠和碳酸钾。 0038 本发明反应 (1) 的反应温度为 20 150， 优先选择 100 145。反应时间 控制在 1 8 小时， 依据 TLC 判断反应进程， 优先在 2 4 小时之间。 0039 本发明反应 (1) 中的的原儿茶醛与氯化苄的物质的量之比为 1 ： (2 5)， 优先选 择 1:(2 2.5) 之间。 0040 本发明反应 (2) 中的第二有机溶剂可为下面其中一种或两种以上。
20、的组合 ： 乙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 二甲基乙二醇、 二乙基乙二醇、 1,4- 二氧六环、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 苯、 甲苯、 二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基 吡咯烷酮、 二甲基亚砜。优选异丙醇和 1,4- 二氧六环。 说 明 书 CN 104030923 A 5 4/7 页 6 0041 本发明反应 (2) 所需的碱性环境可用氢化锂、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 乙醇锂、 叔 丁醇钾、 叔丁醇钠、 叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合物。优选甲醇钠和乙醇 钠。 0042 本发明的反应 (2) 中反应温度。
21、为 0 50， 优选 5 30， 反应过程中滴加氯 乙酸冰片酯与 3,4- 二苄氧基苯甲醛的 1,4- 二氧六环溶液， 滴加时间为 0.25 2 小时 ； 反 应时间可控制在 3 24 小时， 依据 TLC 判断反应进程， 优选在 8 12 小时。 0043 本发明的反应 (2) 中氯乙酸冰片酯与 3,4- 二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为 1:(1 3)， 优选 1:(1.2 1.5)。 0044 本发明的反应 (3) 中所用催化剂为钯碳、 醋酸钯、 氢氧化钯和雷尼镍， 优选钯碳或 雷尼镍。 0045 本发明的反应(3)中， 将反应(2)中的产物溶于第三有机溶剂中， 第三有机溶剂为 异丙醇、 。
22、乙醇、 甲醇、 四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合， 反应进行时， 加 入催化剂 , 通入氢气， 压力保持在 0.1 2.0MPa 之间， 反应时间 0.5 24 小时。对于不同 的催化剂 , 其物质的用量、 反应条件不同 ： 0046 钯碳催化剂(5的湿钯碳)与3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸冰片酯的质量比 为 (0.04 0.3):1， 优选 0.1:1， 反应压力在 0.1 2.0MPa， 优选 0.1 1.0MPa， 催化反应 时间为 0.5 24 小时， 优选 0.5 2 小时 ； 0047 醋酸钯和氢氧化钯催化剂与3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸冰片酯的物质的量。
23、 之比为 (0.01 0.2):1， 优选 0.05:1， 反应压力在 0.1 2.0MPa， 优选 0.1 1.0MPa， 催化 反应时间为 0.5 24 小时， 优选 0.5 2 小时 ； 0048 雷尼镍催化剂与 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯的质量比为 (0.04 0.6):1， 优选 0.2:1， 反应压力在 0.1 2.0MPa， 优选 0.1 1.0MPa， 催化反应时间为 1 24 小时， 优选 1 4 小时。 0049 在上述优选方案下， 均可提高最终产率。 0050 对于本发明各反应中目标化合物的回收， 可采用以下方法进行 ： 0051 反应 (1) 完成。
24、后反应物冷却至室温， 抽滤， 滤液加入冰水中， 用 0.5mol/LHCl 盐酸 酸化至 pH 4 5， 产生淡黄色固体， 抽滤， 得 3,4- 二苄氧基苯甲醛 ； 0052 对于反应(2)， 待原料反应完， 用0.5mol/L HCl调节pH45， 再用有机相萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 粗产品经柱层析纯化 ( 硅胶 200 300 目 ) 或用 C1 C4 脂肪醇 / 石油醚混合溶液重结晶得到 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 ； 0053 反应 (3) 完成后， 过滤反应物， 减压浓缩得丹参素冰片酯。 0054 本发明所使用的氯乙酸冰片酯是以氯乙酰氯。
25、与冰片在有机碱如 ： 吡啶、 4- 二甲氨 基吡啶、 三乙胺、 二异丙基乙基胺的存在下， 按下面的酯化反应得到。 0055 0056 该反应式中的 2 为氯乙酸冰片酯。 说 明 书 CN 104030923 A 6 5/7 页 7 0057 以下是发明人提供的具体实施例， 以对本发明的技术方案作进一步解释说明。 0058 实施例 1 ： 0059 (1)3,4- 二苄氧基苯甲醛的合成 ： 0060 将 55.2g(0.40mol) 原儿茶醛溶解于 600mL N,N- 二甲基甲酰胺中， 缓慢加入氯化 苄 116.0g(0.92mol)， 称取无水 K2CO3165.6g(1.2mol) 加入其。
26、中， 室温下搅拌反应 2 小时， 再 加入 K2CO355.2g(0.40mol)， 130加热 2 小时， 冷却至室温， 抽滤， 滤液加入冰水中， 用稀盐 酸酸化， 产生黄色沉淀， 抽滤， 用冰水洗涤， 得 3,4- 二苄氧基苯甲醛 122.1g, 产率为 96。 0061 (2) 氯乙酸冰片酯的合成 ： 0062 在反应容器中加入400mL二氯甲烷， 77.2g(0.5mol)冰片， 50.5g(0.5mol)三乙胺， 在 0下加入氯乙酰氯 56.4g(0.5mol)， 室温搅拌反应 3 小时， 反应液中加入 200mL 水， 用饱 和碳酸氢钠溶液 200mL 洗涤， 再用二氯甲烷萃取 3。
27、 次 (150mL3)， 合并有机相， 用无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩得浅褐色油状物 106.9g， 产率为 93。 0063 (3)3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯的合成 ： 0064 将 12.16g(0.225mol) 甲醇钠溶解于 150ml 甲醇中， 得溶液一 ； 0065 接着将 47.7g(0.15mol)3,4- 二苄氧基苯甲醛、 41.5g(0.18mol) 氯乙酸冰片酯， 溶 于 100mL 二氧六环中， 得溶液二 ； 0066 之后将溶液一在30mim内滴入溶液二中， 室温搅拌过夜， 将反应液加入100mL的冰 水中， 醋酸调至中性， 用二氯甲烷 (200。
28、mL4) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压 浓缩， 粗产品用异丙醇 / 石油醚重结晶得灰白色固体 54.6g, 产率为 71。 0067 (4) 丹参素冰片酯的合成 ： 0068 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 25.6g(0.05mol) 溶于 300mL 四氢呋 喃中， 再加入5湿Pd/C2.56g， 通入氢气， 常温、 常压下反应1小时后， 过滤， 减压浓缩， 粗产 品用乙醇 / 石油醚重结晶得淡黄色固体 14.4g， 产率 86， 纯度 ： 98.1。 0069 参考图 1- 图 5， 0070 ESI-MS,m/z:333.2M-1 ； 0071 。
29、1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)8.69(s， 1H),8.62(s， 1H),6.60(d,J 9.6Hz,2H),6.44(d,J 8.0Hz,1H),5.43(t,J 6.1Hz,1H),4.72(dd,J 26.0,9.0Hz,1H),4.14(d,J 12.8Hz,1H),2.782.66(m,2H),2.272.14(m,1H),1.85 1.77(m,1H),1.701.58(m,2H),1.251.12(m,2H),0.860.69(m,10H) ； 0072 13C NMR(600MHz,DMSO-d 6)173.8,173.7,144.8,144.7,143.。
30、6,128.0,127.9,119. 9,119.9,116.7,115.1,79.01,78.90,74.77,71.85,71.47,48.34,48.23,47.35,47.28,44. 52,44.16,44.09,38.419,36.06,35.83,27.95,27.51,27.33,26.58,26.51,25.69,20.06,1 9.43,18.53,13.41,13.30,13.13 ； 0073 IR(KBr,cm-1)3401,2953,1708,1616,1520,1454,1388,1360,1280,1114,1080,995 ,978,897,852,809,7。
31、61,704。 0074 手性色谱柱分析 ： 峰 1 ： 峰 2 49.4 ： 49.1。 0075 实施例 2 ： 0076 该实施例与实施例 1 不同之处在于 ： 0077 (1)3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯的合成 ： 说 明 书 CN 104030923 A 7 6/7 页 8 0078 将甲醇钠 12.2g(0.225mol) 溶解于 150mL 甲醇中， 得溶液一 ； 0079 将 3,4- 二苄氧基苯甲醛 47.7g(0.15mol)、 氯乙酸冰片酯 48.4g(0.21mol)， 溶于 200mL 二氧六环中， 得溶液二 ； 0080 1 小时内， 将溶液二滴。
32、入溶液一中， 维持反应温度在 5-10， 滴加完后， 缓慢升温 至室温， 搅拌过夜， 将反应液加入 200mL 的冰水中， 盐酸调至中性， 用二氯甲烷 (200mL4) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 粗产品用乙醇 / 石油醚重结晶得灰白色 固体 37.6g， 产率为 75。 0081 (2) 丹参素冰片酯的合成 ： 0082 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 25.6g(0.05mol) 溶于 300mL 异丙醇 中， 再加入5湿Pd/C2.56g， 通入氢气， 常温、 常压下反应1.5小时后， 过滤， 减压浓缩， 粗产 品用乙醇 / 石油醚重结晶得。
33、淡黄色固体 13.2g， 产率 79。 0083 实施例 3 ： 0084 该实施例与实施例 1 不同之处在于 ： 0085 (1)3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯的合成 ： 0086 将叔丁醇钠 21.6g(0.225mol) 溶解于 150mL 叔丁醇中， 得溶液一 ； 0087 将 3,4- 二苄氧基苯甲醛 47.7g(0.15mol)、 氯乙酸冰片酯 34.6g(0.15mol)， 溶于 150mL 二氧六环中， 得溶液二 ； 0088 1 小时内， 将溶液二滴入溶液一中， 维持反应温度在 5-10， 滴加完后， 缓慢升温 至室温， 搅拌过夜， 将反应液加入 200mL。
34、 的冰水中， 盐酸调至中性， 用二氯甲烷 (200mL4) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 粗产品用乙醇 / 石油醚重结晶得灰白色 固体 49.2g， 产率为 64。 0089 (2) 丹参素冰片酯的合成 : 0090 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 25.6g(0.05mol) 溶于 300mL 乙醇中， 再加入 5湿 Pd/C2.56g， 通入氢气， 常温、 常压下反应 1 小时后， 过滤， 减压浓缩， 粗产品用 乙醇 / 石油醚重结晶得淡黄色固体 13.5g， 产率 81。 0091 实施例 4 ： 0092 该实施例与实施例 3 不同之处在于。
35、 ： 0093 丹参素冰片酯的合成 : 0094 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 5.12g(0.01mol) 溶于 30mL 乙醇中， 再加入醋酸钯 0.22g， 通入氢气， 常温、 常压下反应 2 小时后， 过滤， 减压浓缩， 粗产品用乙醇 / 石油醚重结晶得淡黄色固体 2.71g， 产率 83。 0095 实施例 5 ： 0096 该实施例与实施例 3 不同之处在于 ： 0097 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 5.12g(0.01mol) 溶于 30mL 乙醇中， 再加入氢氧化钯 0.14g， 通入氢气， 常温、 常压下反应 2 小时后， 过。
36、滤， 减压浓缩， 粗产品用乙 醇 / 石油醚重结晶得淡黄色固体 2.64g， 产率 79。 0098 实施例 6 ： 0099 (1)3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯的合成 ： 0100 将叔丁醇钾 12.6g(0.113mol) 溶解于 75mL 叔丁醇中， 得溶液一 ； 说 明 书 CN 104030923 A 8 7/7 页 9 0101 将 3,4- 二苄氧基苯甲醛 25.5g(0.08mol)、 氯乙酸冰片酯 20.8g(0.09mol)， 溶于 100mL 二氧六环中， 得溶液二 ； 0102 1 个小时内， 将溶液二于室温滴入溶液一中， 室温搅拌过夜， 将反应液加。
37、入 200mL 的冰水中， 盐酸调至中性， 用二氯甲烷 (100mL4) 萃取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 粗产品用乙醇 / 石油醚重结晶得灰白色固体 17.4g， 产率为 65。 0103 (2) 丹参素冰片酯的合成 : 0104 将 3-(3,4- 二苄氧基苯基 ) 环氧丙酸冰片酯 15.4g(0.03mol) 溶于 100mL 乙醇 中， 再加入醋酸钯与氢氧化钯混合催化剂 , 其中醋酸钯 0.24g， 氢氧化钯 0.14g， 通入氢气， 常温、 常压下反应 2 小时后， 过滤， 减压浓缩， 粗产品用乙醇 / 石油醚重结晶得淡黄色固体 8.32g， 产率 83。 说 明 书 CN 104030923 A 9 1/5 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 104030923 A 10 2/5 页 11 图 2 说 明 书 附 图 CN 104030923 A 11 3/5 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 104030923 A 12 4/5 页 13 图 4 说 明 书 附 图 CN 104030923 A 13 5/5 页 14 图 5 说 明 书 附 图 CN 104030923 A 14 。