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1、(10)申请公布号 CN 104151171 A (43)申请公布日 2014.11.19 CN 104151171 A (21)申请号 201410399401.9 (22)申请日 2014.08.14 C07C 211/30(2006.01) C07C 209/88(2006.01) (71)申请人 陈永军 地址 246000 安徽省安庆市迎江区程墩路北 四巷 20 号 (72)发明人 陈永军 (54) 发明名称 一种拆分制备光学纯 R-1- 萘乙胺的方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 动 态 动 力 学 拆 分 制 备 R-1- 萘 乙 胺 的 方 法。 以 1- 萘 乙 。
2、胺 为 原 料， Novozym435 为拆分催化剂， D-(-)-O- 乙酰基扁 桃酸为酰基供体， KT-02（镍型催剂） 为消旋催化 剂， 在高压釜中通入氢气进行反应， 1- 萘乙胺转 化完全得 (R)-(1-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺 （ee 值 99%） ； 酰胺纯化后进行酸解得 R-1- 萘乙胺盐， 盐 再通过碱化、 萃取、 干燥、 浓缩等操作得 R-1- 萘乙 胺， 整个步骤产品收率和ee值均可达90%以上。 本 发明具备消旋催化剂廉价易得、 原料利用完全、 产 品收率好等特点。在 R-1- 萘乙胺的生产制备中， 具有极大的指导和应用价值。 (51)Int.Cl. 权利要求。
3、书 1 页 说明书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 (10)申请公布号 CN 104151171 A CN 104151171 A 1/1 页 2 1. 光学纯 R-1- 萘乙胺的拆分制备方法其特征在于 ： 1） 在高压反应釜中， 以甲苯为溶 剂， 按摩尔比 1:1.0-2.0 的比例加入原料 1- 萘乙胺和酰基供体 D-(-)-O- 乙酰基扁桃酸， 然 后按原料 1- 萘乙胺质量分数 1%-10% 的比例加入脂肪酶 novozym 435 和 KT-02（镍型催化 剂） ， 高压釜密封进行氮气置换后， 通入氢气至压力0.1-1.。
4、0MPa并升温至40-70反应18小 时， 即可将 1- 萘乙胺完全转化为 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺， 且产物 ee 值达 99% ； 反 应结束后， 将溶液进行浓缩， 柱层析， 得纯 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺， 2） 将步骤 1 中 制得的 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺溶解在 10 倍体积比的醇与酸液 （v/v=1:1） 的混合 溶液中， 然后加热回流反应 24 小时， (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺完全水解得 R-1- 萘 乙胺盐 ； 3） 将步骤 2 所得 R-1- 萘乙胺盐进行碱化处理， 然后通过有机。
5、溶剂萃取、 干燥、 浓缩 即可得到光学纯的 R-1- 萘乙胺， 最终整个步骤产品收率可达 93% 以上， 且产品纯度为 99% ； 根据所述， 其反应方程式如下 ： 2. 根据权利要求 1 所述， 光学纯 R-1- 萘乙胺的制备方法其特征在于步骤 1) 中的酰基 供体为 D-(-)-O- 乙酰基扁桃酸， 消旋催化剂为 KT-02 镍型催化剂。 3. 根据权利要求 1 所述， 光学纯 R-1- 萘乙胺的制备方法其特征在于步骤 2) 中的醇为 甲醇或乙醇 ； 酸为盐酸或硫酸。 4. 根据权利要求 1 所述， 光学纯 R-1- 萘乙胺的制备方法其特征在于步骤 3) 中的碱 化处理所用的碱为氢氧化钠、。
6、 氢氧化钾或氨水 ； 萃取所用的有机溶剂为甲苯、 二氯甲烷， 1,2- 二氯乙烷， 乙醚等。 权 利 要 求 书 CN 104151171 A 2 1/2 页 3 一种拆分制备光学纯 R-1- 萘乙胺的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种光学纯手性胺的拆分制备方法， 尤其涉及光学纯 R-1- 萘乙胺的 拆分及制备方法。 背景技术 0002 光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体。目前获得光学纯的手性胺主 要通过以下几种方法 ： 酶拆分 (Indian J. Chem. Sect. B 2005, 44, 1312-1316; J. Org. Chem. 1997, 62, 3488-34。
7、95) ； 化学拆分 ： 用手性 - 羟基萘乙酸 （US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212）或保护的手性甘油醇衍生物拆分 （Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13, 2277-2282） ； 通过相应的醛经不对称合成得到 （WO2004/110976; J. Org. Chem. 1992, 57, 1237-1241） 。 0003 在现有的方法中， 不对称合成法成本高且经常难得到光学纯度高的产物 ； 化学拆 分。
8、法及酶法动力学拆分存在原料的利用率低的缺点， 最多只有 50% ； 而现报道的酶法动态 动力学拆分法中， 所使用的消旋催化剂通常是一些钌、 铑等贵金属的复合物， 这些消旋催化 剂成本极高， 且拆分制备过程中使用这些消旋催化剂时， 虽然实现高转化率但是产品难以 获得高的光学纯度。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是找到一种价格低廉的消旋催化剂， 同时实现 R-1- 萘 乙胺在拆分制备过种中的高收率以及高光学纯度。 0005 为了解决上述问题， 本发明提供了一种光学纯 R-1- 萘乙胺的拆分制备方法 ： 1） 在高压釜中， 以甲苯为溶剂， 按摩尔比 1:1.02.0 的比例加入原料 1-。
9、 萘乙胺和酰基供 体 D-(-)-O- 乙酰基扁桃酸， 最后再按原料 1- 萘乙胺质量分数 1%-10% 的比例加入脂肪酶 novozym 435和KT-02， 高压釜密封进行氮气置换后， 通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至 40-70反应 18 小时， 即可将 1- 萘乙胺完全转化为 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺， 且产 物 ee 值可达 99% ； 反应结束后， 将溶液进行浓缩， 柱层析， 得纯 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙 酰胺， 2） 将步骤 1 中制得的 （(R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺溶解在 10 倍体积比的醇与酸 液 。
10、（v/v=1:1） 的混合溶液中， 然后加热回流反应 24 小时， (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺 完全水解得R-1-萘乙胺盐 ； 3） 将步骤2所得R-1-萘乙胺盐进行碱化处理， 然后通过有机溶 剂萃取、 干燥、 浓缩即可得到光学纯的 R-1- 萘乙胺， 最终整个步骤产品收率可达 90% 以上， 且产品纯度为 99%。 0006 本发明在制备光学纯 R-1- 萘乙胺过程中使用的消旋催化剂为 KT-02 具有低廉易 得的特点， 且最终制备得到的光学纯 R-1- 萘乙胺收率好， 光学纯度高。 0007 具体实施方法 1） 拆分制备 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰。
11、胺 说 明 书 CN 104151171 A 3 2/2 页 4 1000mL 的高压釜中加入 500mL 甲苯作为溶剂， 依次加入 85.5g1- 萘乙胺、 106.7g D-(-)-O- 乙酰基扁桃酸， 5g 脂肪酶 novozym 435 和 7gKT-02， 加入完毕后， 密封高压釜后 用氮气将釜内空气进行置换， 然后往高压釜内通入氢气至压力 1.0MP， 开启搅拌， 并升温至 60进行反应 ； 20 小时后， 取样检测， 1- 萘乙胺消失完全转化为 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺， 且产物 ee 值达 99% ； 反应结束后， 将溶液进行浓缩， 然后用体积比为 10。
12、:1 的正已烷 与乙醇混合溶剂进行柱层析， 得纯 (R)-(N-(1- 萘基 ) 乙基 ) 乙酰胺 101.6g， 收率为 95.4%。 0008 2） 酸解获得 R-1- 萘乙胺盐 将上步中制得的 （R） -（N-（1- 萘基） 乙基） 乙酰胺 53g 加入到 500ml 的乙醇和浓盐酸 以体积比 1:1 混合的溶液中， 然后加热回流， 反应 24 小时后， 点板检测 （R） -（N-（1- 萘基） 乙基） 乙酰胺完全水解得 R-1- 萘乙胺盐。 0009 3） 碱化获得 R-1- 萘乙胺 将步骤 2 所得反应完全的溶液加入 500mL 的二氯甲烷， 然后缓慢滴加氢氧化钠溶液， 并进行搅拌， 检测溶液 PH 值至 13， 停止滴加氢氧化钠溶液， 分液， 上层水溶液再次用 200mL 的二氯甲烷萃取 3 次， 将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、 浓缩得 R-1- 萘乙胺 40.4g， 收率为 94.4%， HPLC 检测最终产品的 ee 值为 99.4%。 说 明 书 CN 104151171 A 4 。