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1、(10)申请公布号 CN 103974935 A (43)申请公布日 2014.08.06 CN 103974935 A (21)申请号 201280060189.2 (22)申请日 2012.12.04 61/567,474 2011.12.06 US C07C 381/00(2006.01) (71)申请人 宇部兴产株式会社 地址 日本山口县 (72)发明人 斋藤记庸 亲润一 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 吴倩 张楠 (54) 发明名称 五氟硫基苯甲酸的制造方法 (57) 摘要 本发明提供一种方法， 其是简便且安全的工 业上适合的五氟硫基苯甲酸的制造方。
2、法， 其具有 以下工序 ： (A)准备通式(1)表示的化合物的准备 工序 ； (B1) 使通式 (1) 表示的化合物在羧酸以外 的酸存在下与羧酸等反应而生成通式 (2a) 表示 的化合物的工序 ； (B2)由通式(2a)表示的化合物 得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序。式 中， X 为卤素原子， n 为 1 n 3 的整数， 苯环上 的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原 子的基团、 或卤素原子取代。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.06.06 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2012/081329 2012.12.04 (87。
3、)PCT国际申请的公布数据 WO2013/084860 JA 2013.06.13 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书11页 (10)申请公布号 CN 103974935 A CN 103974935 A 1/3 页 2 1. 一种五氟硫基苯甲酸的制造方法， 其包括以下工序 ： (A) 准备通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序， 式中， X 为卤素原子， n 为 1 n 3 的整数， 苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基 团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代 ； (B。
4、1) 在羧酸以外的酸存在下， 使所述三卤代甲基五氟硫基苯与羧酸、 水、 或通式 (b) 表 示的二硅氧烷反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序， R3Si-O-SiR3 (b) 式中 R3表示烷基， 式中， X 及 n 的定义如上所述， 苯环上的氢原子也可以被上述的基团或原子取代 ； 以及 (B2) 由所述五氟硫基苯甲酸卤化物得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序， 式中， n 的定义如上所述， 苯环上的氢原子也可以被上述的基团或原子取代。 2. 根据权利要求 1 所述的制造方法， 其中， 所述准备工序 (A) 为使通式 (1a) 表示的甲 基五氟硫基苯与卤化剂反应而。
5、得到所述通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的工序， 式中， n 为 1 n 3 的整数， 苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原 子的基团、 或卤素原子取代。 3. 根据权利要求 2 所述的制造方法， 其中， 在紫外线照射下实施所述准备工序 (A)。 4. 根据权利要求 1 3 中任一项所述的制造方法， 其中， 在所述工序 (B2) 之前， 进一 步包括将含有所述工序 (B1) 中生成的五氟硫基苯甲酸卤化物的反应混合物进行精制的工 序。 5. 根据权利要求 1 4 中任一项所述的制造方法， 其中， 工序 (B1) 为在羧酸以外的酸 存在下， 使所述三卤代甲基五氟硫基苯与通式 。
6、(b) 表示的二硅氧烷反应而进一步生成通式 (2b) 表示的卤化物的工序， 式中， n 为 1 n 3 的整数， X 为卤素原子， R 为烷基， 苯环上的氢原子也可以被包含 权 利 要 求 书 CN 103974935 A 2 2/3 页 3 氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代， 且 工序 (B2) 为由通式 (2a) 及 (2b) 表示的卤化物得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸 的工序。 6. 一种五氟硫基苯甲酸的制造方法， 其包括以下工序 ： (A) 准备通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序， 式中， X 为卤素原子， n 为 1 n 3 的整数， 苯环上。
7、的氢原子也可以被包含氧原子的基 团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代 ； (B1) 在羧酸以外的酸存在下， 使所述三卤代甲基五氟硫基苯与羧酸、 水、 或通式 (b) 表 示的二硅氧烷反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序， R3Si-O-SiR3 (b) 式中 R 表示烷基， 式中， X 及 n 的定义如上所述， 苯环上的氢原子也可以被上述的基团或原子取代 ； (C1) 使所述五氟硫基苯甲酸卤化物与醇反应而生成通式 (2c) 表示的酯的工序， 式中， R 为碳原子数为 1 5 的直链状或支链状烷基， n 的定义如上所述， 苯环上的氢 原子也可以被上述的基团或原子取代 ；。
8、 以及 (C2) 由所述五氟硫基苯甲酸酯得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序， 式中， n 的定义如上所述， 苯环上的氢原子也可以被上述的基团或原子取代。 7. 根据权利要求 6 所述的制造方法， 其中， 所述准备工序 (A) 为使通式 (1a) 表示的甲 基五氟硫基苯与卤化剂反应而得到所述通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的工序， 式中， n 为 1 n 3 的整数， 苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原 子的基团、 或卤素原子取代。 8. 根据权利要求 6 所述的制造方法， 其中， 在紫外线照射下实施所述准备工序 (A)。 9. 根据权利要求 6 8 中任一项所。
9、述的制造方法， 其中， 工序 (B1) 为在羧酸以外的酸 存在下， 使所述三卤代甲基五氟硫基苯与通式 (b) 表示的二硅氧烷反应而进一步生成通式 (2b) 表示的卤化物的工序， 权 利 要 求 书 CN 103974935 A 3 3/3 页 4 式中， n 为 1 n 3 的整数， X 为卤素原子， R 为烷基， 苯环上的氢原子也可以被包含 氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代， 且 工序 (C1) 为使通式 (2a) 及 (2b) 表示的卤化物与醇反应而得到通式 (2c) 表示的酯的 工序。 10. 一种单三氯甲基五氟硫基苯， 其以式 (5) 表示， 苯环上的氢原子也可以被包。
10、含氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代。 权 利 要 求 书 CN 103974935 A 4 1/11 页 5 五氟硫基苯甲酸的制造方法 技术领域 0001 本发明涉及五氟硫基苯甲酸的制造方法。 背景技术 0002 五氟硫基苯甲酸是作为医药农药品等的中间原料有用的化合物 ( 例如， 专利文献 1 及 2)。以往， 作为五氟硫基苯甲酸的制法， 已知有具备以下工序的方法 ： 将 4- 硝基五氟硫 基苯还原而得到 4- 氨基五氟硫基苯的工序 ； 使该化合物与亚硝酸丁酯反应而重氮化， 接着 用溴化铜 (II) 溴化而得到 4- 溴代五氟硫基苯的工序 ； 使用叔丁基锂将该化合物锂化后进 。
11、行甲酰化而得到 4- 五氟硫基苯甲醛的工序 ； 使用氧化银将该化合物氧化而得到 4- 五氟硫 基苯甲酸的工序 ( 非专利文献 1)。 0003 此外作为五氟硫基苯甲酸的制法， 已知有以下方法 ： 使金属镁及碘甲烷与 4- 溴五 氟硫基苯作用而调制 Grignard 反应试剂， 使该试剂与二氧化碳反应而得到 4- 五氟硫基苯 甲酸 ( 非专利文献 2)。 0004 除此以外， 还已知有以下方法 ： 由 4- 氨基五氟硫基苯合成 4- 碘五氟硫基苯后， 使 用三丁基乙烯基锡及钯催化剂， 制成 4- 乙烯基五氟硫基苯， 并使用高碘酸钠及钌催化剂而 得到 4- 五氟硫基苯甲酸 ( 专利文献 1)。 0。
12、005 现有技术文献 0006 专利文献 0007 专利文献 1 ： 美国专利第 7622500 号说明书 0008 专利文献 2 ： 国际公开第 2010/063767 号 0009 非专利文献 0010 非专利文献 1 ： Journal of Fluorine Chemistry2007,128,1449-1453. 0011 非专利文献2 ： Journal of the American Chemical Society1962,84,3064-3072. 发明内容 0012 发明所要解决的问题 0013 非专利文献 1 中记载的方法由于反应工序多、 且必须经由安全性低的重氮化合 物。
13、， 进而必须使用在空气中容易着火的叔丁基锂等理由， 所以不是工业上适合的方法。此 外， 非专利文献 2 中记载的方法存在 Grignard 反应试剂的调制复杂、 且收率低等问题。而 且， 专利文献 1 中记载的方法存在必须使用高价的催化剂及处理复杂的有机锡、 且收率低 等问题。 0014 存在想简便且安全地在工业上制造五氟硫基苯甲酸的需求， 但还没有令人满意的 方法。鉴于这种状况， 本发明的课题是提供简便且安全的工业上适合的五氟硫基苯甲酸 (pentafluorosulfanyl benzoic acid) 的制法， 此外提供本制造方法中使用的合适的新型 的三氯甲基五氟硫基苯。 0015 用于。
14、解决问题的手段 说 明 书 CN 103974935 A 5 2/11 页 6 0016 上述课题通过以下的本发明来解决。 0017 1 一种五氟硫基苯甲酸的制造方法， 其包括以下工序 ： (A) 准备通式 (1) 表示的 三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序 ； 0018 (B1) 在羧酸以外的酸存在下， 使该三卤代甲基五氟硫基苯与羧酸、 水、 或通式 (b) 表示的二硅氧烷反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序 ； 以及 0019 (B2) 由该五氟硫基苯甲酸卤化物得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序。 0020 2 一种五氟硫基苯甲酸的制造方法， 其包括以下工序 ：。
15、 (A) 准备通式 (1) 表示的 三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序 ； 0021 (B1) 在羧酸以外的酸存在下， 使该三卤代甲基五氟硫基苯与羧酸、 水、 或通式 (b) 表示的二硅氧烷反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序 ； 0022 (C1) 使该五氟硫基苯甲酸卤化物与醇反应而生成通式 (2c) 表示的酯的工序 ； 以 及 0023 (C2) 由该五氟硫基苯甲酸酯得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序。 0024 发明的效果 0025 能够提供简便且安全的工业上适合的五氟硫基苯甲酸的制法以及本制造方法中 使用的合适的新型的三氯甲基五氟硫基苯。 具体实施方式 00。
16、26 以下， 对本发明进行详细说明。本说明书中 “” 包括其两端的值。 0027 1. 制造方法 0028 1-1. 第一制造方法 0029 第一制造方法具备以下工序 ： 0030 (A) 准备通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序 ； 0031 (B1) 在羧酸以外的酸存在下， 使该三卤代甲基五氟硫基苯与通式 (b) 表示的二硅 氧烷、 羧酸、 或水反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序 ； 以及 0032 (B2) 由该五氟硫基苯甲酸卤化物得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序。 0033 以下示出本制造方法的线路图。 0034 0035 线路图中， 。
17、X 为卤素原子， n 为 1 n 3 的整数。从合成的容易性出发 n 优选为 1。苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子取代。所 谓苯环上的氢原子， 是与构成 F5S 基所键合的苯环的碳原子直接键合的氢原子。 0036 以下， 对各工序进行说明。 0037 (1) 准备工序 (A) 0038 在本工序中， 准备通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯。三卤代甲基五氟硫基 苯是苯环上具有五氟硫基和三卤代甲基的化合物的总称。三卤代甲基优选存在 1 3 个。 然而， 由于三卤代甲基为吸电子性， 而且若该基团的数目多则引起空间位阻， 所以若考虑制 说 明 书 CN 1。
18、03974935 A 6 3/11 页 7 造容易性等， 则该基团的数目优选为 1 2 个， 更优选为 1 个。三卤代甲基中的卤素原子没 有限定， 但若考虑原料获得容易性等， 则优选氟原子或氯原子。 特别是卤素原子为氯原子且 n 为 1 3 的三氯甲基五氟硫基苯为新型物质。 0039 三卤代甲基五氟硫基苯中的苯环除了具有五氟硫基及三卤代甲基以外也可以具 有取代基， 但从制造容易性的观点出发优选不具有取代基。作为三卤代甲基五氟硫基苯的 优选的具体例子， 可列举出 4- 三卤代甲基五氟硫基苯、 3- 三卤代甲基五氟硫基苯等单三卤 代甲基五氟硫基苯 ； 3,4- 双 ( 三卤代甲基 ) 五氟硫基苯、。
19、 3,5- 双 ( 三卤代甲基 ) 五氟硫基 苯等双 ( 三卤代甲基 ) 五氟硫基苯 ； 2,4,5- 三 ( 三卤代甲基 ) 五氟硫基苯、 3,4,5- 三 ( 三 卤代甲基 ) 五氟硫基苯等三 ( 三卤代甲基 ) 五氟硫基苯。 0040 三卤代甲基五氟硫基苯的苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原 子的基团、 或卤素原子取代。作为卤素原子没有特别限定。作为取代基的卤素原子只要是 1 4 个的范围即可， 也可以是二种以上。 0041 三卤代甲基五氟硫基苯的苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团取代。 作为 这样的基团， 可列举出羟基 ； 氧代羰基甲基、 氧代羰基乙基等氧代羰基烷基。
20、 ； 甲氧基、 乙氧 基、 苄氧基等烷氧基 ； 苯氧基、 萘氧基等芳氧基等。氧代羰基烷基的碳原子数优选为 2 5， 更优选为 2 3。烷氧基的碳原子数优选为 1 10， 更优选为 1 7。芳氧基的碳原子数优 选为 6 15， 更优选为 6 10。 0042 三卤代甲基五氟硫基苯的苯环上的氢原子也可以被包含氮原子的基团取代。 作为 这样的基团， 可列举出氨基、 单甲基氨基、 单乙基氨基、 单苄基氨基、 苯基氨基等伯氨基 ； 二 甲基氨基、 二乙基氨基、 二苄基氨基、 甲基乙基氨基、 苯基甲基氨基、 二苯基氨基等仲氨基 ； N-乙酰胺基、 N-苯甲酰胺基、 N-甲磺酰基等伯酰胺基或伯磺酰胺基 ； 。
21、N-甲基-N-乙酰胺基、 N- 甲基 -N- 甲磺酰基等仲酰胺基或仲磺酰胺基等。伯氨基的碳原子数优选为 0 10， 更优 选为 0 7。仲氨基的碳原子数优选为 2 20， 更优选为 2 14。伯酰胺基或磺酰胺基的 碳原子数优选为 1 10， 更优选为 1 6。仲酰胺基或仲磺酰胺基的碳原子数优选为 2 5， 更优选为 2 3。 0043 作为取代基的包含氧原子的基团及包含氮原子的基团的总计的数目优选为 1 4 个。 0044 这些三卤代甲基五氟硫基苯可以通过任意的方法准备， 但优选使通式 (1a) 表示 的甲基五氟硫基苯与卤化剂反应来准备。以下示出该反应的线路图。 0045 0046 线路图中，。
22、 n如前所述定义。 苯环上的氢原子也可以被前述的基团或原子取代。 通 式 (1) 的 X 为卤素原子。 0047 卤化剂是具有将氢取代成卤素的作用的化合物， 在本工序中， 可以使用例如氯分 子、 溴分子、 碘分子等卤素分子 ； 氯代磺酰基、 溴代磺酰基、 碘代磺酰基等卤代磺酰基 ； N- 氯 代琥珀酰亚胺、 N- 溴代琥珀酰亚胺、 N- 碘代琥珀酰亚胺等 N- 卤代琥珀酰亚胺 ； 1,3- 二 说 明 书 CN 103974935 A 7 4/11 页 8 氯 -5,5- 二甲基乙内酰脲、 1,3- 二溴 -5,5- 二甲基乙内酰脲、 1,3- 二碘 -5,5- 二甲基乙内 酰脲等 1,3- 。
23、二卤代 -5,5- 二甲基乙内酰脲等。其中由于廉价所以优选为氯分子或溴分子， 特别优选为氯分子。 0048 作为这些卤化剂， 可以将具有相同卤素原子的二种以上的卤化剂并用。相对于 1 摩尔甲基五氟硫基苯的甲基， 卤化剂的使用量优选为 0.1 30 摩尔， 进一步优选为 3 20 摩尔。 0049 本反应优选在紫外线照射下实施。在紫外线照射下实施反应， 是在照射自然光或 包含紫外线的光线的情况下实施本反应。通过紫外线产生卤素自由基， 反应顺利地进行。 0050 本反应不是特别需要溶剂， 但可以在不阻碍反应的范围内使用溶剂。作为这样的 溶剂， 可列举出己烷、 庚烷等烃或二氯甲烷、 1,2- 二氯乙。
24、烷等卤代烷等不活泼的溶剂。 0051 本反应可以不使用催化剂来实施， 但也可以使用催化剂。 使用催化剂时， 可以使用 例如过氧化二苯甲酰、 偶氮二异丁腈等自由基引发剂 ； 氯化铝、 溴化铝、 碘化铝、 氯化锌、 溴 化锌、 碘化锌等卤化金属 ； 氯化硼、 溴化硼、 碘化硼等卤化硼 ； 三氯化磷、 五氯化磷、 三溴化 磷、 五溴化磷等卤化磷， 但从廉价、 且能够顺利地促进反应出发， 更优选为三氯化磷或五氯 化磷。这些催化剂可以单独使用或将二种以上并用。相对于 1 摩尔甲基五氟硫基苯， 催化 剂的使用量优选为 0.001 10 摩尔， 优选为 0.005 1.0 摩尔， 进一步优选为 0.01 0。
25、.3 摩尔。 0052 本反应的反应温度优选为室温 200， 更优选为 40 140。 0053 通过本反应可得到通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯。该化合物可以通过例 如中和、 提取、 过滤、 浓缩、 蒸馏、 重结晶、 晶析、 升华、 柱色谱法等一般的方法分离或精制。 通 式 (1) 的 X 来自上述卤化剂的卤素原子。 0054 (2) 工序 (B1) 0055 本工序中， 在羧酸以外的酸存在下， 使通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯与 二硅氧烷、 水、 或羧酸反应来生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物。以下示出本工 序的线路图。 0056 0057 通式 (1) 的 。
26、X 为氟原子时， 通式 (2a) 的 X 为氟原子。另一方面， 通式 (1) 的 X 为 氟原子以外的卤素原子时， 通式 (2a) 的 X 成为氟原子、 或氟原子以外的卤素原子。即， 若将 通式 (1) 的 X 为 Cl 的情况作为例子， 则通式 (2a) 的 X 成为 F 或 Cl。认为此时的 F 原子起 因于所生成的通式 (2a) 的化合物的 X 被来自通式 (1) 的化合物的 HF 氟化。 0058 作为羧酸以外的酸， 可以使用布朗斯台德酸及路易斯酸， 但从有效地进行反应的 观点出发， 优选路易斯酸。 其中， 优选为氯化铝、 氯化锑、 氯化铁、 四氯化钛、 四氯化锡及氯化 锌等金属氯化物。
27、， 特别优选为氯化铁、 氯化锌。 催化剂的添加量只要是显示充分的活性的量 即可， 但相对于三卤代甲基五氟硫基苯优选为 0.01 50 摩尔， 更优选为 5 30 摩尔。 0059 相对于通式 (1) 的化合物， 本工序中使用的水的量优选为 50 200 摩尔。但 是， 当反应体系中的水的浓度急剧变高时， 上述羧酸以外的酸有可能失活， 所以优选进行滴 说 明 书 CN 103974935 A 8 5/11 页 9 加等来缓慢地添加水。使用水时的反应温度优选为 30 180， 更优选为 50 120。具 体的反应线路图如下所示。 0060 0061 本工序中作为羧酸， 可以使用 R” COOH 表。
28、示的酸。R” 为碳原子数为 1 3 的烷基或 苯基。 由于获得容易， 所以作为羧酸优选为醋酸或苯甲酸等， 其中由于蒸馏分离容易所以更 优选为醋酸。相对于通式 (1) 的化合物， 羧酸的量优选为 5 120 摩尔。但是， 当反应体 系中的羧酸的浓度急剧变高时， 有时副生成酸酐， 所以优选进行滴加等来缓慢地添加羧酸。 使用羧酸时的反应温度优选为50140。 羧酸也发挥使通式(1)的化合物容易溶解的效 果。具体的反应线路图如下所示。 0062 0063 本工序中使用的二硅氧烷如通式 (b) 所示。 0064 R3Si-O-SiR3 (b) 0065 式中 R 为烷基， 但从获得容易性的观点出发， 优。
29、选为碳原子数为 1 5 的烷基， 更 优选为碳原子数为 1 3 的烷基， 进一步优选甲基或乙基。二硅氧烷的使用量只要是通式 (1) 的化合物的 50 摩尔以上即可， 也可以作为溶剂量使用。二硅氧烷还具有溶解反应器 内的原料、 使反应顺利地进行的优点。反应线路图如下所示。 0066 0067 此外， 该反应线路图也可以如以下那样考虑。 0068 说 明 书 CN 103974935 A 9 6/11 页 10 0069 即， 使用二硅氧烷时， 除了通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物以外， 也可以 生成通式 (2b) 表示的卤化物。通式 (2b) 表示的卤化物认为是通式 (2a) 表示的卤。
30、化物的 前体。式中， X 如前所述定义， 但优选为氯原子。R 为来自通式 (b) 的二硅氧烷的 R 的烷基。 0070 本工序中也可以将水和羧酸并用。 水可以将使用羧酸作为反应剂时副生成的酸酐 转化成本发明的目标物即五氟硫基苯甲酸。此外羧酸使难以溶解于水的通式 (1) 的化合物 容易溶解。但是， 优选不将二硅氧烷和水并用。这是由于二硅氧烷与水的反应性高， 所以有 可能产生以下反应而使二硅氧烷失活。 0071 R3SiOSiR3+H2O 2R3SiOH 0072 但是， R3SiOH 与上述中生成的 R3SiX 通过以下的反应， 再生通式 (b) 的二硅氧烷。 0073 R3SiOH+R3SiX。
31、 R3SiOSiR3+HX 0074 因而， 若是微量则也可以存在水。这种情况下， 相对于二硅氧烷， 具体的水的量优 选为 70 摩尔以下， 更优选为 50 摩尔以下。 0075 工序 (B1) 中生成的卤化物可以不进行分离或精制而供于下面的工序 (B2)。然 而， 通过将包含卤化物的反应混合物供于精制工序， 能够提高反应混合物中的五氟硫基苯 甲酸卤化物的纯度， 进而能够从混合物中将卤化物分离。通过这样经过精制工序来实施工 序 (B2)， 能够得到纯度更高的五氟硫基苯甲酸。作为精制工序， 可列举出蒸馏或重结晶， 优 选蒸馏。由于通式 (2a) 表示的卤化物与通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸相。
32、比沸点低， 所以 能够容易地蒸馏。因此， 通过暂时得到通式 (2a) 的化合物并进行精制后供于工序 (B2)， 能 够更有效地得到纯度更高的五氟硫基苯甲酸。 0076 然而， 由于水或羧酸反应性非常高， 所以有时难以通过添加量或添加速度的变动 来控制反应。即， 有时无法在通式 (2a) 表示的中间体生成阶段停止反应， 而直接进行反应 至通式 (2) 表示的羧酸生成阶段、 或副生成酸酐。即， 使用水或羧酸时， 也可以由通式 (1) 的三卤代甲基五氟硫基苯在表观上直接合成通式 (2) 的五氟硫基苯甲酸。这种情况下具有 迅速得到目标化合物的优点。 0077 另一方面， 由于二硅氧烷不像水或羧酸那样反。
33、应性高， 所以能够在通式 (2a) 表示 的中间体生成阶段容易地停止反应。 因此， 若使用二硅氧烷， 则能够容易地获得作为中间体 的卤化物。 0078 (3) 工序 (B2) 说 明 书 CN 103974935 A 10 7/11 页 11 0079 本工序中， 由通式 (2a) 的卤化物得到五氟硫基苯甲酸。以下示出本反应的线路 图。 0080 0081 本工序中可以通过使用水将通式 (2a) 的卤化物水解而得到通式 (2) 的目标化合 物。 水的量只要是五氟硫基苯甲酸卤化物的化学计量以上即可， 也可以是溶剂量。 反应体系 的 pH 也没有特别限定。由于在反应体系为碱性的情况下， 可得到五氟。
34、硫基苯甲酸盐， 所以 可以通过在包含该盐的反应混合物中添加布朗斯台德酸形成酸性来得到五氟硫基苯甲酸。 0082 本反应可以并用不阻碍反应的有机溶剂。作为可使用的有机溶剂， 可列举出二乙 醚、 四氢呋喃等醚系溶剂、 乙腈等腈系溶剂、 甲醇或乙醇等醇系溶剂。反应温度没有特别限 定， 但优选为 0 100。 0083 在上述工序 (B1) 中生成通式 (2b) 的卤化物的情况下， 在工序 (B2) 中由该化合物 也可以得到五氟硫基苯甲酸。 0084 所得到的五氟硫基苯甲酸可以通过例如中和、 提取、 过滤、 浓缩、 蒸馏、 重结晶、 晶 析、 升华、 柱色谱法等一般的方法来分离或精制。 0085 1-。
35、2. 第二制造方法 0086 第二制造方法具备以下工序 ： 0087 (A) 准备通式 (1) 表示的三卤代甲基五氟硫基苯的准备工序 ； 0088 (B1) 在羧酸以外的酸存在下， 使该三卤代甲基五氟硫基苯与通式 (b) 表示的二硅 氧烷、 羧酸、 或水反应而生成通式 (2a) 表示的五氟硫基苯甲酸卤化物的工序 ； 0089 (C1) 使该五氟硫基苯甲酸卤化物与醇反应， 生成通式 (2c) 表示的酯的酯化工序 ； 以及 0090 (C2) 由该酯得到通式 (2) 表示的五氟硫基苯甲酸的工序。 0091 工序 (A) 及 (B1) 如已经叙述的那样。在本制造方法的工序 (B1) 中也可以生成上 。
36、述的通式 (2b) 表示的化合物。这种情况下也在工序 (C1) 中， 使该卤化物与醇反应， 得到通 式 (2c) 表示的酯。 0092 0093 式中， R 为碳原子数为 1 5 的直链状或支链状烷基。n 为 1 n 3 的整数， 优 选为 n 1。苯环上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子 取代。 0094 作为醇， 优选为具有碳原子数为15的直链状或支链状烷基的醇， 作为其具体例 子， 可列举出甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 戊醇等低级醇。其中从处理性等出发优选为甲醇、 乙 醇。 0095 酯化反应优选使上述五氟硫基苯甲酸卤化物与过量的醇反应来实施。 所生成的。
37、酯 说 明 书 CN 103974935 A 11 8/11 页 12 可以通过利用蒸馏或重结晶等进行精制来分离。 特别是当在上述卤化物中添加过量的醇并 供于蒸馏时， 能够容易地将五氟硫基苯甲酸酯分离， 即可以同时进行酯的合成和精制， 所以 优选。 通过这样将酯供于工序(C2)， 能够得到纯度更高的五氟硫基苯甲酸。 此外， 该方法由 于不需要将反应性及腐蚀性高的通式 (2a) 的化合物进行精制， 所以还具有可以用简便的 装置实施的优点。 0096 工序 (C2) 可以通过使工序 (C1) 中得到的酯与水反应并进行水解来实施。水解的 条件如第一制造方法中说明的那样。以下示出本工序的线路图。 00。
38、97 0098 2. 五氟硫基苯甲酸 0099 五氟硫基苯甲酸为通式 (2) 表示的化合物。 0100 0101 如前所述， X 为卤素原子， n 为 1 n 3 的整数。从合成的容易性出发， n 优选为 1。式中的苯环状上的氢原子也可以被包含氧原子的基团、 包含氮原子的基团、 或卤素原子 取代。该化合物作为医药品、 农药品的中间体是有用的。 0102 3. 单三氯甲基五氟硫基苯 0103 单三氯甲基五氟硫基苯为式 (5) 表示的新型的物质。 0104 0105 苯环上的氢原子也可以被前述的基团或原子取代。 单三氯甲基五氟硫基苯作为五 氟硫基苯甲酸的中间体是有用的。 0106 此外， 双 ( 。
39、三氯甲基 ) 五氟硫基苯及三 ( 三氯甲基 ) 五氟硫基苯也是新型的物质。 0107 实施例 0108 实施例 14- 三氯甲基五氟硫基苯的合成 0109 准备具备搅拌装置的 100mL 烧瓶， 将内部用 N2气置换后， 在烧瓶内投入 1.4g(0.10mol)PCl3(Sigma-Aldrich 公司制 )， 接着投入 44.1g(0.20mol)4- 甲基五氟硫基 苯 (UBE America 公司制 )。一边搅拌烧瓶内容物一边用油浴加热至 130， 使用白炽灯 (100W)(ACE GLASS 公司制 ) 对反应容器照射光。 0110 向烧瓶内开始氯气 (LINWELD 公司制 ) 的供。
40、给， 在供给 120L(5.3mol) 的时刻停止 氯气的供给。将油浴的温度设定为 50， 一边搅拌一边缓慢地添加 100g2- 丙醇。将烧瓶 内容物转移至 200mL 的茄形烧瓶中后， 一边使用冰浴进行冷却， 一边加 50g 水进行搅拌。添 加水时立即得到白色的沉淀物。在将茄形烧瓶浸渍在冰浴中的状态下， 将内容物搅拌 30 分 钟， 然后过滤。将过滤物用 30g 的冷却的 2- 丙醇与水的混合物 ( 重量比 2 ： 1) 洗涤。由此 说 明 书 CN 103974935 A 12 9/11 页 13 得到结晶物。 将结晶物减压干燥并进行NMR分析， 确认该结晶物为4-三氯甲基五氟硫基苯。 收。
41、量为 42.5g， 收率为 62。 0111 以下示出 NMR 分析结果 ( 日本电子株式会社制、 ECX-300、 300MHz)。 0112 1H-NMR(CDCl 3) ： 7.84(2H， d， J 9Hz)， 8.04(2H， d， J 9Hz) 0113 19F-NMR(CDCl 3) ： 62.77(4F， d， J 147Hz)， 82.78(1F， quin， J 147Hz) 0114 13C-NMR(CDCl 3) ： 95.9(s)， 126.3(s)， 126.4(t， JCF 5Hz)， 49.2(quin， JCF 20Hz)， 147.2(s)， 154.8(q。
42、uin， JCF 18.7Hz) 0115 4-三氯甲基五氟硫基苯的熔点为68.669.4。 4-三氯甲基五氟硫基苯为新型 化合物。 0116 实施例 24- 五氟硫基苯甲酸的合成 ( 使用二硅氧烷 ) 0117 在具备搅拌装置的 100mL 烧瓶中， 投入 40.0g(111mmol) 实施例 1 中得到的 4- 三氯甲基五氟硫基苯、 18.6g(114mmol) 六甲基二硅氧烷 (Sigma-Aldrich 公司制 )、 0.89g(5mol)FeCl3(Sigma-Aldrich公司制)。 在N2气氛下， 将浴温度设为70， 将内容物 加热搅拌2天。 将内容物冷却至室温后， 进行减压蒸馏。
43、， 得到24g沸点为8794(9mmHg) 的蒸馏物。将其用 GC(Agilent 制、 6890 系列 ) 分析， 结果可知为 4- 五氟硫基苯甲酰氯与 4- 五氟硫基苯甲酰氟的混合物 (74 ： 24( 面积比 )。 0118 在 200mL 烧瓶中投入 8.4g(210mmol) 氢氧化钠、 30mL 水、 40ml 甲醇， 添加 23.7g 上 述的五氟硫基苯甲酸卤化物的混合物。在室温下搅拌一晩后， 添加 300mL 水， 用甲苯洗涤水 相。在水相中添加 50mL0.5M 盐酸后， 使用醋酸乙酯从水相中提取有机物。将有机相 ( 醋酸 乙酯相 ) 用水洗涤后， 用无水硫酸钠干燥。将有机相。
44、过滤后， 将滤液浓缩， 得到作为白色固 体的 22.0g4- 五氟硫基苯甲酸 ( 收率为 80 )。 0119 以下示出 4- 五氟硫基苯甲酸的 NMR 分析结果。 0120 1H-NMR(CD 3CN) ： 7.91(2H， d， J 8.9Hz)， 8.11(2H， d， J 7.9Hz)， 9.56(1H， brs， OH) 0121 19F-NMR(CD 3CN) ： 61.78(4F， d， J 147Hz)， 82.83(1F， quin， 148Hz) 0122 实施例 34- 五氟硫基苯甲酸的合成 ( 使用水 ) 0123 在具备搅拌装置的 50mL 烧瓶中， 投入 16.08。
45、g(50mmol) 实施例 1 中得到的 4- 三氯 甲基五氟硫基苯、 406mg(5mol )FeCl3。将浴温度升温至 70 75， 用 2 小时以上缓慢地 滴加900mg(50mmol)水。 伴随滴加， 产生HCl气体。 滴加结束后， 将内容物加热搅拌1小时。 将所得到的反应混合物转移至 200mL 烧瓶中， 添加 100mL 水， 将油浴温度设为 90并搅拌 一晩。放冷后， 过滤， 使用 20mL 水将固体洗涤 3 次。将过滤物转移至烧瓶中， 添加 100mL1M 的 NaOH， 添加 50ml 甲苯并搅拌。分液， 再次用 50mL 甲苯洗涤水相。在水相中添加 20mL6M 的 HCl。
46、 后， 将析出物溶解到 50mL 醋酸乙酯中， 进一步进行分液。用醋酸乙酯从水相中提取 有机物， 将有机相用饱和食盐水洗涤后， 用无水 MgSO4干燥。过滤后， 将滤液浓缩， 得到作为 白色固体的 10.1g4- 五氟硫基苯甲酸 ( 收率为 81 )。 0124 实施例 44- 五氟硫基苯甲酸的合成 ( 经由酯 ) 0125 在具备搅拌装置的 500mL 烧瓶中， 投入 105.8g(329mmol) 实施例 1 中得到的 4- 三 氯甲基五氟硫基苯、 80.13g(494mmol) 六甲基二硅氧烷、 5.34g(10mol )FeCl3。将浴温度 升温至 70 75， 加热搅拌 3 小时。在。
47、反应混合物中添加 5.34g(10mol )FeCl3， 进一步 说 明 书 CN 103974935 A 13 10/11 页 14 加热搅拌 16 小时。将所得到的反应混合物冷却至室温， 加入 26ml 醋酸乙酯。在 500ml 烧 瓶中投入 170ml 乙醇， 冰浴冷却。在其中滴加反应混合物。滴加结束后， 在室温下搅拌 1 小时， 在加热回流下搅拌 2 小时。冷却至室温后， 添加 106ml 己烷， 冰浴冷却。在其中添加 212ml 水并充分搅拌后， 进行分液。用己烷提取水相， 与有机相一起用 20食盐水洗涤。进 一步用饱和碳酸氢钠水洗涤后， 减压浓缩。将所得到的褐色油状物减压蒸馏， 得。
48、到 77g 沸点 为 106 (6mmHg) 的蒸馏物。将其进行 GC 分析， 结果为 4- 五氟硫基苯甲酸乙酯 ( 收率为 85 )。 0126 在具备搅拌装置的 500mL 烧瓶中， 投入 76g(275mmol)4- 五氟硫基苯甲酸乙酯、 138ml 甲醇、 41.2g(330mmol)45氢氧化钾水溶液。在室温下搅拌 4 小时后， 进行减压浓 缩。加入 83ml 水、 83ml 甲苯并充分搅拌后， 分液。将水相冰浴冷却， 添加 152ml 醋酸乙酯、 64ml6M 盐酸。充分搅拌后， 分液， 用醋酸乙酯提取水相。与有机相一起用 20食盐水洗涤， 减压浓缩。在所得到的浓缩物中添加庚烷， 进行重结晶。减压干燥后， 得到作为白色固体的 47g4- 五氟硫基苯甲酸 ( 收率为 81 )。 0127 实施例 54- 三氯甲基五氟硫基苯的合成 ( 无催化剂 ) 0128 准备具备搅拌装置的 100mL 烧瓶， 将内部用 N2气置换后， 。