一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片及其制备方法。
背景技术
青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体，作用方式主要是干扰表膜一线粒体的功能，其有如下作用特点：1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)可快速杀灭疟原虫红内期无性体，控制疟疾症状；3)与其他抗疟药相比，该产品副作用小。但是该产品半衰期短，短疗程治疗，杀虫不彻底，原虫复燃率高，需延长疗程(6-7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率。并且，它与其他抗疟药相比，价格比较贵，临床应用受到一定限制。
阿莫地喹结构与作用和氯喹相似，能有效杀灭红内期内各种虐原虫无性体，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用，但对肝细胞内的休眠子红外期疟原虫则无效。其有如下作用特点：1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)对血内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用；3)价格低廉，用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好，所以在非洲地区仍将其作为一线抗疟治疗用药。但是，该产品毒性比其他抗疟药大。
青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂是目前最有效地抗疟疾药物，其治疗疟疾的治愈率可达到95％，且起效时间比单方制剂要短。可显著提高疟疾疗效，限制耐药的传播。WHO推荐以青蒿素为基础的联合用药(ACT)作为一线抗疟用药，它已被普遍认为是治疗恶性疟的最佳方案。用于治疗各种疟疾，尤其是治疗对其它抗疟药(如氯喹)产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾，也用于疟疾的急性发作，具有良好的耐受性。将青蒿琥酯和阿莫地喹制备成复方制剂，减少联合用药过程中出现的错服药物现象(尤其针对儿童)，在不改变药物原有药物活性的基础上，便于人们服用方便，同时减少剂量，降低副作用。
现有的青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂制备过程中，青蒿琥酯在酸性或碱性条件下均易于水解，发生如下反应：
导致了复方制剂的不稳定性。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，改进青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂的配方和制备方法，增强制剂的稳定性
本发明提供了一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片，由下列重量份配比的原料组成：
青蒿琥酯层：青蒿琥酯：100份
碳酸钙：45-55份
预胶化淀粉：15-45份
微晶纤维素：40-75份
聚维酮：2.5-5.5份
交联羧甲基纤维素钠：20-30份
硬脂酸镁：2.7份
二氧化硅：0.8-1份；
阿莫地喹层：盐酸阿莫地喹：352-353份
微晶纤维素：40-80份
聚维酮：0-30份
硬脂酸镁：3-8份
二氧化硅：3-5份。
本发明的另一目的是提供了一种青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片的制备方法。
本发明双层片将青蒿琥酯层和阿莫地喹层分别采用以异丙醇代替水的湿法造粒，然后填充压制成双层片。该双层片在保证了各层药物活性成分的稳定性的基础上，保证了药物的疗效。
本发明方法包括下列步骤：
(1)青蒿琥酯层颗粒制备：将青蒿琥酯、碳酸钙、预胶化淀粉、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠及二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在30℃-40℃干燥后1.4mm过筛，再加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用；
(2)阿莫地喹层颗粒制备：将青蒿琥酯、微晶纤维素、聚维酮、二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在40℃-55℃干燥后2.0mm过筛，再加入交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素及硬脂酸镁混合均匀，备用；
(3)压片：将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放于加料斗中，使用双层压片机压片。
本发明的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹双层片，规格为青蒿琥酯100mg、盐酸阿莫地喹270mg。
本发明有下列效果：
1、现有的青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂制备过程中，青蒿琥酯在酸性或碱性条件下均易于水解，发生如下反应：
异丙醇在工艺和碳酸钙在工艺制备过程中的使用，抑制了该步水解反应，增强了制剂的稳定性。
2、本发明在湿法造粒过程中采用异丙醇，避免了在工艺过程中接触水，从而控制水解减轻酸或碱对酯水解的催化作用。
3、在制备过程中加入碳酸钙，避免了盐酸阿莫地喹所含盐酸的影响，增加了制剂的稳定性。
【附图说明】
图1复方制剂中青蒿琥酯溶出数据图
该青蒿琥酯溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中：
横坐标为溶出时间(分钟)：总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为青蒿琥酯释放速度(％)：总长为100，间隔为10。
图2复方制剂中盐酸阿莫地喹溶出曲线图
该盐酸阿莫地喹溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中：
横坐标为溶出时间(分钟)：总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为盐酸阿莫地喹释放速度(％)：总长为100，间隔为10。
图3复方制剂中青蒿琥酯3个月稳定性加速试验数据图
该青蒿琥酯溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中：
图例标示依次从上到下为：0月、1月、2月、3月。
横坐标为溶出时间(分钟)：总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为青蒿琥酯释放速度(％)：总长为100，间隔为10。
图4复方制剂中盐酸阿莫地喹3个月稳定性加速试验数据图
该盐酸阿莫地喹溶出曲线是在pH4.5缓冲液，浆法50转/分条件下得到，其中：
图例标示依次从上到下为：0月、1月、2月、3月。
横坐标为溶出时间(分钟)：总长为30分钟，间隔为5分钟。
纵坐标为盐酸阿莫地喹释放速度(％)：总长为100，间隔为10。
具体实施方式：
实施例1：
配方：
青蒿琥酯层：青蒿琥酯：100份
碳酸钙：50份
预胶化淀粉：39.7份
微晶纤维素：46.5份
聚维酮：5.3份
交联羧甲基纤维素钠：25.2份
硬脂酸镁：2.7份
二氧化硅：0.9份
阿莫地喹层：盐酸阿莫地喹：352.6份
微晶纤维素：42.3份
交联羧甲基纤维素钠：26.8份
聚维酮：19.8份
硬脂酸镁：4.5份
二氧化硅：4.0份
制备：
(4)青蒿琥酯层颗粒制备：将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在40℃下干燥后1.4mm过筛，再加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(5)阿莫地喹层颗粒制备：将352.6份青蒿琥酯、19.8份微晶纤维素、19.8份聚维酮、4.0份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在50℃下干燥后2.0mm过筛，再加入26.8份交联羧甲基纤维素钠、22.5份微晶纤维素及4.5份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(6)将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(7)成片每片重716.8mg，规格100mg/270mg
实施例2：
配方：
青蒿琥酯层：青蒿琥酯：100份
碳酸钙：50份
预胶化淀粉：39.7份
微晶纤维素：46.5份
聚维酮：5.3份
交联羧甲基纤维素钠：25.2份
硬脂酸镁：2.7份
二氧化硅：0.9份
阿莫地喹层：盐酸阿莫地喹：352.8份
微晶纤维素：71份
交联羧甲基纤维素钠：18份
硬脂酸镁：6.8份
二氧化硅：3.8份
制备：
(1)青蒿琥酯层颗粒制备：将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在40℃下干燥后1.4mm过筛，再加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(2)阿莫地喹层颗粒制备：将352.8份青蒿琥酯、18.8份微晶纤维素、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在50℃下干燥后2.0mm过筛，再加入18.0份交联羧甲基纤维素钠、52.2份微晶纤维素及6.8份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3)将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(4)成片每片重716.5mg，规格100mg/270mg
实施例3：
配方：
青蒿琥酯层：青蒿琥酯：100份
碳酸钙：50份
预胶化淀粉：39.7份
微晶纤维素：46.5份
聚维酮：5.3份
交联羧甲基纤维素钠：25.2份
硬脂酸镁：2.7份
二氧化硅：0.9份
阿莫地喹层：盐酸阿莫地喹：352.7份
微晶纤维素：63.3份
聚维酮：7.7份
交联羧甲基纤维素钠：18份
硬脂酸镁：6.8份
二氧化硅：3.8份
制备：
(1)青蒿琥酯层颗粒制备：将100份青蒿琥酯、50份碳酸钙、18.1份预胶化淀粉、5.3份聚维酮、3.6份交联羧甲基纤维素钠及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在40℃下干燥后1.4mm过筛，再加入21.6份交联羧甲基纤维素钠、46.5份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(2)阿莫地喹层颗粒制备：将352.7份青蒿琥酯、19.2份微晶纤维素、7.7份聚维酮、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在50℃下干燥后2.0mm过筛，再加入18.0份交联羧甲基纤维素钠、44.1份微晶纤维素及6.8份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3)将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(4)成片每片重730.7mg，规格100mg/270mg
实施例4：
配方：
青蒿琥酯层：青蒿琥酯：100份
碳酸钙：50.1份
预胶化淀粉：17.7份
微晶纤维素：91.7份
聚维酮：2.7份
交联羧甲基纤维素钠：21.6份
硬脂酸镁：2.7份
二氧化硅：0.9份
阿莫地喹层：盐酸阿莫地喹：352.8份
微晶纤维素：46.9份
聚维酮：3.8份
交联羧甲基纤维素钠：36份
硬脂酸镁：6.8份
二氧化硅：3.8份
制备：
(1)青蒿琥酯层颗粒制备：将100份青蒿琥酯、50.1份碳酸钙、17.7份预胶化淀粉、2.7份聚维酮、9.8份微晶纤维素及0.9份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在40℃下干燥后1.4mm过筛，再加入63.8份微晶纤维素及2.7份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(2)阿莫地喹层颗粒制备：将352.8份青蒿琥酯、19.0份微晶纤维素、3.8份聚维酮、3.8份二氧化硅混合均匀后湿法造粒，在50℃下干燥后2.0mm过筛，再加入36.0份交联羧甲基纤维素钠、27.9份微晶纤维素及6.8份硬脂酸镁混合均匀，备用。
(3)将青蒿琥酯层与阿莫地喹层分别置放加料斗中，使用双层压片机压片。
(4)成片每片重724.4mg，规格100mg/270mg。
由实验例1-4得到的青蒿琥酯阿莫地喹双层片配方的溶出度数据如下：
图1复方制剂中青蒿琥酯溶出数据图；
图2复方制剂中阿莫地喹溶出曲线图；
结果显示：在30分钟内青蒿琥酯溶出度达到75％以上，阿莫地喹溶出度达到80％以上，远远超出中国药典青蒿琥酯溶出度需达到60％，以及美国药典要求的阿莫地喹溶出度75％。
同时对该发明的青蒿琥酯阿莫地喹复方双层制剂进行了稳定性的考查，0-3个月的稳定性加速试验数据图：
图3复方制剂中青蒿琥酯3个月稳定性加速试验数据图；
图4复方制剂中阿莫地喹3个月稳定性加速试验数据图；
结果显示：在3个月的稳定性加速试验中，双层片中的青蒿琥酯和阿莫地喹的溶出数据稳定，其中的药物活性成分青蒿琥酯和阿莫地喹均未发生实质性的转化。