一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂.pdf

本发明涉及一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂。该化合物具有结构式（1）所示的结构，其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数。本发明的基于布洛芬的化合物的制备方法为在取代反应条件和催化剂存在下，将2-(4-异丁基苯基)丙酸与有机酸酯溶液接触反应。本发明化合物可以应用于制备非甾体抗炎药。其制剂可以为脂肪乳制剂、脂质体制剂、干乳制剂等。

权利要求书一种基于布洛芬的化合物，其特征在于，该基于布洛芬的化合物具有结构式（1）所示的结构，

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数。
根据权利要求1所述的化合物，其中，所述基于布洛芬的化合物具有结构式（2）所示的结构，

优选为结构式（2）所示化合物的左旋对映体，具有结构式（3）所示的结构，

或者优选为结构式（2）所示化合物的右旋对映体，具有结构式（4）所示的结构，

一种基于布洛芬的化合物的制备方法，该方法包括在取代反应条件和催化剂存在下，将2‑(4‑异丁基苯基)丙酸与结构式（5）所示的有机酸酯溶液接触；

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数，R为卤族元素或
根据权利要求3所述的制备方法，其中，m=0，n=0，R为氯、溴或
根据权利要求3所述的制备方法，其中，结构式（5）所示的有机酸酯为乙酸‑1‑溴乙酯，乙酸‑1‑氯乙酯，亚乙基二乙酸酯中的一种或多种。
根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述2‑(4‑异丁基苯基)丙酸为(R)‑2‑(4‑异丁基苯基)丙酸，(S)‑2‑(4‑异丁基苯基)丙酸中的一种或多种。
根据权利要求3‑6中任意一项所述的制备方法。其中，取代反应条件包括温度为10‑40℃，时间为3‑10小时。
根据权利要求7所述的制备方法，其中，以摩尔计，2‑(4‑异丁基苯基)丙酸：结构式（5）所示的有机酸酯溶液中的结构式（5）所示的有机酸酯=1：1‑2。
根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述催化剂的用量为2‑(4‑异丁基苯基)丙酸的重量的10‑97%，优选12‑78%，更优选13%‑20%。
根据权利要求9所述的制备方法，其中，催化剂为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；结构式（5）所示的有机酸酯溶液中的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、乙腈、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
权利要求1或2所述的基于布洛芬的化合物在制备非甾体抗炎药物中的应用。
含有权利要求1或2所述的基于布洛芬的化合物的药物制剂，其中，以所述药物制剂的总量为基准，所述基于布洛芬的化合物的含量为重量的1‑99%。
根据权利要求12所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为脂肪乳注射剂，所述脂肪乳注射剂的辅料含有油基质相、卵磷脂、油酸和甘油。
根据权利要求12所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为冻干干乳注射剂，所述冻干干乳注射剂的辅料含有油基质相、磷脂酰胆碱、甘油、乳糖和油酸(或者油酸钠)。
根据权利要求13或14所述的药物制剂，其中，所述油基质相为长链或中链脂肪酸中的一种或多种。
根据权利要求12所述的药物制剂，其中，所述药物制剂为脂质体注射剂，该脂质体注射剂的辅料含有磷脂酰胆碱、胆固醇和油酸(或者油酸钠)。

说明书一种基于布洛芬的化合物及其制备方法和应用及药物制剂
技术领域
本发明涉及一种基于布洛芬的化合物及其制备方法以及在制备非甾体类抗炎药物中的应用。
背景技术
布洛芬，化学名为2‑(4‑异丁基苯基)丙酸，具有镇痛、抗炎、解热等功能，是目前世界上使用最广泛的非甾体类抗炎药(NSAIDs)。但是，由于布洛芬对环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)COX‑1的抑制强于COX‑2，所以长期服用会引起严重的胃肠道副作用(包括胃肠道出血、穿孔或幽门梗阻等)高达20%～50%，这种危险对部分患者来说可能是致命的。美国FDA的报告指出：NSAIDs可诱发上消化道溃疡、大出血或穿孔。其发生率在NSAIDs治疗3～6个月的患者中是1%，治疗1年者为2%～4%，并且这一比率随着治疗时间的延长不断增高(Chinese Journal of New Drugs 2009,18(6):497‑501)。
传统的非甾体抗炎药同时抑制COX‑1和COX‑2，有胃肠道和肾脏副作用。COX‑2选择性抑制剂在发挥抗炎镇痛作用的同时，可避免或减小对胃肠道的毒副作用。罗非昔布事件以后使得药学界重新审视非甾体类抗炎药(NSAIDs)选择性环氧化酶（COX）研究方向。近年来，对布洛芬结构优化研究引起各国药学工作者的重视。
郭长彬等研究认为：布洛芬缺乏占据COX‑2侧面口袋的结构片段，所以对两个同功酶无选择性，由此设计了在布洛芬苯环3位引入取代苯甲酰胺基的目标化合物，以占据COX‑2的侧面口袋，增加对COX‑2的结合作用（ACTA CHIMICA SINICA 2005，63（9）：841‑848）。
宋妮等为了降低布洛芬的胃肠损伤副作用，提高其抗炎活性，选择有代表性的单糖和二糖，通过糖环上的羟基、l‑位和2‑位氨基与布洛芬分子中的羧基进行酰化反应，将布洛芬分子和糖环部分偶联，制取布洛芬糖衍生物（Acta Pharmaceutica Sinica 2004，39(2)：105‑109）。
沈阳药科大学赵秀丽等发明一种以布洛芬为原料，经酰氯化形成酸酐，在有机溶媒中进行酯化反应，经重结晶制成丁香酚布洛芬酯（中国专利CN1597656）。
湖南大学胡艾希等将布洛芬酰氯溶解于四氢呋喃中，滴加4‑羟乙基‑2‑芳基吗啉四氢呋哺溶液，制取布洛芬‑2‑芳基吗啉乙酯；将布洛芬‑2‑芳基吗啉乙酯溶于无水乙醚或乙醇中，通入干燥HCl气体或与相应酸(HY)反应，得到布洛芬2‑芳基吗啉乙酯盐（中国专利CN101812033A）。
安徽师范大学孙礼林等将非甾体消炎药布洛芬以共价键连接到含双键的甲基丙烯酸‑2‑羟基乙酯(HEMA)上，制成含布洛药物的单体，进而通过自聚或共聚，合成了含布洛芬的高分子药物。作者期望通过化学键的水解或酶解而达到药物的缓释，获得更好的药理性能并避免一些副作用（Journal of Functional Polymers 2004，17(1)：97‑101）。
中国科学技术大学尚睿等经布洛芬原料合成基础上，再以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物合成酮布洛芬、舒洛芬和苯氧基布洛芬，以期获得临床上安全可靠的非甾体消炎药（中国专利CN102010323A）。
现有技术存在以下缺陷：
1、对布洛芬苯环结构的修饰，期望获得对COX‑2选择性抑制剂。虽然得到的化合物增强了对COX‑2的结合作用，但是结构改造后化合物对COX‑2和COX‑1的抑制作用都降低，药用效果有所下降，推测新引入的基团对布洛芬结构的变动较大，导致药理活性发生变化。
2、通过布洛芬偶联、酯化等方式以期获得的布洛芬复合化合物，因其布洛芬结构发生重大变化，其药用效果也有所降低，可能是这类布洛芬复合化合物药物在体内代谢过程中，改变了药理作用，导致布洛芬抗炎或者镇痛药用效果降低。
3、以卤代苯衍生物与氰乙酸盐衍生物合成酮布洛芬或者舒洛芬或者苯氧基布洛芬，在某一方面的药理作用，例如镇痛或者抗炎起到了增强，但是药物毒性发生变化，增加了对胃肠道刺激的不良反应。
4、以精氨酸为助溶剂制取的布洛芬精氨酸混合液注射液（美国专利No.6727286B2），不仅需要很多量的生理盐水稀释以避免注射时产生溶血现象，而且用于稀释的生理盐水pH值要严格的控制，否则药物活性成分布洛芬析出或者降解。布洛芬精氨酸混合液注射液易受温度影响而使药物稳定性下降，限制了注射液的灭菌条件和效果。
因此，需要开发一种既不降低布洛芬本身有利的药用效果，又能够有效抑制布洛芬的副作用的药物，并制成化学性质稳定的、保证药物活性成分并可供静脉注射的布洛芬注射液。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种新的基于布洛芬的化合物，尤其是布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯或者(R)‑(‑)‑布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯或者(S)‑(+)‑布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯化合物。
为了实现上述目的，本发明提供一种基于布洛芬的化合物，该化合物具有结构式（1）所示的结构，

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数。
本发明也提供了一种基于布洛芬的化合物的制备方法，该方法包括在取代反应条件和催化剂存在下，将2‑(4‑异丁基苯基)丙酸与结构式（5）所示的有机酸酯溶液接触；

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数，R为卤族元素或
本发明还提供了上述化合物在制备非甾体抗炎药物中的应用。
本发明还提供了含有上述化合物的药物制剂。
本发明提供的基于布洛芬酯的化合物具有很好的脂溶性，能够制成稳定的静脉注射用制剂，如，纳米粒径的乳剂、脂质体注射剂等。这种静脉注射剂具有高度靶向作用，在体内代谢过程中，能有效地将布洛芬药物聚集在炎性部位，选择性抑制COX‑2。药代动力学试验证明，这种静脉注射剂起效迅速，药物作用时间长。而且，这种静脉注射乳剂高温灭菌后平均乳粒粒径在160~190nm范围内，最大乳粒粒径不大于330nm，可以不经生理盐水等稀释直接静脉注射,特别适用于术前术后疼痛患者。
本发明提供的基于布洛芬酯的化合物，不仅可以制备供静脉注射药物制剂，更可以制备供口服的微乳制剂。大鼠口服给药试验证明，这种微乳制剂口服后口腔和食管极少存在药物残留，几乎未见药物乳剂对胃粘膜，肠道的损伤。药代动力学试验证明，这种口服乳剂提高了布洛芬药物生物利用度并且延长布洛芬药物作用时间。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为实施例1目标化合物的红外光谱图。
图2为实施例1目标化合物的核磁共振谱图。
图3为实施例1目标化合物的质谱图。
图4为实施例12灭菌后乳粒粒径分布图。
图5为实施例13灭菌后乳粒粒径分布图。
图6为实施例14灭菌后乳粒粒径分布图。
图7为实施例15灭菌后乳粒粒径分布图。
图8为实施例16灭菌后乳粒粒径分布图。
图9为实施例22中，试验组1的布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯中/长链脂肪乳剂静脉注射药时曲线图。
图10为实施例22中，试验组2的布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯中/长链脂肪乳剂口服药时曲线图。
图11为实施例22中，试验组2的布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯中/长链脂肪乳剂口服平均药时曲线图。
图12为对比例1中，对照组1的布洛芬注射液静脉注射药时曲线图。
图13为对比例1中，对照组1的布洛芬注射液静脉注射和实施例22中，试验组1的布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯中/长链脂肪乳剂静脉注射平均药时曲线图。
图14为对比例1中，对照组1的布洛芬注射液静脉注射和实施例22中，试验组1的布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯中/长链脂肪乳剂静脉注射后1h内的平均药时曲线图。
具体实施方式
本发明提供一种基于布洛芬的化合物，该化合物具有结构式（1）所示的结构，

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数。
本发明提供的化合物结构中，m的取值可以为0、1、2、3、4、5、6，n的取值可以为0、1、2、3、4、5、6，该化合物的结构可以为上述m、n各个取值的组合。例如，可以为布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基乙酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基丙酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基丁酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基戊酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基己酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基庚酯、布洛芬‑1‑乙（或丙，或丁，或戊，或己，或庚，或辛）酰氧基辛酯中的一种或多种。
优选情况下，所述化合物具有结构式（2）所示的结构，

即布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，其分子式为C17H24O4。
一种优选情况下，所述化合物为布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯的左旋手性对映体即，(R)‑(‑)‑布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，具有结构式（3）所示的结构，

另一种优选情况下，所述化合物为布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯的右旋手性对映体，(S)‑(+)‑布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，具有结构式（4）所示的结构，

本发明中，测定旋光值的方法为本领域公知的旋光仪测定法。
本发明还提供了一种基于布洛芬的化合物的制备方法，该方法包括在取代反应条件和催化剂存在下，将2‑(4‑异丁基苯基)丙酸与结构式（5）所示的有机酸酯溶液接触；

其中，0≦n≦6，0≦m≦6，m、n均为整数，R为卤族元素（例如：氟、氯、溴、碘等）或
反应式为：

优选情况下，m=0，n=0，结构式（5）所示的有机酸酯具有结构式（6）所示的结构，

更为优选情况下，R为氯、溴或优选情况下，结构式（5）所示的有机酸酯为乙酸‑1‑溴乙酯，乙酸‑1‑氯乙酯，亚乙基二乙酸酯其中的一种或多种。
优选情况下，所述2‑(4‑异丁基苯基)丙酸为(R)‑2‑(4‑异丁基苯基)丙酸，(S)‑2‑(4‑异丁基苯基)丙酸其中的一种或多种。可以通过本领域公知的手性溶剂萃取分离法、液相色谱手性固定相分离法等方法得到上述对映体。
本发明中取代反应的条件可以类似于羧酸与卤代烃的亲核取代反应条件，可以为本领域技术人员公知的条件，优选情况下，反应条件包括温度为10‑40℃，时间为3‑10小时。
优选情况下，以摩尔计，2‑(4‑异丁基苯基)丙酸：结构式（5）所示的有机酸酯溶液中的结构式（5）所示的有机酸酯=1：1‑2，更优选为1：1.4‑1.6。
根据本发明，催化剂的用量可以为通常的催化剂用量，优选情况下，催化剂的用量为2‑(4‑异丁基苯基)丙酸的重量的10‑97%，优选12‑78%，更优选13%‑20%。
本发明催化剂可以为本领域公知的各种可以实现该取代反应的常规催化剂，优选情况下，催化剂为现有的各种碱性催化剂中的一种或多种，例如：碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。
本发明结构式（5）所示的有机酸酯溶液中的溶剂，可以为各种能够溶解所述结构式（5）所示的有机酸酯，且不对反应造成不利影响的各种有机溶剂，例如：乙醇、乙酸乙酯、乙腈、1,4‑二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
有机溶剂的用量，优选使得有机酸酯溶液中有机酸酯的浓度为重量配比12‑72%，更优选为15‑60%。
以下反应式表示了本发明化合物制备方法优选方式中的五种，分别为：
第一种：

第二种：

第三种：

第四种：

第五种：

本发明还提供了上述基于布洛芬的化合物，在制备非甾体类抗炎药物中的应用。
本发明还提供了含有上述化合物的药物制剂，其中，以所述药物制剂的总量为基准，所述基于布洛芬的化合物的含量为重量1‑99%。优选情况下，以所述药物制剂的总量为基准，所述基于布洛芬的化合物的含量为重量25‑45%。进一步优选情况下，以所述药物制剂的总量为基准，所述基于布洛芬的化合物的含量为重量28‑43%。
本发明提供的药物制剂可以由本领域公知方法制得，不仅可以制成口服乳剂、软胶囊剂、静脉注射剂等剂型，也可以制成不限于此的其他类型的靶向性药物制剂。优选药效更好的注射剂。
本发明注射剂热稳定性好，可在100‑126℃，8≤F0值＜12或者F0值≥12条件下水浴灭菌。从经济角度考虑，优选在121℃，8≤F0值＜12条件下进行水浴灭菌。Fo值为本领域技术人员公知的热压灭菌参数。
COX1属于结构型，在全身很多组织都有表达，特别是胃、肾和血小板中，起调节稳态和保护作用；COX2是诱导型，主要与炎症反应及疼痛有关，通常只有很低的浓度，只是在炎症刺激下才在外周产生。本发明药物制剂具有高度的靶向性和血脑屏障通透作用，可以选择性蓄积在炎性部位（例如肿瘤部位、血管损伤部位等），以及手术切口部位等，从而改变药物在体内分布，使其具有靶向镇痛和抗炎作用，明显降低了布洛芬的药物副作用。
一种优选情况下，将本发明所述化合物溶解在中长链脂肪酸组合的油基质相，被磷脂膜包裹成纳米微粒的脂微球分散体系。脂微球是一种靶向药物载体，可以选择性地蓄积在炎性组织及血管损伤部位，改变药物的体内分布。
优选情况下，所述药物制剂可以是脂质体制剂、微乳制剂、软胶囊剂、软膏剂等。更为优选的情况下，所述药物制剂为脂肪乳注射剂，所述脂肪乳注射剂的辅料含有油基质相、卵磷脂、油酸和甘油；或者所述药物制剂为冻干干乳注射剂，所述冻干干乳注射剂的辅料含有油基质相、磷脂酰胆碱、油酸(或者油酸钠)、甘油和乳糖；或者所述药物制剂为脂质体注射剂，该脂质体注射剂的辅料含有磷脂酰胆碱、胆固醇和油酸(或者油酸钠)。上述油基质相优选由长链或中链脂肪酸中的一种或多种组成。所得注射剂活性成分稳定、复溶性好。本发明中链脂肪酸（Midchain fatty acids，MCFA），是指碳链上碳原子数为6‑12的脂肪酸；长链脂肪酸（Longchain fatty acids，LCFA），是指碳链上碳原子数大于12的脂肪酸。
本发明药物制剂适用于：
1、缓解类风湿性疼痛、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症。
2、治疗非关节性的各种软组织、风湿性疼痛、运动后损伤性疼痛。
3、手术后、创伤后、劳损后疼痛。
4、对成人和儿童也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。
上述化合物的剂量（按布洛芬量）可以为0.01‑20mg/kg体重/日，优选全身给药如注射给药或口服给药时的剂量为0.25‑10mg/kg体重/日，所述剂量可以分1‑4次给药。准确给药剂量及给药方式取决于患者的年龄、病情等个体差异。
以下通过实施例对本发明进行进一步的说明，这些实施例旨在说明本发明的制备方法和用途，但不是对本发明的限定。
实施例1‑11为本发明化合物制备实施例。
实施例1
向250mL三口瓶内加入布洛芬10.3g(0.05mol)，碳酸氢钾8g，搅拌下加入丙酮110mL，室温下滴加乙酸‑1‑溴乙酯13.4g（0.08mol），继续在25℃条件下搅拌反应5h，加入200mL乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓度为3重量%的碳酸钠水溶液洗涤(2×100mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，加入活性炭回流脱色20min，过滤除去活性炭，将滤液常压浓缩至无液体馏出，将剩余物减压蒸馏，收集164～166℃/2mmHg馏分，得无色液体12.6g，该无色液体为目标产物布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，相对于原料布洛芬收率为86.3%。
该无色液体的IR、1HNMR和MS（ESI）谱图分别如图1‑3所示，对应的数据如下：
IR(cm‑1)2968，2862，1735，1516，1450，1370，1118，950，760
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)0.89(d,J=6.6Hz,6H),1.41(d,J=5.4Hz,J=22.2Hz,3H),1.48(d,J=7.2,3H),1.84(m,1H),2.01(d,J=31.5Hz,2H),2.44(d,J=7.2,2H),3.68(m,1H),6.85(m,1H),7.09(m,2H),7.18(m,2H)
MS(ESI):m/z 608[2M+Na],315[M+Na]
实施例2
向2500mL三口瓶内加入布洛芬103g(0.5mol)，碳酸氢钾100g，搅拌下加入丙酮1000mL，室温下滴加乙酸‑1‑溴乙酯134g（0.8mol），继续在40℃环境下，搅拌反应3h，加入2000mL乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓度为3重量%的碳酸钠溶液洗涤(2×800mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，加入活性炭回流脱色20min，过滤除去活性炭，将滤液常压浓缩至无液体馏出，将剩余物减压蒸馏，收集164～166℃/2mmHg馏分，得无色液体130g，经IR、1HNMR和MS（ESI）谱图证实该无色液体为目标产物布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，相对于原料布洛芬的收率为89%。
实施例3
向5L三口瓶内加入布洛芬2060g(10mol)，碳酸氢钾240g，搅拌下加入丙酮1L，室温下滴加乙酸‑1‑溴乙酯2345g(14mol)，继续在25℃环境下，搅拌反应3h，加入1L乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓度为3重量%的碳酸钠溶液洗涤(2×5000mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，加入活性炭回流脱色20min，过滤除去活性炭，将滤液常压浓缩至无液体馏出，将剩余物减压蒸馏，收集164～166℃/2mmHg馏分，得无色液体2642g，经IR、1HNMR和MS（ESI）谱图证实该无色液体为目标产物布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，相对于原料布洛芬的收率为90.5%。
实施例4
向250mL三口瓶内加入(R)‑(‑)布洛芬1.03g(0.005mol)，碳酸氢钾0.8g，搅拌下加入丙酮15mL，室温下滴加乙酸‑1‑溴乙酯1.34g（0.008mol），继续在25℃条件下搅拌反应3h，加入20mL乙酸乙酯稀释，将反应液转入分液漏斗中，用浓度为3重量%的碳酸钠水溶液洗涤(2×10mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，加入活性炭回流脱色20min，过滤除去活性炭，将滤液常压浓缩至无液体馏出，将剩余物减压蒸馏，收集164～166℃/2mmHg馏分，得无色液体1.34g，经IR、1HNMR和MS（ESI）谱图证实该无色液体为目标产物(R)‑(‑)‑布洛芬‑1‑乙酰氧基乙酯，相对于原料(R)‑(‑)‑布洛芬的收率为91.4%，